Особенности различных форм опухолевой прогресс ИИ при мультицентрическом/ мультифокусном росте рака молочной железы

Вторушин Сергей Владимирович; Перельмутер Владимир Михайлович; Слонимская Елена Михайловна; Завьялова Марина Викторовна

ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ ПРИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОМ/ МУЛЬТИФОКУСНОМ РОСТЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Сергей Владимирович Вторушин1, Владимир Михайлович Перельмутер1,

Елена Михайловна Слонимская2, Марина Викторовна Завьялова1 ('Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск, ректор - д.м.н., акад. РАМН, проф. В.В. Новицкий, кафедра патологической анатомии, зав. - д.м.н., проф. В.М. Перельмутер; 2НИИ Онкологии СО РАМН, г. Томск, директор - д.м.н., член-корр. РАМН, проф. Е.Л. Чойнзонов, отделение общей онкологии,

руководитель - д.м.н., проф. Е.М. Слонимская)

Резюме. Проведен анализ особенностей прогрессии при мультицентрическом/ мультифокусном раке молочной железы. В исследование включены 547 больных раком молочной железы в T 4N0 3M0 стадии. Выявлены различия в частоте возникновения местных рецидивов, регионарных и отдаленных метастазов у больных с множественным характером роста опухоли. Установлено, что количество квадрантов молочной железы, пораженных опухолью, является фактором, сопряженным с прогрессией заболевания.

Ключевые слова: рак молочной железы, мультицентрический/ мультифокусный рост, опухолевая прогрессия.

THE FEATURES OF DIFFERENT FORMS OF TUMOR PROGRESSION IN MULTICENTRIC/ MULTIFOCAL GROWTH OF BREAST CANCER

S.V. Vtorushin1, V.M. Perelmulter1, E.M. Slonimskaya2, M.V. Zavyalova1 ('Siberian State Medical University, Tomsk; 2Cancer Research Institute, SB RAMS, Tomsk)

Summary. The analysis of progression features in multicentric/multifocal breast cancer has been conducted. The study included 547 patients with breast cancer of T1_4NM0 stage. There have been found the differences in the incidence of local recurrence, regional and distant metastases in patients with multicentric/multifocal types of tumor growth. It has been found that the number of quadrants of the breast, the affected with tumor, is a factor, associated with progression of the disease.

Key words: breast cancer, multicentric/multifocal growth, tumor progression.

До сих пор особо сложной задачей являются вопросы, касающиеся диагностики, выбора адекватного лечения и прогнозирования исхода заболевания при мультицентрическом/ мультифокусном раке молочной железы. В среднем эта форма роста опухоли наблюдается у 27-30% больных [3].

Сложность диагностики мультицентрического/ мультифокусного роста обусловлена тем, что мелкие фокусы опухоли часто не обнаруживаются в предоперационном периоде и выявляются только при тщательном морфологическом исследовании ткани удаленной молочной железы [3,10].

На сегодняшний день нет однозначных рекомендаций для оценки распространенности опухолевого процесса при множественном раке молочной железы. Согласно последней ТЫМ-классификации (2003), в которой мультицентрический рост впервые нашел свое отражение, при оценке критерия Т, в большей степени говорится о клинически выявленной мультилокальности и четко не определено, как учитывать случаи с наличием множественных фокусов опухоли, диагностированных при гистологическом исследовании. Для учета размера опухоли рекомендовано принимать во внимание наибольший опухолевый узел. В тоже время, ряд других исследователей считают необходимым оценивать совокупный размер всех выявленных узлов, поскольку это наиболее достоверно отражает объем опухолевого очага и повышает прогностическое значение данного параметра [8,9].

В литературе нет единого мнения о влиянии муль-тицентрического/ мультифокусного характера роста на исход заболевания. Большинство исследователей указывает на неблагоприятное значение мультицен-трических форм в отношении прогноза рака молочной железы (РМЖ), при этом подчеркивая значимые различия в отношении позитивного статуса лимфатических узлов и в большей частоте рецидивов по сравнению с уницентрическими опухолями [4,5,7]. В тоже время, по данным Н.Н. Волченко (1999), частота лимфогенного и гематогенного метастазирования практически одинакова при уницентрическом и мультицентрическом раке [1]. В исследовании ОепШш О. с соавт. (2009) было показано, что мультицентрический/ мультифокусный

рост не оказывает самостоятельного прогностического значения на частоту возникновения локальных рецидивов. По данным авторов, большее значение в возникновении рецидивов определяет состояние регионарных лимфатических узлов, рецепторный статус опухоли и экспрессия онкобелка Her/2 neu [6].

Цель исследования: изучение различных форм опухолевой прогрессии при мультицентрическом/ мульти-фокусном росте рака молочной железы в сравнении с уницентрическим.

Материалы и методы

В исследование были включены 547 больных инвазивным раком молочной железы в стадии T2-4 N0-2 M0, находившихся на лечении в отделении общей онкологии НИИ онкологии СО РАМН с 2000 по 2005 гг. Возраст больных был от 35 до 80 лет, средний возраст составил 52,9±9,6 лет. В предоперационном периоде 404 больным проводилась 2-4 курса неоадьювантной химиотерапии по схеме CMF или FAC. Предоперационное лечение не назначалось 143 больным. Хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии было выполнено 407 больным. В остальных 140 наблюдениях проведены органосохраняющие операции (радикальная или секторальной резекция молочной железы с ак-силлярной лимфодиссекцией). В послеоперационном периоде 529 больных получили адъювантное лечение. В 188 случаях проводилось 2-6 курсов химиотерапии по стандартным схемам CMF или FAC, 46 больных получали только гормонотерапию. В 295 случаях проводилось комплексное лечение, в составе которого 220 больным назначалась лучевая терапия. Морфологическому исследованию подвергался операционный материал. Оценивалась ткань первичных опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы. Для выявления мультицентрического роста при гистологическом исследовании изучалась ткань молочной железы из четырех квадрантов (при радикальной мастэктомии) и ткань удаленного сектора (при органосохраняющих операциях). Материал обрабатывался по стандартной методике. Диагноз рака молочной железы устанавливался согласно «Гистологической классификации опухолей молоч-

ной железы» (ВОЗ, Лион, 2003). В зависимости от варианта роста опухоли все пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошла 441 больная с уницен-трическим раком (УР). Вторую группу составили 106 больных с мультицентрическим/ мультифокусным ростом опухоли. При этом у 27 больных данный тип роста РМЖ был диагностирован на дооперационном этапе с помощью клинико-инструментальных методов (МРК). В 79 наблюдениях множественный характер роста обнаружен после гистологического исследования удаленной ткани молочной железы (МРГ). Срок наблюдения за больными составил 5 лет и более. Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности субъектов исследования в соответствии с требованиями биомедицинской этики, утвержденной Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской ассоциации (2000). От всех больных было получено информированное согласие на проведение диагностических и лечебных мероприятий.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «^аИзИса 6.0». При анализе полученных данных были применены методы описательной статистики, дисперсионный анализ (среднее значение М, стандартное отклонение а). Для расчета достоверности различий применялись непараметрический критерий «Хи-квадрат», использовался корреляционнорегрессионный анализ по Спирмену (коэффициент ранговой корреляции г). Критический уровень значимости при проверке гипотез р=0,05.

Результаты и обсуждение

Очевидно, что у больных РМЖ после проведенного комбинированного лечения, на этапе динамического наблюдения возможны проявления различных форм прогрессии заболевания таких как: возникновение локальных рецидивов и/или отдаленных метастазов. Безусловно, наличие лимфогенных метастазов также является проявлением регионарной распространенности опухолевого процесса, но оно выявляется либо на момент постановки диагноза, либо после проведения морфологического исследования операционного материала.

Ранее нами было показано, что мультицентриче-ский/ мультифокусный рост РМЖ ассоциирован с более высокой частотой лимфогенного метастазирования по сравнению с уницентрическим ростом [2]. Полученные результаты были также подтверждены и в данном исследовании (частота лимфогенных метастазов при УР - 48,2%, при МРК - 74,1%, при МРГ - 69,7%; х2 = 17,4; р=0,00016). Кроме этого, при всех вариантах мульти-локального роста РМЖ - в опухолевый процесс было вовлечено большее количество лимфатических узлов, в сравнении с группой больных, в которой рост опухоли был уницентрическим (МРК - 6,5±5,4; МРГ - 6,6±6,1 и УР - 4,1±4,5; Б= 6,7; р = 0,001).

При разных вариантах мультицентрического/ муль-тифокусного роста рака молочной железы проанализирована частота лимфогенного метастазирования в зависимости от количества квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс. Так, при МРК обнаружена корреляция между количеством пораженных квадрантов и возникновением лимфогенных метастазов (г=0,44; р=0,02), а при МРГ подобной связи не было (г=-0,05; р=0,6). Распределение больных в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов, количества вовлеченных квадрантов в опухолевый процесс и варианта множественного роста РМЖ представлено в таблице 1.

Результаты настоящего исследования показали, что возникновение локальных рецидивов опухоли также сопряжено с количеством квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс. Все наблюдения рецидивов заболевания возникли при поражении опухолью двух и более квадрантов (х2=4,9; р=0,02). При этом локализация рецидива опухоли (в послеопераци-

Таблица 1

Частота лимфогенного метастазирования в зависимости от количества квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс, при разных вариантах множественного роста РМЖ

Количество пораженных квадрантов молочной железы Мультицентрический/мультифокусный рост Количество больных абс., (%)

МРК МРГ

Статус лимфатических узлов

N0 (п=7) N+ (п=20) 4) 02 г и (п N+ (п=55)

Один 6/13 7/ 13 4/20 16/20

(46,2%) (53,8%) (20%) (80%)

Два и более 1/12 13/12 20/59 39/59

(8,3%) (91,7%) (33,8%) (66,2%)

Х2=5,34; р=0,02 Х2=1,36; р=0,24

онном рубце или вне его зоны) не отличалась (х2=0,62; р=0,42).

Крайне важным было ответить на вопрос: оказывает ли какое-либо влияние характер роста на развитие отдаленных метастазов. Отмечено, что имеется тенденция к меньшему количеству случаев с отдаленными метастазами при мультицентрическом росте, по сравнению с уницентрическим раком молочной железы (частота метастазирования при УР - 26,1%, при МРК - 14,8% и при МРК - 17,7%; р=0,06).

Был проведен анализ частоты гематогенного мета-стазирования в зависимости от размеров первичного опухолевого узла и варианта роста РМЖ. Оказалось, что наиболее значимая корреляция размера опухолевого очага с частотой развития отдаленных метастазов наблюдается у больных с уницентрическим ростом новообразования и при МРК (соответственно: г=0,18; р=0,00009 и г=0,43; р=0,02). У больных с МРГ аналогичной зависимости не выявлено (г=0,2; р=0,06).

Зависимость частоты гематогенного метастазирова-ния от исходной распространенности процесса наблюдалась только при уницентрическом РМЖ. Частота возникновения отдаленных метастазов возрастала по мере увеличения стадии заболевания (х2=30,0; р=0,00001).

У больных с МРК было обнаружено, что частота возникновения отдаленных метастазов сопряжена с количеством квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс. Подобной связи не отмечено у больных с множественным ростом опухоли, обнаруженном при гистологическом исследовании (табл. 2).

Несмотря на то, что изучаемые формы прогрессии выявлены у больных в разные интервалы времени,

Таблица 2

Частота гематогенного метастазирования в зависимости от количества квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс при мультицентрическом/

мультиф юкусном росте рака молочной железы

Количество Мультицентрический/мультифокусный рост

пораженных Количество больных абс., (%)

квадрантов МРК МРГ

м„ М, М„ М,

(п=23) (п=4) (п=65) п=14

Один 13/13 0 17/20 3/20

(100%) (85%) (15%)

Два и более 10/14 4/14 48/59 11/59

(71,4%) (28,6%) (81%) (19%)

X 2= 4,3; р=0,03 X 2= 0,0; р=0,7

нами был проведен анализ наличия и проявления возможных их сочетаний у больных с разными вариантами роста РМЖ (табл. 3). Показано что, только регионарная распространенность опухолевого процесса, проявляющаяся наличием метастатически измененных лимфатических узлов (Ы+М0Я-) наиболее часто наблюдалась у больных с разными формами мультицентрического/

Таблица 3

Сочетание разных форм прогрессии при уницентрическом и мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы

Форма прогрессии Форма роста РМЖ Количество больных абс.,(%)

УР (n=44,) К3 Р= МРГ (n=75) Множественный рост, общая группа (n=,06)

, 2 3 4

Отсутствие прогрессии (Ы0М0В-) ,66 (37,6%) 4 ) ,0 # О ,5 = 2, 24 (32,,%) P,-3 =°Л6 4 ) ,0 # О ,3 = , 9,

Лимфогенные метастазы (Ы+М0В-) ,24 (28,,) 4 ) ,0 ,6 = 37 (49,3%) p,-3 =0,0002 53 (50%) P,-4 =0,000

Гематогенные метастазы (Ы0М1В-) 27 (6,,%) 0 0 0

Рецидивы (Ы0М0В+) 24 (5,4%) 0 0 0

Рецидивы и лимфогенные метастазы (Ы+М0В+) ,2 (2,7%) 4 (,2,9%) p,-2 =0,00,2 0 4 (3,7%) P,-4 =0,35

Гематогенные и лимфогенные метастазы (Ы+М1В-) 58 (,3,3%) 2 (6,4%) P,-2 ^ ) ,5 ,3% =0 2£ttP ,2 (,,,3%) P,-4 ^

Рецидивы и гематогенные метастазы (Ы0М1В+) ,, (2,5%) 0 0 0

Рецидивы, лимфогенные и гематогенные метастазы (Ы+М1В+) ,9 (4,3%) 2 (6,4%) P,-2 =0,25 4 (5,3%) P,-3 =0,34 6 (5,7%) P,-4 =0,22

мультифокусного роста. В то же время, наличие только локализованного опухолевого очага в ткани молочной железы (ШМ0Б.-) было более характерным для больных с уницентрическим ростом. Необходимо отметить, что в группе больных с мультицентрическим/ мультифокус-ным раком молочной железы не было случаев только с рецидивами заболевания (Ы0М0Я+) или с изолированным гематогенным метастазированием (ЫОМШ-). При уницентрическом росте РМЖ данные варианты сочетания прогрессии отмечены в 5,4% и 6,1% наблюдений

соответственно. Весьма важным является обнаруженный нами факт того, что частота возникновения множественной прогрессии заболевания, проявляющаяся поражением регионарных лимфатических узлов, возникновением гематогенной диссеминации и развитием местного рецидива опухоли, не отличалась при разных вариантах роста новообразования.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных с мультицентрическим/ мультифокусным характером роста отмечается большая частота регионарной распространенности опухолевого процесса. Однако, несмотря на это, возникновение локальных рецидивов, отдаленных метастазов, а также случаев множественной прогрессии заболевания не увеличивается у данной категории больных по сравнению с больными, опухоли которых имеют уницентрический рост.

По данным проведенного исследования можно говорить о том, что количество квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс, у больных с мультицентрическим/ мультифокусным ростом рака молочной железы необходимо учитывать при оценке исходной распространенности опухоли, поскольку данный признак может служить в качестве дополнительного фактора прогноза заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волченко Н.Н. Первично-множественный рак молочной железы // Российский онкологический журнал. - 1999.

- №2. - С.9-11.

2. Вторушин С.В. и др. Мультицентрический/ мультифо-кусный рак молочной железы со скрытым клиническим течением // Вопросы онкологии. - 2009. - Т.155. №1. - С.38-41.

3. Керимов Р.А. Мультицентрический рак молочной железы: особенности течения, результаты терапии, прогноз // Маммология. - 2006. - №2. - С.32-36.

4. Рак молочной железы / Под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П. Лактионова. - М.: Изд-во РАМН, 2005.

- 480 с.

5. Cowen D., et al. Local and distant recurrence after conservative management of “very low- risk” breast cancer are

dependent events: a 10-vear follow-up // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - Vol. 41. №4. - P.801-807.

6. Gentilini O., Botteri E., Rotmensz N., et al. Conservative surgery in patients with multifocal/ multicentric breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol. 113. №3. - P.577-583.

7. Holland R. Multifocality and multicentriety of breast cancer // Acta. chir. aust. - 1997. - Vol. 3. - P.132-133.

8. Hollenbeck S.T., Cellini C., Christos P., et al. Breast Cancer in Patients With Residual Invasive Carcinoma is More Accurately Staged With Additive Tumor Size Assessment // Annals of Surgical Oncology. - 2004. - №11 - P.59-64.

9. Nathan J., Boyages J. Multifocal and Multicentric Breast Cancer: Does Each Focus Matter? // Journal of Clinical Oncology. 2005. - Vol. 23. №30. - P.7497-7502.

10. Rosen P.P. Breast Pathology. - Philadelphia, 2001. -1004 p.

Информация об авторах: 634050 г. Томск, Московский тракт 2, кафедра патологической анатомии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, тел. (3822) 528-339, e-mail: wtorushin@rambler.ru, Вторушин Сергей Владимирович - доцент, к.м.н.; Перельмутер Владимир Михайлович - заведующий кафедрой, профессор, д.м.н.; Слонимская Елена Михайловна -руководитель отделения, профессор, д.м.н.; Завьялова Марина Викторовна - профессор, д.м.н.

УЧАСТИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПАНКРЕАТИТА

Вадим Адильевич Ахмедов, Антон Леонидович Будылгин, Владимир Терентьевич Долгих (Омская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. А.И. Новиков, кафедра факультетской терапии, зав. - д.м.н., проф. В.А. Остапенко, кафедра патологический физиологии с курсом клинической

патофизиологии, зав. - д.м.н. проф. В.Т. Долгих)

The features of different forms of tumor progression in multicentric/ multifocal growth of breast cancer

Текст научной работы на тему «Особенности различных форм опухолевой прогресс ИИ при мультицентрическом/ мультифокусном росте рака молочной железы»