АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D (VDR) У ЖЕНЩИН С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ, САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-ГО ТИПА И В ПОПУЛЯЦИИ

Денисова Александра Сергеевна; Иващенко Татьяна Эдуардовна; Ярмолинская Мария Игоревна; Шагина Анна Алексеевна; Мишарина Елена Владимировна

УДК 618.145-007.415-031.26:616.379-008.64-07 DOI: https://doi.org/10.17816/J0WD70796

%

Check for updates

Анализ полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) у женщин с наружным генитальным эндометриозом, сахарным диабетом 1-го типа и в популяции

1 Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, Россия;

2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;

3 Диагностический центр (медико-генетический), Санкт-Петербург, Россия

Цель — проанализировать ассоциации полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) с риском развития наружного генитального эндометриоза и сахарного диабета 1-го типа.

Материалы и методы. Методами полимеразной цепной реакции и полиморфизма длин рестрикционных фрагментов исследованы частоты аллельных вариантов гена VDR у 282 женщин, из них — 129 больных наружным генитальным эндометриозом I—IV степеней, 71 пациентка с сахарным диабетом 1-го типа и 82 женщины контрольной группы, представленной популяционной выборкой.

Результаты. Частота аллеля G полиморфного варианта rs1544410 (Bsml) гена VDR была достоверно выше в группе пациенток с наружным генитальным эндометриозом по сравнению с популяционной выборкой (p = 0,048). Выявлены достоверные различия для генотипа G/G у больных наружным генитальным эндометриозом относительно группы контроля (p < 0,05) и группы больных сахарным диабетом 1-го типа (p < 0,05). Согласно коэффициенту отношения шансов риск развития наружного генитального эндометриоза в 1,9 раза выше при данном генотипе (ОШ 1,93; ДИ 1,082-3,450; ОШ 1,892; ДИ 1,022-3,430). Сочетание генотипов A/A+G/A достоверно чаще встречается у больных сахарным диабетом 1-го типа (p = 0,040) и в популяции (p = 0,025) по сравнению с пациентками с наружным генитальным эндометриозом. Обнаружено достоверное увеличение встречаемости t-аллеля полиморфизма rs731236 (Taql) гена VDR в группе пациенток с сахарным диабетом 1-го типа (p < 0,05). Сочетания генотипов T/t+t/t полиморфизма rs731236 (Taql) гена VDR у больных сахарным диабетом 1-го типа отмечены достоверно чаще, чем в группе пациенток с наружным генитальным эндометриозом (p = 0,017).

Заключение. Полученные данные могут быть важны для оценки риска развития наружного генитального эндометриоза и сахарного диабета 1-го типа и разработки новых стратегий профилактики и лечения данных заболеваний.

Ключевые слова: витамин D; рецептор витамина D (VDR); ген VDR; полиморфизм гена VDR; наружный генитальный эндометриоз; сахарный диабет 1-го типа.

Как цитировать:

Денисова А.С., Иващенко Т.Э., Ярмолинская М.И., Шагина А.А., Мишарина Е.В. Анализ полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) у женщин с наружным генитальным эндометриозом, сахарным диабетом 1-го типа и в популяции // Журнал акушерства и женских болезней. 2021. Т. 70. № 4. С. 25-33. DOI: https://doi.org/10.17816/J0WD70796

Рукопись получена: 19.05.2021 Рукопись одобрена: 30.06.2021 Опубликована: 31.08.2021

эк о «вектор Лицензия CC BY 4.0

DOI: https://doi.org/10.17816/J0WD70796

Vitamin D receptor gene polymorphism in women with genital endometriosis, type 1 diabetes mellitus, and in the population

1 Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia;

2 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia;

3 Medical Genetic Diagnostic Center, Saint Petersburg, Russia

AIM: The aim of this study was to analyze the association between the vitamin D receptor gene polymorphism and the risk of developing genital endometriosis and type 1 diabetes mellitus.

MATERIALS AND METHODS: The frequency of allelic variants of the VDR gene was studied by PCR-RFLP analysis in 282 women, including 129 patients with genital endometriosis (stages I—IV), 71 patients with type 1 diabetes mellitus, and 82 women of the control group represented by the population sample.

RESULTS: It was found that the frequency of the allele G polymorphic variant of rs1544410 (BsmI) in the VDR gene was significantly higher in the group of patients with genital endometriosis compared to the population sample (p = 0.048). Significant differences for the G / G genotype in patients with genital endometriosis relative to the control group (p < 0.05) and the group of patients with type 1 diabetes mellitus (p < 0.05) were revealed. According to the odds ratio, the risk of developing genital endometriosis was 1.9 times higher for this genotype (OR = 1.93 CI = 1.082-3.450; OR = 1.892 CI = 1.022-3.430). The combination of the A / A and G / A genotypes was significantly more common in patients with type 1 diabetes mellitus (p = 0.040) and in the population (p = 0.025), when compared to the patients with genital endometriosis. A significant increase in the t allele of the rs731236 polymorphism (TaqI) of the VDR gene was found in the group of patients with type 1 diabetes mellitus (p < 0.05). The combination of the T / t and t / t genotypes of the rs731236 polymorphism (TaqI) of the VDR gene in patients with type 1 diabetes mellitus were significantly more common than in the group of patients with genital endometriosis (p = 0.017).

CONCLUSIONS: The data obtained may be important for risk assessment of genital endometriosis and type 1 diabetes mellitus development and for developing new strategies for the prevention and treatment of these diseases.

Keywords: vitamin D; vitamin D receptor (VDR); VDR gene; VDR gene polymorphism; genital endometriosis; type 1 diabetes mellitus.

To cite this article:

Denisova AS, Ivashchenko TE, Yarmolinskaya MI, Shagina AA, Misharina EV. Vitamin D receptor gene polymorphism in women with genital endometriosis, type 1 diabetes mellitus, and in the population. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2021;70(4):25-33. DOI: https://doi.org/10.17816/J0WD70796

Received: 19.05.2021 0 -

ECOiVECTOH

Accepted: 30.06.2021

Published: 31.08.2021

The article can be used under the CC BY 4.0 license © Eco-Vector, 2021

ОБОСНОВАНИЕ

Термин «витамин D» объединяет группу сходных по химическому строению веществ. Современные исследования показали, что витамин D не только имеет большое значение для нормального развития и функционирования костной ткани, но и является гормоном, который вызывает различные изменения во многих тканях и органах. Активная гормональная форма витамина D — кальцитриол [1,25(OH)2D, 1,25-дигидро-ксивитамин D, 1,25-дигидроксивитамин D3] образуется в результате двух последовательных реакций гидро-ксилирования, связывается со специфическими рецепторами витамина D (VDR) и оказывает разнообразные биологические эффекты, в том числе гипотензивный, липолитический, нормогликемический, анаболический, антидепрессивный, анальгетический, противовоспалительный, иммуномодулирующий, антипролифератив-ный, а также регулирует апоптоз и ангиогенез. Данные эффекты классифицируют как «неклассические». Рецептор витамина D кодируется геном рецептора витамина D (VDR), который имеет несколько полиморфных вариантов. Наиболее значимыми и исследованными полиморфными вариантами гена рецептора витамина D (VDR), ассоциированными с развитием ряда заболеваний, являются rs1544410 (BsmI), rs2228570 (Fokl), rs731236 (Taql), rs7975232 (Apal) [1] (см. рисунок).

Генитальный эндометриоз встречается у 10 % женщин репродуктивного возраста во всем мире. Наиболее распространенные проявления данного заболевания — болевой синдром и бесплодие. В среднем задержка с постановкой диагноза у больных наружным гениталь-ным эндометриозом (НГЭ) составляет около 8-10 лет [2]. Проблема поздней диагностики НГЭ главным образом связна с многообразием клинических проявлений, отсутствием неинвазивных высокоспецифических маркеров, определяющих наличие или отсутствие заболевания, а также необходимостью интраоперационного и морфологического подтверждения данного диагноза. Известно, что причиной развития НГЭ являются не мутации единичных генов, а, скорее, неблагоприятные сочетания аллельных вариантов нескольких разных генов (генная сеть), контролирующих процессы морфогенеза эндометрия, что характерно для мультифакторных заболеваний [3]. Предполагают, что именно за счет своих неклассических эффектов колекальциферол может непосредственно влиять на патогенез НГЭ и применяться в качестве медикаментозной терапии данного заболевания. Ряд работ как in vitro, так и на основании экспериментальных моделей на животных демонстрирует положительное влияние колекальциферола на эндомет-риоидные очаги [4-7]. Данные относительно влияния колекальциферола на болевой синдром, стабилизацию психоэмоционального фона и улучшение фертильности носят противоречивый характер [8-11].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о вовлечении дефицита витамина D в патогенез СД 1-го типа. Полиморфизмы в генах, важных для метаболизма витамина D, также модулируют и риск развития СД 1-го типа. J. Cooper и соавт. выявили зависимость между однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) rs10741657 и rs12794714 в гене CYP2R1 и риском развития СД 1-го типа [12]. В исследовании случай - контроль в Великобритании, участниками которого стали 7854 пациента с СД 1-го типа и 8758 здоровых людей, была выявлена связь между двумя однонуклео-тидными полиморфизмами (rs10877012 и rs4646536) в гене CYPB1, кодирующими 1а-гидроксилазу витамина D и СД 1-го типа [13]. Было обнаружено, что GG-генотип CYP2R1 (SNP rs10741657) или СС-генотип CYP27B1 (SNP rs10877012) повышают риск развития СД 1-го типа [14]. У людей с сочетанием двух данных генотипов риск развития СД 1-го типа был значительно выше, чем у лиц только с одним генотипом, что указывает на потенциальный синергизм между GG-генотипом CYP2R1 и СС-генотипом CYP27B1 при определении риска СД 1-го типа. Уровень витамина D (25(OH)D) в сыворотке крови был значительно ниже у людей с GG-генотипом CYP2R1 и CC-генотипом CYP27B1 по сравнению с уровнем у лиц с генотипами CYP2R1 AA и CYP27B1 AA. Высказано предположение о потенциальной роли полиморфизмов гена VDR в патогенезе СД 1-го типа.

Крупное исследование TEDDY было проведено в 6 штатах США и в 5 странах Европы в период c 2004 по 2010 г. [15]. Обследовано 424 788 новорожденных. В исследование было включены 8676 детей с повышенным риском развития СД 1-го типа (а/т GADA, IAA, IA-2A), имеющих родственников первой линии с СД 1-го типа и не имеющих родственников с СД 1-го типа. Исследование было начато у детей в возрасте 4 мес. Период наблюдения составил 6 лет. Проанализирован полиморфизм в генах VDR, CYP24A, CYP27B1, GC, RXR. Недостаточность витамина D на основании определения уровня

Промотор

Экзон 1e

Экзон 2

Экзон 9

н-н—ннчн

Экзон 1

Экзон 2

FokI

* ч

Экзон 9

C

У

T

Bsm Apa Taq G T T

У У

A G C

Рисунок. Полиморфные варианты и структура гена МОЯ: Рок!, Бет!, Ара!, Тар! — сайты для узнавания соответствующих ре-стриктаз

25(OH)D в сыворотке крови обнаружена у 42 % детей и у 22-67 % детей, у которых развился СД 1-го типа. Наиболее высокие концентрации 25(OH)D в плазме и низкий риск развития СД 1-го типа выявлены у детей при наличии минорного аллеля рецептора витамина D — VDR rs7975232 (Apal).

G. Tapija и соавт. [16] считают, что более высокий уровень 25(OH)D в пуповинной крови можно считать благоприятным прогностическим фактором снижения риска развития СД 1-го типа у детей, гомозиготных по генотипу VDR rs1 1568820 (Cdx2) G/G. N. Habibian и соавт. продемонстрировали связь между повышенным риском СД 1-го типа и некоторыми полиморфными вариантами в гене VDR (особенно Bsml и Fokl). Показано, что достаточный уровень 25(OH)D в сыворотке крови (>30 нг/мл) в сочетании с некоторыми генотипами SNP (Taql и Bsml) в гене VDR у пациентов с вновь выявленным СД 1-го типа способствовал сохранению функции остаточных бета-клеток поджелудочной железы [17]. Результаты исследований позволяют заключить, что SNP в генах, важных для синтеза, транспорта и действия витамина D, могут влиять на риск развития СД 1-го типа.

Цель — проанализировать ассоциацию полиморфизма гена VDR с риском развития НГЭ и СД 1-го типа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего в исследование были включены 282 женщины, из них — 129 больных генитальным эндометрио-зом l-lV степеней, подтвержденным интраоперационно

Таблица 1. Условия проведения полимеразной цепной реакции

и морфологически, 71 пациентка с СД 1-го типа и 82 женщины контрольной группы, представленной популя-ционной выборкой. Критериями исключения были тяжелая сопутствующая соматическая патология и онкологические заболевания.

ДНК из лимфоцитов периферической крови выделяли стандартным солевым методом с некоторыми модификациями. Методом полимеразной цепной реакции — полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ) исследованы частоты аллельных вариантов гена VDR.

Для амплификации фрагмента промоторной области гена VDR использовали следующие праймеры: УОР гэ2228570 Р ОТДТОДОООСТССОДДООСД УОР гэ2228570 Р ОДДООДОДТОТОДДДДДТОСДДО УОР гэ1544410 Р СССТСДСТЭСССТТДОСТСТ УОР гэ1544410 Р ТДДСТТССТСТТСОЭССТТТ УОР гэ731236 Р 5'- ЭДГОДТССДОДДОСТДОССОДССТ-З' УОР гэ731236 Р 5'- ОСДДСТССТСДТОЭСТОДОЭТСТ-З'

Условия проведения ПЦР представлены в табл. 1.

Рестрикцию амплифицированных ДНК-фрагментов проводили согласно рекомендации фирмы-изготовителя («Сибэнзим»).

ПЦР-продукты гидролизировали эндонуклеазой рестрикции (табл. 2) при 37 °С в течение 16 ч в 10 мкл реакционной смеси, содержащей 5 мкл амплификата, 3 мкл воды, 1 мкл х10 буфера, рекомендованного производителем для каждой рестриктазы, и 10 единиц (0,5 мкл) рестриктазы.

Полноту гидролиза оценивали по результатам электрофореза в 7,5 % полиакриламидном геле. Изображения

Полиморфные варианты Денатурация Денатурация Отжиг Синтез

гена VDR 12 циклов 20 циклов

rs2228570 (Fokl) 94 °С — 7 мин 96 °С — 15 с 65 °С — 20 с 96 °С — 15 с 62 °С — 20 с 76 °С — 15 с 72 °С — 5 мин

rs1544410 (Bsml) 94 °С — 7 мин 96 °С — 15 с 65 °С — 20 с 96 °С — 15 с 62 °С — 20 с 76 °С — 15 с 72 °С — 5 мин

rs731236 (Taql) 94 °С — 7 мин 96 °С — 15 с 65 °С — 20 с 96 °С — 15 с 62 °С — 20 с 76 °С — 15 с 72 °С — 5 мин

Таблица 2. Рестриктазы и анализ полиморфных вариантов гена VDR

Полиморфные варианты гена VDR Размер ПЦР-продукта Эндонуклеаза Аллель и размер фрагментов рестрикции

rs1544410 (Bsml) 320 п. о. HspA I A — 320 п. о. G — 216 + 104 п. о.

rs2228570 (Fokl) 429 п. о. BstF5I T — 101 + 91 + 237 п. о. C — 101 + 328 п. о.

rs731236 (Taql) 360 п. о. Taq I T — 360 п. о. t — 248 + 112 п. о.

Примечание: п. о. — пары оснований; ПЦР — полимеразная цепная реакция.

регистрировали с использованием системы видеогель-документации (Vilber Lourmat).

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартных подходов, используемых при проведении популяционно-генетических исследований. Достоверность различий частот определяли с помощью точного двустороннего критерия Фишера по стандартной формуле с учетом поправки Йейтса для парных сравнений с контрольной группой и с помощью критерия хи-квардрат (х2) по стандартной формуле с учетом поправки Йейтса для парных сравнений и поправки Бонферрони для множественных сравнений с контрольной группой. В случае наличия достоверных отличий между контролем и исследуемой группой использовали также коэффициент отношения шансов (ОШ). Значение ОШ применительно к нашим данным показывает, во сколько раз вероятность наличия данного генотипа у больных превышает вероятность его наличия в контрольной группе или же во сколько раз выше вероятность иметь то или иное заболевание, обладая определенным генотипом.

Значение ОШ рассчитывали по формуле:

ОШ = a/b х d/c,

где a — число индивидуумов с наличием данного маркера у исследуемой группы; b — число индивидуумов с отсутствием данного маркера в исследуемой группе; c — число индивидуумов с наличием данного маркера в контрольной группе; d — число индивидуумов с отсутствием данного маркера в контрольной группе.

ОШ указано с 95 % доверительным интервалом (ДИ). Границы ДИ вычисляли по формулам:

ОШтт = ОШ(1 - 1'96^> и ОШтах = ОШ(1 +

min max

Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В настоящем исследовании определены частоты аллелей и генотипов по полиморфным вариантам rs1544410 (BsmI), rs2228570 (FokI) и rs731236 (TaqI) гена VDR.

На основании проведенного анализа установлено, что в группе больных НГЭ наиболее часто встречался генотип G/G (47,3 %) полиморфизма rs1544410 (BsmI), С/T (45,7 %) полиморфизма rs2228570 (FokI) и T/T (49,6 %) полиморфизма rs731236 (TaqI) гена VDR. В группе пациенток с СД 1-го типа наиболее распространенными генотипами были G/A (53,5 %) полиморфизма rs1544410 (BsmI), С/T (40,9 %) полиморфизма rs2228570 (FokI) и T/t (53,5 %) полиморфизма rs731236 (TaqI), в контрольной группе — G/A (52,4 %) полиморфизма rs1544410 (BsmI), С/T (47,6 %) полиморфизма rs2228570 (FokI) и Т/t (45,1 %) полиморфизма rs731236 (TaqI) гена VDR.

В ходе статистической обработки данных выявлено, что частота аллеля G полиморфного варианта rs1544410 (BsmI) гена VDR достоверно выше в группе пациенток с НГЭ по сравнению с популяционной выборкой (p = 0,048). Установлены достоверные различия для генотипа G/G у больных НГЭ относительно группы контроля (p < 0,05) и группы больных СД 1-го типа (p < 0,05). Согласно коэффициенту ОШ риск развития НГЭ в 1,9 раза выше при данном генотипе (ОШ 1,93 ДИ 1,082-3,450; ОШ 1,892 ДИ 1,022-3,430). Сочетание генотипов A/A+ G/A достоверно чаще встречается у пациенток с СД 1-го типа (p = 0,04) и в популяции (p = 0,025) по сравнению с больными НГЭ.

На основании данных, представленных в табл. 3, при анализе rs2228570 (FokI) варианта полиморфизма гена VDR достоверных различий выявлено не было.

В ходе исследования обнаружено достоверное повышение частоты встречаемости t-аллеля полиморфизма rs731236 (TaqI) гена VDR в группе пациенток с СД 1-го типа (p < 0,05). Сочетания генотипов T/t+t/t полиморфизма rs731236 (TaqI) гена VDR у больных СД 1-го типа отмечено достоверно чаще, чем в группе пациенток с НГЭ (p = 0,017).

ОБСУЖДЕНИЕ

Всего несколько исследований в настоящее время посвящены изучению полиморфизма гена VDR у пациенток с НГЭ. Группа бразильских ученых предположила, что генетические изменения в гене VDR могут привести к важным дефектам в активации гена и, соответственно, влиять на иммунную функцию. Авторы изучили возможную взаимосвязь между эндометриозом и/или бесплодием и полиморфизмом гена VDR (ApaI, TaqI, FokI и BmsI). Полученные в ходе работы результаты свидетельствуют, что полиморфизм гена VDR не играет важной роли в патогенезе эндометриоза и/или бесплодия у исследованных бразильских женщин [18]. В другой работе этой группы авторов оценивали частоты полиморфизма FokI гена VDR у бесплодных женщин с эндометриозом и его связи с заболеванием. Результаты данного исследования показали, что полиморфизм FokI гена VDR не связан с бесплодием, вызванным эндометриозом, у бразильских женщин [19].

Группа польских ученых исследовала генетические факторы риска ассоциированного с эндометриозом бесплодия. Оказалось, что частоты генотипов и аллелей существенно не различались в основной и контрольной группах, но гаплотип A-T (BmsI-FokI) [ОШ 1,659 (1,122-2,453), p = 0,011] гена VDR был определен как фактор риска бесплодия, связанного с эндометриозом [20].

В ходе нашего исследования установлено, что генотип G/G полиморфного варианта rs1544410 (BsmI) гена VDR в 1,9 раза повышает риск возникновения НГЭ. Согласно литературным данным А-аллель

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 3. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена VDR у больных наружным генитальным эндометриозом, сахарным диабетом 1-го типа и пациентов контрольной группы

Полиморфный вариант гена VDR Наружный генитальный эндометриоз Сахарный диабет 1-го типа Контрольная группа Р

n % n % n %

rs1544410 (BsmI) Генотипы A/A 16 12,4 10 14,1 13 15,9

G/A 52 40,3 38 53,5 43 52,4

G/G 61 47,3 23 32,4* 26 31,7** <0,05* ОШ 1,892 ДИ 1,022-3,430 0,05** ОШ 1,932 ДИ 1,082-3,450

A/A+G/A 68 52,7 48 67,6* 56 68,3** 0,04* 0,025** ОШ 0,52 ДИ 0,29-0,92

Всего 129 100 71 100 82 100

Аллели A 84 32,6 58 40,8 69 42,1

G 174 67,4 84 59,2 95 57,9 0,048

rs2228570 (FokI) Генотипы C/C 37 28,7 28 39,4 22 26,8

C/T 59 45,7 29 40,9 39 47,6

T/T 33 25,6 14 19,7 21 25,6 >0,05

Всего 129 100 71 100 82 100

Аллели С 133 51,6 85 59,9 83 50,6

Т 125 4 4 57 40,1 81 49,4 >0,05

rs731236 (TaqI) Генотипы T/T 64 49,6 23 32,4 33 40,3

T/t 51 39,5 38 53,5 37 45,1

t/t 14 10,9 10 14,1 12 14,6 >0,05

T/t+t/t 65 50,4 48 67,6 49 59,7 0,017

Всего 129 100 71 100 82 100

Аллели T 179 69,4 84 59,2 103 62,8

t 79 30,6 58 40,8 61 37,2 <0,05

Примечание. Полужирным шрифтом выделены значения, при сравнении которых были обнаружены статистически значимые различия.

данного полиморфизма связан с повышенной экспрессией гена VDR и повышает сывороточный уровень активной гормональной формы витамина D — кальцитриола по сравнению с вариантом G [21]. Среди пациенток с НГЭ, напротив, преобладает вариант G, что, вероятно, связано с пониженной экспрессией гена и сниженным сывороточным уровнем кальцитриола. Данный факт может иметь значение при выборе дозы препарата для данной категории пациенток.

В нашем исследовании было обнаружено достоверное повышение частоты встречаемости аллеля t полиморфизма rs731236 (TaqI) гена VDR в группе пациенток с СД 1-го типа (p < 0,05), что согласуется с данными литературы, хотя исследований по данной проблеме немного. А.Е. Ahmed и соавт. [22] изучали связь между однонуклеотидными полиморфизмами в гене VDR Fok I F>f (rs10753810), Bsm I B>b (rs1544410), Apa I A>a

(rs7975232), Taq I T>t ( rs731236) и СД 1-го типа у детей. Полиморфизмы Bsml B и Apal A были ассоциированы с риском развития СД 1-го типа. У пациентов с СД чаще наблюдался дефицит витамина D. При добавлении витамина D к стандартной инсулинотерапии отмечено значительное улучшение гликемического профиля. O.A. Sahin и соавт. [23] проанализировали 9 исследований, в которые было включены 1053 ребенка с СД 1-го типа, контрольная группа составила 1017 детей без СД. Результаты показали, что полиморфизмы Bsml BB, Bsml Bb, Taql tt были ассоциированы с повышенным риском развития СД 1-го типа, тогда как такие полиморфные варианты, как Bsml bb и Taql TT, напротив, были связаны с протек-тивным эффектом в отношении развития заболевания.

Целью метаанализа и системного обзора, которые объединили 40 исследований, была оценка ассоциаций между полиморфизмами Fokl (rs2228570), Taql

(rs731236), Bsml (rs1544410), Apal (rs7975232) гена VDR и предрасположенностью к развитию СД 1-го типа. Авторам не удалось выявить значимой связи SNP гена VDR с риском развития СД 1-го типа в популяции [24]. Однако при анализе данных ассоциаций в различных подгруппах была обнаружена значительная связь между полиморфизмами Fokl и Bsml и риском СД 1-го типа в африканской и американской популяциях.

Полиморфизмы генов, которые участвуют в синтезе витамина D и кодируют его гидроксилазы, VDBR и VDR, способны повышать риск развития СД 1-го типа, поэтому необходимы дополнительные исследования для оценки их влияния на статус витамина D и оказываемые им эффекты. Это позволит идентифицировать группы больных, которым необходимы более высокие дозы витамина D для достижения желаемых целевых значений 25(ОНЮ в сыворотке крови, для профилактики и лечения СД 1-го типа. Дальнейшие исследования VDR, помимо генетических и традиционных факторов риска развития СД 1-го типа, дадут возможность выявить новые критические факторы, которые в дальнейшем можно будет

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бухалко М.А., Скрипченко Н.В., Скрипченко Е.Ю. и др. Значение полиморфизма гена рецептора витамина D в патологии человека // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. Т. 62. № 6. С. 23-28. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-6-23-28

2. Ahn S.H., Singh V., Tayade C. Biomarkers in endometriosis: challenges and opportunities // FertiL. Steril. 2017. Vol. 107. No. 3. P. 523-532. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.01.009

3. Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндомет-риоз: различные грани проблемы. Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2017.

4. Mariani M., Vigano P., Gentilini D. et al. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27. No. 7. P. 2010-2019. DOI: 10.1093/humrep/des150

5. Yildirim B., Guler T., Akbulut M. et al. 1-Alpha, 25-Dihydroxyvi-tamin D3 regresses endometriotic implants in rats by inhibiting neovascularization and altering regulation of matrix metalloprotein-ase // Postgraduate medicine. 2014. Vol. 126. No. 1. P. 104-110. DOI: 10.3810/pgm.2014.01.2730

6. Abbas M.A., Taha M.O., Disi A.M. et al. Regression of endometrial implants treated with vitamin D3 in a rat model of endometriosis // Eur. J. Pharmacol. 2013. Vol. 715. No. 1-3. P. 72-75. DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.06.016

7. Ярмолинская М.И., Денисова А.С., Андреева Н.Ю. Эффективность применения витамина D3 (колекальциферола) в терапии хирургически индуцированного эндометриоза у крыс // Российский вестник акушера-гинеколога. 2019. Т. 19. No. 3. С. 37-42. DOI: 10.17116/rosakush20191903137

8. Lasco A., Catalano A., Benvenga S. Improvement of primary dysmenorrhea caused by a single oral dose of vitamin D: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172. No. 4. P. 366-367. DOI: 10.1001/archinternmed.2011.715

применить в персонализированной медицине для диагностики и более качественного и оптимизированного лечения таких пациентов.

Таким образом, полученные данные имеют значение для оценки риска развития НГЭ и СД 1-го типа и разработки новых стратегий профилактики и лечения данных заболеваний, но нужны дальнейшие исследования в этом направлении.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках НИР фундаментальных научных исследований НИОКТР: АААА-А19-119030490009-6, АААА-А19-119030490046-1. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Концепция и дизайн, написание текста, редактирование — Т.Э. Иващенко, М.И. Ярмолинская. Сбор и обработка материала — А.С. Денисова, А.А. Шагина, Е.В. Мишарина. Статистическая обработка данных — Т.Э. Иващенко, А.С. Денисова. Написание текста — А.С. Денисова, Е.В. Мишарина.

9. Almassinokiani F., Khodaverdi S., Solaymani-dodaran M. et al. Effects of vitamin D on endometriosis-related pain: a double-blind clinical trial // Med. Sci. Monitor. 2016. Vol. 22. P. 4960. DOI: 10.12659/MSM.901838

10. Giampaolino P., Corte L.D., Foreste V. et al. Is there a relationship between vitamin D and endometriosis? An overview of the literature // Curr. Pharm. Des. 2019. Vol. 25. No. 22. P. 2421-2427. DOI: 10.2174/1381612825666190722095401

11. Патент РФ № 2711658/ 20.01.2020, МПК А61К8/67, А61К31/593, А61Р15/00. Бюл. № 2. Ярмолинская М.И., Денисова А.С. Способ лечения наружного генитального эндометриоза: № 20191113822.

12. Cooper J.D., Smyth D.J., Walker N.M. et al. Inherited variation in vitamin D genes is associated with predisposition to autoimmune disease type 1 diabetes // Diabetes. 2011. Vol. 60. P. 1624-1631. DOI: 10.2337/db10-1656

13. Bailey R., Cooper J.D., Zeitels L. et al. Association of the vitamin D metabolism gene CYP27B1 with type 1 diabetes // Diabetes. 2007. Vol. 56. P. 2616-2621. DOI: 10.2337/db07-0652

14. Hussein A.G., Mohamed R.H., Alghobashy A.A. Synergism of CYP2R1 and CYP27B1 polymorphisms and susceptibility to type 1 diabetes in Egyptian children // Cell. Immunol. 2012. Vol. 279. P. 42-45. DOI: 10.1016/j.cellimm.2012.08.006

15. 15. Norris J.M., Lee H.S., Frederiksen B. et al. Plasma 25-hy-droxyvitamin D concentration and risk of islet autoimmunity // Diabetes. 2018. Vol. 67. P. 146-154. DOI: 10.2337/db17-0802

16. Tapia G., Marild K., Dahl SR. et al. Maternal and newborn vitamin D-binding protein, vitamin D levels, vitamin D receptor genotype, and childhood type 1 diabetes // Diabetes Care. 2019. Vol. 42. P. 553-559. DOI: 10.2337/dc18-2176

17. Habibian N., Amoli M.M., Abbasi F. et al. Role of vitamin D and vitamin D receptor gene polymorphisms on residual beta cell function in children with type 1 diabetes mellitus // Pharmacological Reports. 2019. Vol. 71. P. 282-288. DOI: 10.1016/j.pharep.2018.12.012

18. Vilarino F.L., Bianco B., Lerner T.G. et al. Analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms in women with and without endometriosis // Hum. Immun. 2011. Vol. 72. No. 4. P. 359-363. DOI: 10.1016/j.humimm.2011.01.006

19. Vilarino F.L., Bianco B., Christofolini D.M. et al. Analysis of VDR gene polymorphism Fok1 in infertile women with endometriosis // Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetricia. 2011. Vol. 33. No. 2. P. 65-69. DOI: 10.1590/S0100-7203201 1000200002

20. Szczepanska M., Mostowska A., Wirstlein P. et al. Polymorphic variants in vitamin D signaling pathway genes and the risk of endometriosis-associated infertility // Molecular Medicine Reports. 2015. Vol. 12. No. 5. P. 7109-7115. DOI: 10.3892/mmr.2015.4309

21. Наими З.М.С., Калинина Е.А., Донников А.Е. и др. Ассоциация полиморфизма гена рецептора витамина D с эмбриологическими показателями и эффективностью программ экстракор-

порального оплодотворения // Акушерство и гинекология. 2017. № 2. С. 51-57. DOI: 10.18565/aig.2017.2.51-7

22. Ahmed A.E., Sakhr H.M., Hassan M.H. et al. Vitamin D receptor rs2228570, rs731236 and rs1544410 single nucleotide polymorphisms, and 25-hydroxyvitamin D levels in Egyptian children with type 1 diabetes mellitus: effect of vitamin D co-therapy // Diabetes. Metab. Syndr. Obes. 2019. Vol. 14. No. 12. P. 703-716. DOI: 10.2147/DMS0.S201525

23. Sahin O.A., Goksen D., Ozpinar A. et al. Association of vitamin D receptor polymorphisms and type 1 diabetes susceptibility in children: a meta-analysis // Endocr. Connect. 2017. Vol. 6. No. 3. P. 159-171. DOI: 10.1530/EC-16-0110

24. Zhai N., Bidares M., Hassanzadeh M. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and the risk of the type 1 diabetes: metaregression and updated meta-analysis // BMC Endocr. Disord. 2020. Vol. 20. P. 121-135. DOI: 10.1186/s12902-020-00575-8

REFERENCES

1. Bukhalko MA, Skripchenko NV, Skripchenko EYu, Imyani-tov EN. Significance of gene polymorphism of vitamin D receptor in human pathology. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2017;62(6):23-28. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-6-23-28

2. Ahn SH, Singh V, Tayade C. Biomarkers in endometriosis: challenges and opportunities. Fertil Steril. 2017; 107(3):523-532. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.01.009

3. Jarmolinskaja MI, Ajlamazjan JeK. Genital'nyjjendometrioz: Ra-zlichnye grani problem. Saint Petersburg: Jeko-Vektor; 2017.

4. Mariani M, Vigano P, Gentilini D, et al. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation. Hum Reprod. 2012;27(7):2010-2019. DOI: 10.1093/humrep/des150

5. Yildirim B, Guler T, Akbulut M, et al. 1-Alpha, 25-Dihy-droxyvitamin D3 regresses endometriotic implants in rats by inhibiting neovascularization and altering regulation of matrix me-talloproteinase. Postgraduate medicine. 2014; 126(1): 104-110. DOI: 10.3810/pgm.2014.01.2730

6. Abbas MA, Taha MO, Disi AM, et al. Regression of endometrial implants treated with vitamin D3 in a rat model of endometriosis. Eur J Pharmacol. 2013;715(1-3):72-75. DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.06.016

7. Yarmolinskaya MI, Denisova AS, Andreeva NYu. The effectiveness of vitamin d (cholecalciferol) in the treatment of surgically induced endometriosis in rats. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2019;19(3):37-42. DOI: 10.17116/rosakush20191903137

8. Lasco A, Catalano A, Benvenga S. Improvement of primary dys-menorrhea caused by a single oral dose of vitamin D: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Intern Med. 2012; 172(4):366-367. DOI: 10.1001/archinternmed.2011.715

9. Almassinokiani F, Khodaverdi S, Solaymani-dodaran M, et al. Effects of vitamin D on endometriosis-related pain: a double-blind clinical trial. MedSciMonitor. 2016;22:4960. DOI: 10.12659/MSM.901838

10. Giampaolino P, Corte LD, Foreste V, et al. Is there a relationship between vitamin D and endometriosis? An overview of the literature. Curr Pharm Des. 2019;25(22):2421-2427. DOI: 10.2174/1381612825666190722095401

11. Patent RUS No. 2711658/ 20.01.2020. MPK A61K8/67, A61K31/593, A61R15/00. Byul. No. 2. Jarmolinskaja MI, Deniso-

va AS. Sposob lechenija naruzhnogo genitalnogo jendometrioza. No. 20191113822.

12. Cooper JD, Smyth DJ, Walker NM, et al. Inherited variation in vitamin D genes is associated with predisposition to autoimmune disease type 1 diabetes. Diabetes. 2011;60:1624-1631. DOI. 10.2337/db10-1656

13. Bailey R, Cooper JD, Zeitels L, et al. Association of the vitamin D metabolism gene CYP27B1 with type 1 diabetes. Diabetes. 2007;56:2616-2621. DOI. 10.2337/db07-0652

14. Hussein AG, Mohamed RH, Alghobashy AA. Synergism of CYP2R1 and CYP27B1 polymorphisms and susceptibility to type 1 diabetes in Egyptian children. Cell. Immunol. 2012;279:42-45. DOI. 10.1016/j.cellimm.2012.08.006

15. Norris JM, Lee HS, Frederiksen B, et al. Plasma 25-hydroxyvi-tamin D concentration and Kisk of wslet Autoimmunity. Diabetes. 2018;67:146-154. DOI. 10.2337/db17-0802

16. Tapia G, Mârild K, Dahl SR, et al. Maternal and newborn vitamin D-binding protein, vitamin D levels, vitamin D receptor genotype, and childhood type 1 diabetes. Diabetes Care. 2019;42:553-559. DOI. 10.2337/dc18-2176

17. Habibian N, Amoli MM, Abbasi F, et al. Role of vitamin D and vitamin D receptor gene polymorphisms on residual beta cell function in children with type 1 diabetes mellitus. Pharmacological Reports. 2019;71:282-288. DOI. 10.1016/j.pharep.2018.12.012

18. Vilarino FL, Bianco B, Lerner TG, et al. Analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms in women with and without endometriosis. Human Immunology. 2011 ;72(4).359-363. DOI. 10.1016/j.humimm.2011.01.006

19. Vilarino FL, Bianco B, Christofolini DM, et al. Analysis of VDR gene polymorphism Fok1 in infertile women with endometriosis. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrfcia. 2011;33(2).65-69. DOI. 10.1590/S0100-72032011000200002

20. Szczepanska M, Mostowska A, Wirstlein P, et al. Polymorphic variants in vitamin D signaling pathway genes and the risk of endometriosis-associated infertility. Molecular medicine reports. 2015;12(5).7109-7115. DOI. 10.3892/mmr.2015.4309

21. Naimi ZMS, Kalinina EA, Donnikov AE, Dudarova AKh. Association of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphism with embryological characteristics and effectiveness of in vitro

fertilization programs. Obstetrics and Gynecology. 2017;2:51-57. DOI: 10.18565/aig.2017.2.51-7

22. Ahmed AE, Sakhr HM, Hassan MH, et al. Vitamin D receptor rs2228570, rs731236 and rs1544410 single nucleotide polymorphisms, and 25-hydroxyvitamin D levels in Egyptian children with type 1 diabetes mellitus: effect of vitamin D co-therapy. Diabetes MetabSyndrObes. 2019;14(12):703-716. DOI: 10.2147/DMSO.S201525

ОБ АВТОРАХ

*Александра Сергеевна Денисова;

адрес: Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3607-2420; e-mail: al.ser.denisova@gmail.com

Татьяна Эдуардовна Иващенко, д-р биол. наук, профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8549-6505; Scopus Author ID: 7004724202; RSCI Author ID: 85567; e-mail: tivashchenko2011@mail.ru

Мария Игоревна Ярмолинская, д-р мед. наук, профессор, профессор РАН; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6551-4147; Researcher ID: P-2183-2014; Scopus Author ID: 7801562649; eLibrary SPIN: 3686-3605; e-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com

Анна Алексеевна Шагина;

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2276-6803; e-mail: zero_18@list.ru

Елена Владимировна Мишарина, канд. мед. наук; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0276-7112; e-mail: mishellena@gmail.com

23. Sahin OA, Goksen D, Ozpinar A, et al. Association of vitamin D receptor polymorphisms and type 1 diabetes susceptibility in children: a metaanalysis. Endocr Connect. 2017;6(3):159-171. DOI: 10.1530/EC-16-0110

24. Zhai N, Bidares M, Hassanzadeh M, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and the risk of the type 1 diabetes: metaregression and updated meta-analysis. BMC Endocrine Disoders. 2020;20:121-135. DOI: 10.1186/s12902-020-00575-8

AUTHORS INFO

*Alexandra S. Denisova, MD;

address: 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034, Russia; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3607-2420; e-mail: al.ser.denisova@gmail.com

Tatyana E. Ivaschenko, Dr. Sci. (Biol.), Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8549-6505; Scopus Author ID: 7004724202; RSCI Author ID: 85567; e-mail: tivashchenko2011@mail.ru

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Maria I. Yarmolinskaya, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Russian Academy of Sciences; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6551-4147; Researcher ID: P-2183-2014; Scopus Author ID: 7801562649; eLibrary SPIN: 3686-3605; e-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com

Аnnа A. Shagina, MD;

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2276-6803; e-mail: zero_18@list.ru

Elena V. Misharina, MD, Cand. Sci. (Med.); ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0276-7112; e-mail: mishellena@gmail.com

VITAMIN D RECEPTOR GENE POLYMORPHISM IN WOMEN WITH GENITAL ENDOMETRIOSIS, TYPE 1 DIABETES MELLITUS, AND IN THE POPULATION