CC BY
9УДК 575.174.015.3:577.29:616-037
Е.А. Аксенова, А.П. Сильванович, А.В. Михайловская, Н.Г. Даниленко
особенности распределения частот полиморфных аллелей гена рецептора витамина d в популяциях
этнических белорусов
Институт генетики и цитологии НАН Беларуси Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27
Изучена частота встречаемости полиморфных аллелей ApaI (A/a) (rs7975232), TaqI (T/t) (rs731236), BsmI (B/b) (rs1544410), FokI (F/f) (rs2228570) гена рецептора витамина D (VDR) в выборках 762 белорусов шести этногеографических регионов. Общая частота генотипов по изученным локусам следующая: 46,3% - TT; 41,1% - Tt; 12,6% - tt для локуса rs731236; 34,8% - AA; 41,5% - Aa; 23,7% - aa для локуса rs7975232; 17,9% -BB; 50,7% - Bb; 31,4% - bb для локуса rs1544410; 29,1% - FF; 50,3% - Ff; 20,6% - ff для rs2228570 локуса. Самым с распространенным (8,9%) во всей выборке был гетерозиготный генотип TtAaBbFf. Обнаружены достоверные различия по распределению частот изученных генотипов и аллелей гена VDR между регионами: генотип ttAABBff гена VDR, связанный с экспрессией менее активной формы рецептора, обнаружен у 1,6% исследованных белорусов, а более благоприятный генотип TTaabbFF - у 3,4%.
Ключевые слова: рецептор витамина D, полиморфизм гена VDR, популяционные частоты аллелей у белорусов.
Введение
Активная форма витамина D3 (кальцитриол) -1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25-(ОН)^3) -вовлечена в функционирование различных систем организма и относится к группе стероидных гормонов. Основываясь на данных про-теомики, полученных в последние годы, исследователи считают, что 1,25-(ОН)^3 регулирует, прямо или косвенно, более двухсот генов (0,55% от всего генома) и вовлечен в разнообразные клеточные процессы, включая регуляцию роста, ДНК-репарацию, дифференциацию, апоптоз, мембранный транспорт, метаболизм, клеточную адгезию, оксидативный стресс [1, 2]. Существует пять вариантов химических веществ, называемых витамином D, однако обычно подразумеваются два: D2 - эргокальци-ферол - выделяется из дрожжей (его предшественник - эргостерин) и D3 - холекальциферол, который выделяется из тканей животных (предшественник - 7-дегидрохолестерол). 1,25-ди-гидроксивитамин D3 (1,25-(ОН)^3) образуется в митохондриях клеток почек под действием 1а-гидроксилазы. Затем он транспортируется по кровяному руслу к клеткам-мишеням, где связывается со своим рецептором, который запускает экспрессию генов транспортных белков ионов кальция, и таким образом регулируется
уровень кальция в крови [3]. Белок-рецептор витамина D (VDR) состоит из 427 аминокислот. Анализ его молекулярной структуры и функции доменов позволяет однозначно отнести его к классу ядерных транскрипционных факторов СЖ) [4]. Ген, кодирующий VDR у человека, расположен на 12-ой хромосоме (12q13.11) и состоит из 14 экзонов общей длиной 75 т.п.н. и, по крайней мере, пяти промоторных участков [5, 6]. Шесть первых экзонов (1А-№) составляют 5'-нетранслируемый район и подвергаются альтернативному сплайсингу, экзоны 2 и 3 представляют собой ДНК-связывающий домен, экзоны 4-9 - лиганд-связывающий домен [7]. Экспрессия гена контролируется на транскрипционном уровне с помощью множественных тканеспецифических промоторов, а также пострансляционно [5, 6, 8]. Подобная экзонная структура и общая организация гена сходны со многими другими известными генами стероидных рецепторов, включая тиреоидный рецептор, прогестероновый рецептор, эстрогенный и андрогенный рецепторы и глюкокортикоидный рецептор [5, 9].
Нечастые патогенные мутации в гене VDR приводят к давно описанному рахиту II типа (1,25-дигидроксивитамин^-резистентному рахиту) - редко встречающемуся заболева-
нию, которое характеризуется остеомаляцией, алопецией и повышенными уровнями активной формы витамина D (1,25-(OH)2D3) [10, 11, 12]. Помимо этих редких мутаций, в гене VDR описано большое количество одно-нуклеотидных замен (SNP), встречающихся в популяциях с большой частотой, т.е. относящихся к полиморфным вариантам генетического контекста [13-15]. К настоящему времени в гене VDR выявлено более 500 од-нонуклеотидных замен [16], однако наиболее интенсивно исследуется связь между различными патологическими состояниями человека и четырьмя однонулеотидными заменами: несинонимической Fok1 и синонимическими Bsm1, Apa1, Taq1 (рис. 1).
Эти исследования начаты в 90-ые годы и к настоящему моменту исчисляются сотнями.
Анализу подвергаются особенности течения в зависимости от аллельного состояния VDR таких разных групп заболеваний, как аутоиммунные (диабет 1 типа, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит и другие) [18-22], инфекционные (чаще всего туберкулез) [23], метаболические (остеопороз, мочекаменная болезнь) [24-27], нейродегенеративные (болезни Паркинсона и Альцгеймера) [28, 29] и онкологические различной локализации [30, 31].
Исследование популяционных частот содействует более корректной оценке вклада полиморфных генотипов гена VDR в этиологию этих заболеваний. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена VDR в популяции Беларуси ранее не изучалась. Целью нашего исследования было изучение особенностей распределения частот полиморфных аллелей ApaI (A/a) (rs7975232), TaqI (T/t) (rs731236),
BsmI (B/b) (rs1544410), FokI (F/f) (rs2228570, ранее известный как rs10735810) гена рецептора витамина D в популяциях этнических белорусов.
Материалы и методы
Материалом исследования служили данные ДНК-банка этнических белорусов, проживающих в шести этногеографических регионах Беларуси, собранные сотрудниками лаборатории нехромосомной наследственности Института генетики и цитологии НАН Беларуси (Кушнеревич Е.И., Сивицкой Л.Н., Даниленко Н.Г. и Давыденко О.Г.) в 20042006 гг.
Для генотипирования полиморфных аллелей BsmI (B/b), ApaI (A/a), TaqI (T/t) и Fok1 (F/f) гена рецептора витамина D (VDR) использовались пары праймеров, синтезированные в ОДО «Праймтех» (г. Минск) (табл. 1).
Полимеразная цепная реакция проводилась на амплификаторах MyCycler™ (BIORAD) MJMini (BIORAD) с использованием специально подобранной программы: начальная денатурация при 94 °С - 4 мин, 35 циклов: денатурация 94 °С - 20 с, отжиг 60 °С - 40 с, элонгация 72 °С - 40 с, затем финальная элонгация при 72 °С - 4 мин и хранение при 12 °С.
Продукты амплификации подвергались обработке соответствующими эндонуклеа-зами (Fermentas/Thermo Fisher Scientific) с последующим электрофоретическим разделением в 6%-ном полиакриламидном не-денатурирующем геле. Визуализация проводилась в УФ-свете после окрашивания в водном растворе бромистого этидия на приборе для гель-документирования (Vilber Lourmat).
Рис. 1. Схема экзонной структуры гена рецептора витамина D (VDR) с локализацией однонуклеотидных полиморфных локусов FokI, BsmI, ApaI, TaqI, получивших свои названия соответственно узнаванию ферментами рестрикции. В скобках указаны нуклеотидные замены [цит. по 17]
Таблица 1
Праймеры и размеры фрагментов полиморфных аллелей BsmI (B/b), ApaI (A/a), TaqI (T/t) и Fok1 (F/f) гена рецептора витамина D (VDR) при ПЦР-ПДРФ-анализе
Локус Последовательность праймеров Источник Размер фрагментов соответствующего аллеля при ПЦР-ПДРФ-анализе
ApaI F 5'- GTATCACCGGTCAGCAGTCATAGA-3' R 5'-TGTACGTCTGCAGTGTGTTGGA-3' [24] (A) - 217 п.о. (а) - 120 и 97 п.о.
TaqI F 5'- GTATCACCGGTCAGCAGTCATAGA-3' R 5'-TGTACGTCTGCAGTGTGTTGGA-3' [24] (T) - 217 п.о. (t) - 168 и 49 п.о.
BsmI F 5'- GTGTGCAGGCGATTCGTA R 5'-TACCCTGCCCGCAAGAAA [32] (B) - 155 п.о. (b) - 82 и 73 п.о.
FokI F5'-AGCTGGCCCTGGCACTGACTCTGGCTCT R 5'-ATGGAAACACCTTGCTTCTTCTCCCTC [32] (F) - 267 п.о. (f) - 204 и 63 п.о.
Сравнение эмпирических распределений частот проводилось с использованием программы AB-Stat по методу Хи-квадрат без поправки на непрерывность Иейтса по формуле [33]:
2 = n2 - f2 ni)
2
nin2
Z-l
fl + /2
2
где / и / - частоты, а n и n2 - численность выборок. Этногеографические карты строили при помощи программы Surfer 7.0.
Результаты и обсуждение
Изучена частота встречаемости полиморфных аллелей ApaI (A/a) (rs7975232), TaqI (T/t) (rs731236), BsmI (B/b) (rs1544410), FokI (F/f) (rs2228570) гена рецептора витамина D (VDR) в выборках белорусов из шести регионов страны. Частоты генотипов и аллелей по изученным локусам представлены в табл. 2 и 3. До-
стоверных различий по распределению частот изученных генотипов и аллелей TagI и FokI ло-кусов гена VDR между регионами обнаружено не было. Частоты генотипов Ара1 популяций Центрального региона и Поднепровья (Восток) достоверно отличались от всех регионов, за исключением выборки популяции Подвинья (Север) (табл. 2). Также частота аллелей ло-куса Ара1 гена VDR популяции Поднепровья (Восточного региона) достоверно отличалась от популяций остальных регионов (табл. 3). Частоты аллелей локуса BsmI гена VDR популяций Севера и Востока (Поднепровья и Подвинья), а также Центра, достоверно отличались от популяций Юга и Запада (Полесья и Понёманья) (табл. 3). Полученные нами результаты согласуются с данными по аллель-ным частотам у представителей европеоидной расы, полученных другими исследователями (табл. 4).
Таблица 2
Частоты генотипов BsmI (B/b), ApaI (A/a), TaqI (T/t), FokI (F/f) гена рецептора витамина D (VDR)
Регион Частоты генотипов, %
TT Tt tt AA Aa aa BB Bb bb FF Ff ff
Центральный (121 человек) 41,7 46,7 11,7 39,5 30,25 30,25 20,3 53,7 26,0 31,1 48,7 20,2
Восток (Поднепровье) (123 чел.) 50,0 40,2 9,8 45,5* 38,4* 16,1* 23,6 58,5 17,9 30,2 44,8 25,0
Восточное Полесье (128 чел.) 45,2 42,9 11,9 31,0а 42,0а 27,0а 14,2 44,9 40,9 33,9 48,0 18,1
Западное Полесье (158 чел.) 46,0 39,3 14,7 30,8*/а 46,8*/а 22,4*/а 16,6 40,1 43,3 27,5 51,0 21,5
Запад (Понёманье) (101 чел.) 47,5 43,4 9,1 28 3**/а 52,5**. 19 2**/а 12,2 44,9 42,9 19,6 59,8 20,7
Север (Подвинье) (131 чел.) 48,1 35,1 16,8 34,6 39,1 26,3 19,8 63,4 16,8 30,1 51,1 18,8
Всего 46,3 41,1 12,6 34,8 41,5 23,7 17,9 50,7 31,4 29,1 50,3 20,6
* - статистически значимые отличия от данных для Центра при Р < 0,05; ** - статистически значимые отличия от данных для Центра при Р < 0,01; 8 - статистически значимые отличия от данных для Поднепровья (Восток) при Р < 0,05
На рис. 2 представлены карты распределе- BsmI (ЬЬ) (ге1544410), FokI (FF) (ге2228570)
ния частот «благоприятных» для показателей гена VDR у белорусов из 18 мест сбора проб,
минеральной плотности костей генотипов относящихся к шести этногеографическим
Ара1 (аа) (^7975232), TaqI (ТТ) (ге731236), регионам.
Рис. 2. Карты распределения частот генотипов Ара1 (аа) (ге7975232), TaqI (ТТ) (ге731236), BsmI (ЬЬ) (ге1544410), FokI (ББ) (ге2228570) гена рецептора витамина D (VDR) у белорусов из 18 мест сбора проб шести этногеогра-
фических регионов
Таблица 3
Частоты аллелей BsmI (B/b), ApaI (A/a), TaqI (T/t), FokI (F/f) гена рецептора витамина D (VDR)
Регион Частоты аллелей, %
T t A a B b F f
Центральный 65,0 35,0 54,6 45,4 47,2 52,8 55,5 44,5
Восток (Поднепровье) 70,1 29,9 64,7* 35,3* 52,8 47,2 52,6 47,4
Восточное Полесье 66,7 33,3 52,0ail 48,0ail 36 63 4*^а/ЬЬ 57,9 42,1
Западное Полесье 65,7 34,3 54,2а 45,8а 36 63 4*^а/ЬЬ 53,0 47,0
Запад (Понёманье) 69,2 30,8 54,5а 45,5а 34 7**^/^ 65 3**/aa/bb 49,5 50,5
Север (Подвинье) 65,6 34,4 54,1а 45,9а 51,5 48,5 55,6 44,4
Всего 66,9 33,1 55,5 44,5 43,3 56,7 54,2 45,8
* - статистически значимые отличия от данных для Центра при Р < 0,05; ** - статистически значимые отличия от данных для Центра при P < 0,01; а - статистически значимые отличия от данных для Поднепровья (Восток) при P < 0,05; "" - статистически значимые отличия от данных для Поднепровья (Восток) при P < 0,01; ьь - статистически значимые отличия от данных для Подвинья (Север) при P < 0,01
Таблица 4
Частоты генотипов BsmI (B/b), ApaI (A/a), TaqI (T/t), FokI (F/f) гена рецептора витамина D (VDR) в контрольных выборках здоровых людей разных стран
Страна n Частоты генотипов, % Источник
АА (ТТ) Аа аа (GG) TT (TT) Tt tt (CC) BB (AA) Bb bb (GG) FF (CC) Ff ff (TT)
Европеоидная раса
Финляндия 2379 32,3 49,2 18,5 - - - 12,8 41,7 45,5 39,9 47,8 13,3 [34]
Ирландия 674 29,7 47,8 22,5 36,9 48,5 14,6 16,5 48,2 35,2 38,9 46,1 15 [35]
Продолжение табл. 4
Страна п Частоты генотипов, % Источник
АА (ТТ) Аа аа (СО) ТТ (ТТ) ТС й (СС) ВВ (АА) вь ЬЬ (СО) ЕЕ (СС) Ей й (ТТ)
Европеоидная раса
Польша 142 25,4 34,5 40,1 48,6 34,5 16,9 23,9 41,5 34,5 58,5 29,6 12,0 [31]
Франция 100 - - - 34,7 51,6 13,7 13,5 50 36,5 30 48 22 [20]
189 - - - - - - 17 51 32 - - - [36]
Италия 214 26 54 20 40 46 14 20 50 30 32 44 24 [27]
424 33,2 32,8 34,0 [37]
400 41 45 14 [38]
Турция 130 23,85 56,15 20 37,69 45,38 16,92 16,92 50 33,08 47,69 42,31 10 [39]
Венгрия 103 32 43 25 41 27 32 16 50 34 34 46 20 [18]
Мальта 104 - - - - - - 16,4 51,9 31,7 60,4 30,7 8,9 [40]
Испания 274 - - - - - - 17 54 29 38 52 10 [41]
116 - - - - - - 16 46 38 35 46 19 [32]
120 - - - - - - 13,4 55,8 30,8 - - - [26]
143 32,2 46,8 21 37,1 44 18,9 - - - 36,4 45,4 18,2 [42]
Россия 138 - - - 45,6 43,5 10,9 - - - - - - [43]
179 - - - 41,3 44,7 14 - - - - - - [44]
60 35 45 20 [46]
113 - - - - - - 17,6 58,3 24,1 37,2 47,8 15 [45]
Россия татары 55 25,5 54,5 20 [46]
Ливия 539 37,1 48,8 14,1 34,3 49,9 15,8 18,5 49,4 32,1 - - - [47]
Аргентина 110 33,9 41,3 24,8 [48]
Монголоидная
Россия башкиры 70 51,4 40,0 8,6 [46]
Россия тувинцы 263 - - - - - - 0,8 33,4 65,8 56,3 37,3 6,5 [45]
Китай 156 8,3 28,2 64,5 44,2 19,9 31,9 - - - - - - [49]
204 11,8 35,3 52,9 91,7 8,3 0 0 9,8 90,2 33,8 47,6 18,6 [50]
523 12 41 47 90 9 1 0 10 90 29 51 20 [51]
Монголия 72 16 46 38 86 13 1 1 13 86 - - - [52]
Тайвань 169 9 43 48 92 8 0 0 9 91 - - - [30]
Япония 80 47,5 41,3 11,3 - - - 0 18,8 81,2 18,8 50 31,2 [32]
Негроидная
Нигерия 94 47 36 17 53 42 5 15 44 41 58 32 10 [53]
Примечание. п - размер выборки (количество исследованных человек)
Для локуса FokI характерна Т/С транзиция в старт-кодоне (ATG) второго экзона гена VDR, при которой уменьшается длина белковой молекулы рецептора за счет смещения старт-кодона на три триплета. В случае тимина (Т) или "й"-аллеля синтезируется М1 форма молекулы из 427 аминокислот, а в случае цитозина (С) или 'Т"-аллеля синтезируется более короткая и, соответственно, более активная М4-форма рецептора длиной 424 аминокислоты [15; 54].
По данным исследователей США, у детей, носителей генотипа FF минеральная плотность костей (МПК) была в среднем на 8,2% выше, чем у обладателей рецессивного гомозиготного генотипа (й) и на 4,8% выше, чем у детей с генотипом Ff [55]. Переломы из-за хрупкости костей и позвоночника чаще случались у французских женщин в постменопаузальном возрасте, имеющих генотип ВВ Bsm1 (ОЯ = 2,10 (95% С1 1,16-3,79)) [56]. При исследовании этниче-
ских немцев с остеопорозными переломами не обнаружено людей с генотипом ЬЬ BsmI [57]. Итальянские женщины с генотипом ААВВй имели на 13% меньшую МПК в поясничном отделе позвоночника, чем женщины с генотипом ааЬЬТТ [28]. Однако при обследовании жительниц Финляндии в связи с риском остеоартроза показано, что носители гаплотипа аТ при низком потреблении кальция имеют более высокие шансы (ОЯ = 2,64 (95% С1 = 1,29-5,40)) на развитие остеоартроза кисти [25]. Также обнаружена связь гаплотипа ВА1 с предрасположенностью к диабету 1 типа у немцев [19].
Нами было проведено сопоставление частот встречаемости сочетаний генотипов по всем изученным полиморфным локусам. Всего было выявлено 54 сочетания генотипов из 61 возможного. Наиболее распространенные представлены в табл. 5. Не обнаружено следующих сочетаний генотипов: ttAaBbff, ttAAbbff, ЦлаВЬЯ", ttAaBBff, ТааВЬй, TtAabbff, ttAaBbFf .
Самый распространенный гетерозиготный генотип TtAaBbFf встречается у 8,9% проанализированной выборки. Однако при сравнении регионов данный генотип преобладал только в Западном Полесье (12,6%). Во всех остальных популяциях преобладали разные генотипы. TtAABbFf - в Центральном регионе (9,9%); ТТааЬЬй" - в Восточном (7,4%); TTaabbFf - в Восточном Полесье (12,8%); TTAabbFf - в Западном (16,1%); TTaaBbFf - в Северном (9,3%). Гетерозиготный генотип TtAaBbFf встречался в этих регионах с достаточно высокой частотой: от 5,3% в Восточном до 12,6% в Западном Полесье.
Рис. 3. Частоты встречаемости генотипов ttAABBff и ТТааЪЪРР по аллелям BsmI, ApaI, TaqI, FokI гена VDR у белорусов шести регионов, %
Генотип ttAABBff (табл. 5 и рис. 3) гена VDR, связанный с экспрессией менее активной формы рецептора витамина D [15], обнаружен у 0,9% обследованных людей Центрального и 1,1% Восточного регионов, а в Северном и Западном регионах - у 2,3%, тогда как противоположный генотип TTaabbFF отмечен у 5,4% белорусов Центрального региона и 5,6% Восточного Полесья и ни у одного из Восточного региона Поднепровья, а также всего у 1,1% людей Понеманья (Запад).
Достоверно отличались частоты генотипов представителей Центрального, Восточного и Северного регионов от всех остальных изученных популяций (табл. 5).
Заключение
Впервые изучена частота встречаемости полиморфных аллелей ApaI (A/a) (rs7975232), TaqI (T/t) (rs731236), BsmI (B/b) (rs154441o), FokI (F/f) (rs2228570) гена рецептора витамина D (VDR) в выборках этнических белорусов шести регионов Беларуси. Общие показатели частот генотипов по республике согласуются с аналогичными показателями для других европейских популяций. В основном, распределение частот генотипов и аллелей во всех регионах отличалось незначительно. Самая высокая (30,25%) частота аа ApaI (rs7975232) генотипа обнаружена в Центральном регионе. А частота рецессивного аллеля b BsmI (rs1544410) была статистически значимо выше в популяциях южной и западной части Беларуси (Восточное и Западное Полесье и Понёманье). Частоты генотипов и аллелей TaqI (T/t) (rs731236) и FokI (F/f) (rs2228570) гена рецептора витамина D (VDR) в изученных популяциях существенно не различались. Сама низкая частота (19,6%) FF FokI (rs2228570) генотипа выявлена в Западном регионе (Понёманье). При сопоставлении частот встречаемости сочетаний генотипов по всем полиморфным локусам было выявлено 54 сочетания генотипов из 61 возможного. Самым распространенным (с частотой 8,9%) был гетерозиготный генотип TtAaBbFf. Генотип ttAABBff гена VDR, связанный с экспрессией менее активной формы рецептора витамина D, обнаружен у 2,3% обследованных людей Северного и Западного регионов и у 0,9% Центрального и 1,1% Восточного регионов. Генотип TTaabbFF, по данным ряда исследований,
Таблица 5
Частоты наиболее частых (более 1%) сочетаний аллелей BsmI (B/b), ApaI (A/a), TaqI (T/t) и
FokI (F/f) гена рецептора витамина D (VDR), %
Генотип Центральный Восточный **//bb Вост.Полесье */aa/b Зап.Полесье **/aa/bb Запад **/aa/b Северный **/a Всего
TtAaBbFf 6,3 5,3 12,0 12,6 10,3 7,0 8,9
TTaabbFf 9,0 1,1 12,8 9,2 8,0 3,1 7,5
TtAaBbFF 6,3 6,4 6,4 7,6 4,6 8,5 6,7
TtAABbFf 9,9 6,4 4,0 6,7 8,0 3,9 6,6
TTAabbFf 1,8 3,2 3,2 8,4 16,1 5,4 5,9
ttAABBFf 4,5 5,3 4,0 8,4 3,4 8,5 5,8
TtAaBbff 4,5 1,1 7,2 5,0 8,0 5,4 5,3
TtAABbFF 7,2 4,3 6,4 0,8 2,3 4,7 4,5
TTaaBbFf 6,3 4,3 0,8 0,8 4,6 9,3 4,5
TTaabbff 3,6 7,4 1,6 6,7 4,6 0,0 3,8
TTaabbFF 5,4 0,0 5,6 4,2 1,1 2,3 3,4
ttAABBFF 1,8 4,3 3,2 1,7 2,3 5,4 3,1
TtAABbff 2,7 5,3 2,4 2,5 2,3 3,1 3,0
TTAaBbFf 0,0 4,3 2,4 3,4 2,3 6,2 3,0
TTAabbFF 0,9 1,1 4,0 4,2 4,6 0,8 2,5
TTaaBbff 1,8 1,1 0,8 0,8 2,3 5,4 2,1
TTAabbff 1,8 2,1 3,2 1,7 2,3 0,8 2,0
TTAAbbFf 0,9 2,1 3,2 1,7 1,1 2,3 1,9
TTaaBbFF 1,8 2,1 0,0 0,0 0,0 4,7 1,5
TtAABBFf 0,9 4,3 0,8 0,8 2,3 0,8 1,5
TTAAbbFF 0,0 4,3 2,4 0,8 0,0 1,6 1,4
ttAABBff 0,9 1,1 0,8 2,5 2,3 2,3 1,6
** - статистически значимые отличия от данных для Центра при Р < 0,01; а - статистически значимые отличия от данных для Поднепровья (Восток) при P < 0,05; аа - статистически значимые отличия от данных для Поднепровья (Восток) при P < 0,01; Ь - статистически значимые отличия от данных для Подвинья (Север) при P < 0,05; ЪЪ - статистически значимые отличия от данных для Подвинья (Север) при P < 0,01
благоприятный для формирования костной ткани и поддержании плотности кости, был отмечен у 5,4% белорусов Центра и 5,6% Восточного Полесья и ни у одного человека из Восточного региона (Поднепровья), а также всего у 1,1% людей из выборки Западного региона (Понеманья). Полученные нами данные могут быть полезными как для развития пре-диктивной медицины, так и при решении задач лечения ряда заболеваний с использованием активной формы витамина D.
Список использованных источников
1. Norman, A.W. Vitamin D Receptor: New Assignments for an Already Busy Receptor / A.W. Norman // Endocrinology. - 2006. -Vol. 147, N 12. - P. 5542-5548.
2. Holick, M.F. The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action/ M.F. Holick // Molecular Aspects of Medicine. - 2008. -Vol. 29. - P. 361-368.
3. DeLuca, H.F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D / H.F. DeLuca // Am.J.Clin.Nutr. - 2004. - Vol. 80, 6 Suppl. - P. 1689S-1696S.
4. The nuclear vitamin D receptor: biological and molecular regulatory properties revealed / M R. Haussler [et al.] // J Bone Miner Res. -1998. - Vol. 13, N 3. - P. 325-349.
5. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter / K. Miyamoto [et al.] // Mol Endocrinol. -1997. - Vol. 11, N 8. - P. 1165-1179.
6. Multiple promoters direct the tissue-specific expression of novel N terminal variant human vitamin D receptor gene transcripts / L.A. Crofts [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. -1998. - Vol. 95. - P. 10 529-10 534.
7. Point mutations in the human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets / M.R. Hughes [et al.] // Science. -1988. - Vol. 242. - P. 1702-1705.
8. Zmuda, J.M., Molecular Epidemiology of vitamin D Receptor gene variants / J.M. Zmuda, J.A. Cauley, R.E. Ferrell // Epidemiologic Reviews. - 2000. - Vol. 22, N 2. - P. 203-217.
9. Evans, R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily / R.M. Evans // Science. - 1988. - Vol. 240, Is. 4854. - P. 863-934.
10. An ochre mutation in the vitamin D receptor gene causes hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D3-resistant rickets in three families / H.H. Ritchie [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1989. - Vol. 86, N 24. -P. 9783-9787.
11. The molecular basis of hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D3 resistant rickets in seven related families / P. J. Malloy [et al.] // J Clin Invest. - 1990. - Vol. 86, N 6. - P. 2071-2079.
12. Promoter and 3'-untranslated-region haplotypes in the vitamin D receptor gene predispose to osteoporotic fracture: The Rotterdam Study / Y. Fang [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77. - P. 807-823.
13. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles / N.A. Morrison [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 367. - P. 284-287.
14. Dawson-Hughes, B. Calcium absorption on high and low calcium intakes in relation to vitamin D receptor genotype / B. Dawson-Hughes, S.S. Harris, S. Finneran // J Clin Endocrinol Metab. - 1995. - Vol. 80, N 12. - P. 3657-3661.
15. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms / A.G. Uitterlinden [et al.] // Gene. - 2004. - Vol. 338. - P. 143-156.
16. SNP linked to Gene (gene ID:7421) Via Contig Annotation [Electronic resource] / National Center for Biotechnology Information (NCBI). - Mode of access: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?showRare=on &choosers=all&go=Go&locusId=7421.
17. Deeb, K.K. Vitamin D signalling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics / K.K. Deeb, D.L. Trump, C.S. Johnson
// Nature Reviews Cancer. - 2007. - Vol. 7. -P. 684-700.
18. Gender-specific association of vitamin D receptor polymorphism combinations with type 1 diabetes mellitus / B. Gyorffy [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2002. -Vol. 147. - P. 803-808.
19. Vitamin D receptor allele combinations influence genetic susceptibility to type 1 diabetes in Germans / M.A. Pani [et al.] // Diabetes. -2000. - Vol. 49, N 3. - P. 504-507.
20. Association study of VDR gene with rheumatoid arthritis in the French population/ A. Maalej [et al.] // Genes Immun. - 2005. -Vol. 6, N 8. - P. 707-711.
21. The role of BsmI and FokI vitamin D receptor gene polymorphisms and serum 25-hy-droxyvitamin D in Brazilian patients with systemic lupus erythematosus / O.A. Monticielo [et al.] // Lupus. - 2012. - Vol. 21, N 1. - P. 43-52.
22. Vitamin D receptor gene polymorphism: association with Crohn's disease susceptibility / J.D. Simmons [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 47, N 2. - P. 211-214.
23. 5' regulatory and 3' untranslated region polymorphisms of vitamin D receptor gene in south Indian HIV and HIV-TB patients / K. Al-agarasu [et al.] // J Clin Immunol. - 2009. -Vol. 29, N 2. - P. 196-204.
24. Prediction of bone mineral density from vitamin D receptor polymorphisms is uncertain in representative samples of Japanese Women. The Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) / A. Morita [et al.] // International Journal of Epidemiology. - 2004. - Vol. 33. -P. 979-988.
25. Vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility of hand osteoarthritis in Finnish women / S. Solovieva [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2006. - Vol. 8, N 1. - R20.
26. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and relative hypopara-thyroidism in patients with chronic renal failure / E. Fernández [et al.] // J Am Soc Nephrol. -1997. - Vol. 8, N 10. - P. 1546-1552.
27. Iron indices and vitamin D receptor polymorphisms in hemodialysis patients / M. Amato [et al.] // Adv Chronic Kidney Dis. - 2008. -Vol. 15, N 2. - P. 186-190.
28. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and Alzheimer's disease
// D. Gezen-Ak [et al.] // Tohoku J Exp Med. -2007. - Vol. 212, N 3. - P. 275-282.
29. Vitamin D receptor gene as a candidate gene for Parkinson disease / M.W. Butler [et al.] //Ann Hum Genet. - 2011. - Vol. 75, N 2. -P. 201-210.
30. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with sporadic breast cancer in Taiwanese patients / M.F. Hou [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2002. - Vol. 74, N 1. - P. 1-7.
31. An enhanced risk of basal cell carcinoma is associated with particular polymorphisms in the VDR andMTHFR genes / A. Lesiak [et al.] // Exp Dermatol. - 2011. - Vol. 20, N 10. - P. 800-804.
32. Association between vitamin D receptor gene haplotypes and chronic periodontitis among Japanese men / M. Naito [et al.] // International Journal of Medical Sciences. - 2007. - Vol. 4, N 4. - P. 216-222.
33. Рокицкий, П.Ф. Биологическая статистика / П.Ф. Рокицкий // Минск: Высшая школа, 1964. - С. 273 (20).
34. Vitamin D receptor polymorphisms: no association with type 1 diabetes in the Finnish population / H. Turpeinen [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2003. - Vol. 149, N 6. - P. 591-596.
35. A rare haplotype of the vitamin D receptor gene is protective against diabetic nephropathy/ R.J. Martin, [et al.] // Nephrol Dial Transplant. -2010. - Vol. 25, N 2. - P. 497-503.
36. Vitamin D receptor gene polymorphisms do not predict bone turnover and bone mass in healthy premenopausal women / P. Garnero [et al.] // J Bone Miner Res. - 1995. - Vol. 10, N 9. - P. 1283-1288.
37. FokI polymorphism of the vitamin D receptor gene correlates with parameters of bone mass and turnover in a female population of the Italian island of Lampedusa / A. Falchetti [et al.] // Calcif Tissue Int. - 2007. - Vol. 80, N 1. -P. 15-20.
38. Vitamin D and estrogen receptor allelic variants in Italian postmenopausal women: evidence of multiple gene contribution to bone mineral density / L. Gennari [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol. 83, N 3. - P. 939-944.
39. Vitamin D receptor gene polymorphisms in a group of postmenopausal Turkish women: association with bone mineral density / T. Yol-demir [et al.] // Climacteric. - 2011. - Vol. 14, N 3. - P. 384-391.
40. Vidal, M. Statl-vitamin D receptor interactions antagonize 1,25-dihydroxyvitamin D transcriptional activity and enhance stat1-me-diated transcription / M. Vidal, C.V. Ramana, A.S. Dusso // Mol. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 22. -P. 2777-2787.
41. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with type 1 diabetes mellitus in two Spanish populations. (In Spanish) / G. Martí [et al.] // Med Clin (Barc). - 2004. - Vol. 123. -P. 286-290.
42. Analysis of polymorphisms of the vitamin D receptor, estrogen receptor, and collagen I alpha1 genes and their relationship with height in children with bone cancer / E. Ruza [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2003. - Vol. 25. -P. 780-786.
43. Влияние аллельных вариантов гена VDR3 на скорость потери минеральной плотности костной ткани у женщин в ранней постменопаузе / И.Е. Зазерская [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. -№ 2. - С. 23-30.
44. Москаленко, М.В. Полиморфизм ряда генов метаболизма костной ткани и остео-пороз у человека: автореф. дисс. канд. мед. наук: 03.02.07 / М.В. Москаленко, СПбГУ -СПб., 2011. - 19 с.
45. Семейный анализ ассоциации полиморфизма генов SLCIIAI, VDR, IL12B, ILIB, ILIRA с туберкулезом у тувинцев и русских / М.Б. Фрейдин [и др.] // Медицинская генетика. - 2006. - № 10. - С. 13-16.
46. Исследование полиморфизмов SpI (1546GT) гена коллагена I и FokI (3663TC) гена рецептора витамина у больных сиринго-миелией / А.С. Абулгатина [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2007. - Т. 107, № 9. - С. 60-66.
47. Effect of age, gender and calciotropic hormones on the relationship between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density / A. Arabi [et al.] // Eur J Clin Nutr. -2010. - Vol. 64, N 4. - P. 383-391.
48. Vitamin D receptor genotypes are associated with bone mass in patients with Turner syndrome / M. Peralta López [et al.] // J Pediatr Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 24, N 5-6. -P. 307-312.
49. The genetic association of vitamin D receptor polymorphisms and cervical spondylotic
myelopathy in Chinese subjects / Z.C. Wang [et al.] // Clin Chim Acta. - 2010. - Vol. 411, N 11-12. - P. 794-797.
50. Vitamin D receptor gene polymorphism and bone mineral density in 0-6-year-old Han children / X.D. Yu [et al.] // J Bone Miner Metab. - 2011. - Vol. 29, N 1. - P. 54-61.
51. Association study between vitamin D receptor gene polymorphisms and asthma in the Chinese Han population: a case-control study / A. Saadi [et al.] // BMC Med Genet. - 2009. -Vol. 10. - P. 71. - doi: 10.1186/1471-2350-10-71.
52. Vitamin D receptor polymorphism among rickets children in Mongolia / A. Kaneko [et al.] // J Epidemiol. - 2007. - Vol. 17, N 1. -P. 25-29.
53. Vitamin D receptor polymorphisms and nutritional rickets in Nigerian children / PR. Fischer [et al.] // J Bone Miner Res. -2000. - Vol. 15, N 11. - P. 2206-2210.
54. A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women / H. Arai [et al.] // J Bone Miner Res. - 1997. - Vol. 12, N 6. - P. 915-921.
55. Vitamin D receptor gene Fok1 polymorphism predicts calcium absorption and bone mineral density in children / S.K. Ames [et al.] // Bone Miner Res. - 1999. - Vol. 14, N. 5. - P. 740-746.
56. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with the risk of fractures in post-menopausal women, independently of bone mineral density / P. Garnero [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90, N 8. -P. 4829-4835.
57. [Bone density and bone metabolism regulated by vitamin D receptor allele polymorphism in a German study sample]. [Article in German] / A.W. Baltzer [et al.] // Z Orthop Ihre Grenzgeb. - 1999. - Vol. 137, N 3. - P. 273-279.
E.A. Aksyonova, A.p. Silvanovich, A.V. Mihailovskaya, H.G. Danilenko
peculiarities of vdr gene polymorphic allele frequencies in populations of native belarusians
Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus Minsk BY-220072, Republic of Belarus
The genotype and allele frequencies of vitamin D receptor (VDR) gene, namely FokI(rs2228570), BsmI(rs1544410), Apal (rs7975232) and TaqI (rs731236) polymorphisms have been studied in population of 762 native Belarusians from 6 ethnogeographic regions. The following general genotype frequencies were observed: 46.3% (TT); 41,1% (Tt); 12.6% (tt) for rs731236; 34.8% (AA); 41.5% (Aa); 23.7% (aa) for rs7975232; 17.9% (BB); 50.7% (Bb); 31.4% (bb) for rs1544410; 29.1% (FF); 50.3% (Ff); 20.6% (ff) for rs2228570. The heterozygous genotype (TtAaBbFf) was the most frequent in Belarus population (8.9%). The ttAABBff VDR genotype was found in 1.6% of native Belarusians and the TTaabbFF genotype in 3.4% of the populations. The significant differences between VDR genotype frequencies in populations of 6 ethnogeographic regions were found.
Key words: vitamin D receptor, VDR polymorphism, population allele frequencies in Belarusians
Дата поступления статьи 3 октября 2016 г.
