CC BY
23
гемодинамика протекала по нормотоническому типу на фоне адекватной внутрисосудистой скорости введения растворов. Время анестезиологического пособия составило 4 час 25 минут. Время оперативного вмешательства составило 4 часа 20 минут. После операции больная пере-ведёна в общую палату хирургического отделения. Больная выписана из стационара на 14 сутки после снятия швов без осложнений.
Выводы. Применение высокой спинальной анестезии при герниопластиках вентральных, послеоперационных и пупочных грыж является методом выбора. Данный вид анестезии имеет преимущества перед другими видами обезболивания, легче переносится больными. Предложенная методика региональной анестезии - высокая спиналь-ная анестезия должна широко использоваться в клинической практике.
Список литературы
1. Кузин М.И. Харнас С.Ш. Местное обезболивание. М: Медицина, 1982. - 143 с.
2. Корячкин В.А., Страшнов В.И. Спинномозговая и эпидуральная анестезия. Санкт-Петербург 2000.238 с.
3. Барах П.Д., Куллен Б.Ф., Стэлтинг Р.К. Клиническая анестезия. М.: Медицина, 2007- 300 с.
4. Витенбек И.А., Коваленко Г.А., Исангулова С.Г. Побочные реакции и осложнения эпидуральной аналгезии местными анестетиками и наркотическими анальгетиками // Журн. анестезиол. и реани-мат.- 1987, № 5 — С.62-66.
ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФИЗМОВ ге 231775 И 3087243 ГЕНА СТЬЛ-4 С ОЦЕНКОЙ ИХ ВЗАИМОВЛИЯНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА В СОЧЕТАНИИ С АУТОИММУННЫМИ ТИРЕОПАТИЯМИ
Репина Екатерина Александровна
к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории генетики и клинической иммунологии ФГБУ «Эндокринологический
научный центр» МЗ РФ, Москва Болдырева Маргарита Николаевна д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетики гисто-совместимости ФГБУ «ГНЦ институт
иммунологии» ФМБА РФ, Москва Сунцов Юрий Иванович
д.м.н., профессор, зав. отделением эпидемиологии Института диабета ФГБУ «Эндокринологический научный
центр» МЗ РФ, Москва Трошина Екатерина Анатольевна
д.м.н., профессор, зав. отделением терапии Института клинической эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический
научный центр» МЗ РФ, Москва
Сахарный диабет 1 типа (СД1) - полигенное многофакторное заболевание, развитие которого связано с аутоиммунной деструкцией р-клеток поджелудочной железы.
Генетическая предрасположенность играет определяющую роль в механизмах манифестации и прогрессиро-вания аутоиммунного воспаления при СД1 [2, 4].
К настоящему времени выявлено 20 генов, находящихся на разных хромосомах, которые в той или иной степени предрасполагают к СД1. Некоторые из них ассоциированы не только с СД1, но и с другими аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), такими как АИЗ щитовидной железы (АИЗ ЩЖ), болезнь Аддисона, целиакия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит [8, 9].
Наибольший вклад в предрасположенность к СД1 и другим АИЗ принадлежит локусу IDDM1, на котором находятся гены главного комплекса гистосовместимости НЬА II класса [2]. Расположенный на коротком плече 6 хромосомы (6р21), локус HLA II класса у людей, по оценкам ученых, вносит примерно 40-50% от общего вклада в наследственный риск развития СД1.
Многочисленные исследования показали сильное влияние наряду с генами НЬА II класса, гена СГЬА-4 на совместную предрасположенность к СД1 и АИЗ ЩЖ в семьях и у одного и того же человека [5, 12].
Ген С^А-4 занимает около 6,2 кЬ на второй хромосоме (2q33) и состоит из 4 экзонов. Он кодирует рецептор Т-клеток, который взаимодействует с молекулами В7-1 (СD80) и В7-2 (CD86), расположенными на поверхности
клеток, представляющих антиген. Связывание CTLA-4 с молекулами В7 играет ключевую роль в негативной регуляции активации Т-клеток, практически прекращает процесс активации и оставляет Т-клетки в состоянии периферической толерантности.
В многочисленных работах, посвященных патогенетической роли гена CTLA-4, была обнаружена ассоциация ряда однонуклеотидных полиморфизмов данного гена с развитием СД1 [7], диффузного токсического зоба (ДТЗ) [10] и аутоиммунного тиреоидита (АИТ) [11].
Наиболее часто в литературе упоминаются два полиморфизма гена CTLA-4 - rs 231775 (49 A/G) и rs 3087243 (CT60 A/G). Первый из них - более исследованный полиморфизм, расположенный в первом экзоне гена CTLA-4, характеризуется заменой треонина на аланин в 17 кодоне лидерного пептида и ассоциирован со многими заболеваниями [1, 3].
Полиморфный маркер rs 3087243, расположенный в промоторной области гена CTLA-4, был исследован ранее, в основном, в связи с риском развития АИЗ, кодирует антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов и отвечает за уровень активации Т-клеток [3].
Задачей настоящего исследования является сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов двух полиморфизмов rs 231775 и rs 3087243 гена CTLA-4 с оценкой их взаимовлияния у пациентов с СД1 и пациентов, имеющих сочетание СД1 с АИЗ ЩЖ.
Материалы и методы
В исследование было включено 249 пациентов с СД1, которые находились на обследовании и лечении в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ. Все пациенты были разделены на 3 группы: в первую группу вошло 89 пациентов с СД1 и аутоиммунным ти-реоидитом (АИТ) (средний возраст пациентов 33,0±14,0 лет, из них мужчин - 13 (0,146), женщин - 76 (0,854)), вторую группу составили 22 пациента с СД1 и диффузным токсическим зобом (ДТЗ) (средний возраст пациентов 33,1±16,4 лет, из них мужчин - 7 (0,318), женщин - 15 (0,682)), в третью группу вошло 138 пациентов с СД1 и отрицательными титрами антител к ткани щитовидной железы (АтЩЖ) (средний возраст пациентов 24,2±12,9 лет, из них мужчин - 68 (0,491), женщин - 15 (0,682)). Контрольную группу составили 108 человек из Московской популяции без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним, средний возраст в контрольной группе (n=108) - 46,3±9,3лет, мужчин 73 (68%), женщин - 35 (32%). У всех пациентов предварительно было получено информированное согласие на проведение данного исследования.
HLA-генотипирование по аллельным вариантам гена DRB1 HLA II класса выполнялось методом сиквенс-специфических праймеров с использованием полимераз-ной цепной реакции (ПЦР). Для определения полиморфных аллелей данного гена применялись коммерческие наборы производства ЗАО «НПФ ДНК-Технология» (Россия). Амплификацию производили на амплификаторах «Терцик» (Россия).
Типирование однонуклеотидных полиморфизмов rs 231775 и rs 3087243 гена CTLA-4 проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с флюоресцентными метками и автоматической регистрацией результатов реакции в режиме реального времени (real-time PCR) наборами компании «ДНК-Технология» (Москва) на приборе ДТ-96 («ДНК-Технология») в соответствии с инструкциями производителя.
Количественное определение титров аутоантител к тиреоглобулину (ATG) и тиреопероксидазе (ATPO) в сыворотках крови осуществляли методом непрямого имму-ноферментного анализа с использованием наборов фирмы «Biomerica» (лаборатория клинической биохимии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, зав. -А.В. Ильин).
Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных подходов, используемых при проведении популяционно-генетических исследований.
Показатели «отношения шансов» (OR-odds ratio) с 95% доверительным интервалом (95% CI) рассчитывались для «редкого» аллеля, носителей «редкого» аллеля (гете-розигот + гомозигот по «редкому» аллелю) относительно «частых» аллелей и гомозигот по «частому» аллелю соответственно. Аналогичный расчет проводился для гомозигот по «редкому» аллелю относительно гетерозигот и гомозигот по «частому» аллелю.
Сравнение частот встречаемости сочетаний генотипов проводилось с использованием критерия Краскела-Уоллиса и точного двустороннего критерия Фишера.
Отношение рисков (RR-related risk) рассчитано как отношение риска наступления события (СД1) у лиц, имеющих фактор риска (определенное сочетание генотипов) по отношению к контрольной группе. Результаты и их обсуждение
В предыдущем исследовании нами была получена ассоциация СД1 с G(GG) в rs 231775 гена CTLA-4, что согласуется с результатами других исследователей [3, 6]. При этом мы не получили доказанную ассоциацию данного полиморфизма с СД1 в сочетании с АИТ. Для полиморфизма rs 3087243 гена CTLA-4 нами не было выявлено достоверной ассоциации ни с одной из исследованных групп, что, скорее всего, было связано с их малочисленностью. В связи с этим, мы увеличили выборку и провели аналогичные исследования.
Между группами СД1 в сочетании с АИТ и СД1 в сочетании с ДТЗ по обоим исследуемым полиморфизмам гена CTLA-4 различий обнаружено не было. Поэтому при дальнейшем анализе группы объединялись в одну общую с целью увеличения выборки и улучшения качества анализа.
Исследование частоты встречаемости однонуклео-тидной замены 49 A/G (rs 231775), расположенной в первом экзоне гена CTLA4.
Результаты исследования частот полиморфных вариантов гена CTLA4 в выборке пациентов с СД1, се-ронегативных по АтЩЖ, с сочетанием СД1 и АИЗ ЩЖ и случайной (контрольной) выборке представлены в таблице 1. Наблюдаемое распределение частот генотипов по исследованному локусу гена CTLA-4 в контрольной выборке соответствует теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга (p=0,78).
Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма rs 231775 гена CTLA-4 выявил повышение встречаемости «редкого» аллеля G среди больных СД1, серонегативных по АтЩЖ, - 148/268 (55%) по сравнению со здоровыми лицами 91/216 (42%) (OR=1,69, 95% CI: 1,18-2,43, р=0,005) (таблица 1).
Таблица 1
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма rs 231775 гена CTLA-4 у пациентов с СД1, СД1
Группы Частота генотипов, абс./отн. Частота аллелей, абс./отн.
AA AG GG Всего: A G Всего:
СД1+АИТ (88) 31/0,35 35/0,4 22/0,25 88/1 97/0,55 79/0,45 176/1
СД1+ДТЗ (22) 4/0,18 12/0,55 6/0,27 22/1 20/0,45 24/0,55 44/1
СД1+АИЗ ЩЖ (110) 35/0,318 47/0,427 28/0,255 110/1 117/0,532 103/0,468 220/1
СД1 (134) 28/0,21 64/0,48 42/0,31 134/1 120/0,45 148/0,55 268/1
Контроль (108) 35/0,32 55/0,51 18/0,17 108/1 125/0,58 91/0,42 216/1
Как следует из представленной таблицы, частота носителей «редкого» аллеля G у больных СД1, серонегативных по АтЩЖ (лица с генотипами АG и GG), была незначимо выше - 57/70 (81%), чем в группе контроля -73/108 (68%) (относительно лиц с генотипом АА -
ОЯ=2,1, 95% С1: 1,02-4,34, р=0,063). При этом частота генотипа GG достоверно выше в группе пациентов (34%) по сравнению с группой контроля (17%), р=0,0116, OR=2,1, 95% С1: 1,21-3,5. Оценочный тест для анализа изменения степени ассоциации между генотипом СТЬА-4 ге 231775 и
предрасположенностью к развитию СД1, серонегативного по АтЩЖ, в зависимости от числа полиморфных аллелей (тренд-тест Кохрана-Армитажа) показал статистически значимые различия между сравниваемыми генотипами (р=0,004), что свидетельствует о наличии тенденции к повышению степени ассоциации генотипа с риском развития изолированной формы СД1 при увеличении в генотипе количества аллелей G. Вывод о том, что носители аллеля G и генотипа GG имеют повышенный риск развития СД1 согласуется с данными ряда исследователей [1, 3].
Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма ге 231775 гена СТЬА-4 среди больных СД1 в сочетании с АИЗ ЩЖ и доноров не выявил статистически значимых различий (р=0,32 для «редких» аллелей, р=0,34 для носителей «редкого» аллеля и р=0,34 для генотипов, гомозиготных по «редкому» аллелю).
Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма ге 231775 гена СТЬА-4 выявил повышение встречаемости «редкого» аллеля G среди больных СД1, серонегативных по АтЩЖ, - 148/268 (55%), по сравнению с пациентами, страдающими СД1 в сочетании с АИЗ ЩЖ, - 103/220 (46,8%) ^=2,29, 95% а: 1,39-3,77, р=0,0016).
Частота носителей «редкого» аллеля G у больных СД1, серонегативных по АтЩЖ (лица с генотипами АG и GG), была достоверно выше - 57/70 (81%), чем в группе СД1+АИЗ ЩЖ - 33/60 (55%), OR=3,59, 95% О: 1,63-7,89, р=0,0022. При этом частота генотипа GG недостоверно выше в группе пациентов (34%) по сравнению с группой
контроля (20%), р=0,11, OR=1,7, 95% С1: 0,94-3,13. Оценочный тест для анализа изменения степени ассоциации между генотипом СТЬА-4 ге 231775 и определенной клинической формой СД1, в зависимости от числа полиморфных аллелей (тренд-тест Кохрана-Армитажа) показал статистически значимые различия между сравниваемыми генотипами (р=0,002), что свидетельствует о наличии тенденции к высокой степени ассоциации генотипа данного полиморфизма с клинической формой СД1.
Исследование частоты встречаемости однонуклео-тидной замены СТ60 АЮ (ге 3087243), расположенной в промоторной области гена СТЬА4.
Наблюдаемое распределение частот генотипов по исследованному локусу гена СТЬА-4 в контроле соответствует теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга (р=0,67).
При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма ге 3087243 гена СТЬА-4 нами установлена высоко достоверная ассоциация данного маркера с изолированным СД1, что согласуется с данными других исследователей [3]. При этом аллель G полиморфизма ге 3087243 гена СТЬА-4 значимо чаще встречается у пациентов с СД1, серонегативных по АтЩЖ по сравнению с группой контроля - р=0,01 для «редких» аллелей и носителей «редкого» аллеля и р=0,02 для генотипов, гомозиготных по «редкому» аллелю (OR ^)=1,61, 95% С1: 1,12,37, OR ^)=1,65, 95% О: 0,98-2,76; ^ ^)=1,29, 95% а: 1,06-1,56) (таблица 2).
Таблица 2
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма ге 3087243 гена СТЬА-4 у пациентов с СД1,
.Группы Частота генотипов, абс./отн. Частота аллелей, абс./отн.
AA AG GG Всего: A G Всего:
СД1+АИТ (64) 8/0,125 23/0,36 33/0,515 64/1 39/0,31 89/0,69 128/1
СД1+ДТЗ (12) 2/0,17 3/0,25 7/0,58 12/1 7/0,29 17/0,71 24/1
СД1+АИЗ (76) 10/0,132 26/0,342 40/0,526 76/1 46/0,303 106/0,697 152/1
СД1 (129) 10/0,08 53/0,41 66/0,51 129/1 73/0,28 185/0,72 258/1
Контроль (108) 18/0,17 48/0,44 42/0,39 108/1 84/0,39 132/0,61 216/1
Вместе с тем, анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма ге 3087243 гена СТЬА-4 среди больных СД1 в сочетании с АИЗ ЩЖ и доноров не выявил статистически значимых различий (р=0,09 для «редких» аллелей и носителей «редкого» аллеля и р=0,11 для генотипов, гомозиготных по «редкому» аллелю). Мы также не выявили значимых отличий по данному полиморфизму между группами пациентов с СД1, серонегативных по
АтЩЖ и СД1 в сочетании с АИЗ ЩЖ (р=0,67 для «редких» аллелей и носителей «редкого» аллеля и р=0,68 для генотипов, гомозиготных по «редкому» аллелю).
В настоящее время не решен вопрос о взаимном влиянии отдельных локусов гена СТЬА-4 и вкладе их белковых продуктов в формирование аутоиммунного воспаления. В этой связи мы провели анализ распределения частот сочетаний генотипов полиморфизмов ге 231775 и ге 3087243 гена СТЬА-4 у пациентов с СД1, СД1 в сочетании с АИЗ ЩЖ и в контрольной группе (таблица 3).
Таблица 3
Распределение частот сочетаний генотипов полиморфизмов ге 231775 и ге 3087243 гена СТЬА-4 у пациентов __с СД1, СД1 в сочетании с АИЗ ЩЖ и в контрольной группе___
GG- AA GG-AG GG-GG AG-GG AG-AG AG-AA AA-AA AA-AG AA-GG
СД1+АИТ (64) 0 0 17/0,265 13/0,203 12/0,188 0 8/0,125 11/0,172 3/0,047
СД1+ДТЗ (12) 0 0 4/0,33 3/0,25 2/0,17 0 2/0,17 1/0,08 0/0
СД1+АИЗ ЩЖ (76) 0 0 21/0,276 16/0,21 14/0,184 0 10/0,132 12/0,158 3/0,04
СД1 (129) 0 0 41/0,319 24/0,186 38/0,295 0 10/0,076 15/0,116 1/0,008
Контроль (108) 0 0 18/0,167 19/0,176 36/0,333 0 18/0,167 12/0,111 5/0,046
Согласно данным, представленным в таблице 3, имеются значимые отличия для сочетаний генотипов GG-GG полиморфизмов ге 231775 и ге 3087243 гена СТЬА-4 между группой пациентов с СД1 и контролем (OR (GG-
GG) = 2,33 (1,24-4,36); RR = 1,41 (1,12-1,76),
р=0,01). Каких-либо других значимых отличий между исследуемыми группами в данном исследовании получено не было.
Выводы:
Таким образом, полученные нами данные согласуются с нашими данными, полученными ранее на меньшей выборке пациентов и подтверждают результаты других исследователей о том, что СД1 ассоциирован с G(GG) в ге 231775 гена СГЬА-4. При этом мы вновь не получили доказанную ассоциацию данного полиморфизма с СД1 в сочетании с АИЗ ЩЖ.
Пациенты, имеющие сочетание СД1 с АИЗ ЩЖ, по распределению аллелей и генотипов полиморфизма ге 231775 ближе к норме по сравнению с пациентами с изолированным СД1.
Нами установлено достоверное увеличение частоты аллеля G (р=0,01) и генотипа GG (р=0,02) полиморфизма ге 3087243 гена С^А-4 в группе пациентов с изолированным СД1 по сравнению с контролем, что свидетельствует об ассоциации данных аллеля и генотипа с повышенным риском развития СД1.
Сочетание генотипов GG-GG по полиморфизмам ге 231775 и ге 3087243 гена СТЪА-4, соответственно, достоверно чаще встречается при изолированном СД1 по сравнению с группой контроля (р=0,01).
Список литературы
1. Абрамов Д.Д., Дедов И.И., Трофимов Д.Ю., Болдырева М.Н., Кураева Т.Л., Алексеев Л.П. Полиморфизм гена С^А-4 (49А^) в русской популяции у больных сахарным диабетом 1 типа и здоровых доноров // Сахарный диабет. - 2007. - № 3. - С. 5-8.
2. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Хаитов Р.М., Болдырева М.Н., Шестакова М.В., Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Прокофьев С.А. Клиническая значимость определения HLA-DRB1-генотипов, ассоциированных с предрасположенностью или устойчивостью к сахарному диабету 1 типа в различных этнических группах России. // Сахарный диабет. - 2007. - № 3. - С. 2-5.
3. Бровкина О.И. Исследование ассоциации генов-кандидатов с сахарным диабетом 1 типа и диагностическая тест-система для ранней диагностики риска развития сахарного диабета 1 типа: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Москва, 2012. - 22 с.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: рук-во для врачей. - М.: Универсум паблишинг, 2003. -С. 77-81.
5. Репина Е.А. Общие генетические маркеры сахарного диабета 1 типа и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. // Сахарный диабет. - 2011. -№ 2. - С. 23-30.
6. Репина Е.А., Болдырева М.Н., Сунцов Ю.И., Бате-нева Е.И., Кадочникова В.В., Ильин А.В., Трошина Е.А. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфизмов rs 231775 и rs 3087243 гена CTLA-4 у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и сахарным диабетом 1 типа в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом. // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10 (часть 6). - C. 1171-1176.
7. Dittmar M., Kahaly G.J. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-term follow-up. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 2983-2992.
8. Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A. Autoimmune polyendocrine syndromes. // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol. 350. - P. 2068-2079.
9. Encinas J.A., Kuchroo V.K. Mapping and identification of autoimmunity genes. // Curr. Opin. Immunol. - 2000. - Vol. 12. - P. 691-697.
10. Huber A., Menconi F., Corathers S., Jacobson E.M., Tomer Y. Joint genetic susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. // Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 29. - P. 697-725.
11. Levin L., Tomer Y. The etiology of autoimmune diabetes and thyroiditis: evidence for common genetic susceptibility. // Autoimmun. Rev. - 2003. - Vol. 2. -P. 377-386.
12. Sougioultzoglou F., Falorni A., Kassi G., Brozzetti A., Karamitsos D., Koliakos G.G. Coincidence of high antiislet and antithyroid autoantibody titles in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2005. - Vol. 113. - P. 8589.
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С ТРУБНО-ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ БЕСПЛОДИЕМ В АНАМНЕЗЕ
Рубашкина Анна Николаевна
клинический ординатор 1 года обучения кафедры акушерства и гинекологии, Иваново
Лапочкина Нина Павловна
д.м.н., зав. кафедрой онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики ГБОУ ВПО Ивановская государственная
медицинская академия МЗ России, Иваново Шумилов Иван Евгеньевич Аспирант кафедры акушерства и гинекологии, Иваново
Актуальность: Бесплодие или инфертильность - серьезная проблема репродуктологии, при которой имеется сочетание социального, психического неблагополучия и, практически всегда, физического нездоровья в семье. Показатели первичной инфертильности во всем мире не снижаются, а в некоторых странах возрастают. Кроме того, в последние 20 лет имеется тенденция к сохранению вторичной инфертильности. Во многих развивающихся странах и странах с переходной экономикой уязвимые лица и
супружеские пары, считающиеся бездетными или не способными иметь детей, сталкиваются с резкой стигматизацией, испытывают страх, стыд и социальные осложнения [5]. В развивающихся странах более 186 миллионов женщин репродуктивного возраста, состоящих в браке, хотят иметь ребенка, что означает одну супружескую пару из четырех (в возрасте 15-49 лет) [4].
Распространенность бесплодия в России составляет 8,2-16,7%. Показатель инфертильности, равный 15%, является критическим, в связи с чем эта проблема имеет не
