CC BY
43
e
Особенности применения эртапенема у пациентов в критических состояниях
В. Б. БЕЛОБОРОДОВ
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Characteristics of Ertapenem Use in Critical State Patients
V. B. BELOBORODOV
Russian Academy of Postgraduate Medical Training, Moscow
В статье обсуждаются особенности применения эртапенема, беталактамного антибиотика, относящегося к группе карба-пенемов.
Ключевые слова: инфекции, антибиотикотерапия, эртапенем.
Characteristics of the use of ertapenem, a beta-lactam antibiotic of the carbapenem group, are discussed.
Key words: infection, antibiotic therapy, ertapenem.
Введение
Эмпирическая антибиотикотерапия (АБТ) является одним из важнейших аспектов лечения пациентов с бактериальными инфекциями. В случае неуспеха эмпирической терапии становится необходимой её оптимизация на основе данных о чувствительности возбудителя и пенет-рационной способности препарата. Целью такой оптимизации АБТ является создание концентрации препарата в крови, превышающей его минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в отношении возбудителя в течение определенного интервала дозирования [1]. Это утверждение справедливо в случаях, когда имеется инфекция кровотока или органов, характеризующихся высокими показателями кровоснабжения (лёгких, сердца, брюшной полости). При локализованных или тканевых инфекциях концентрация препарата в интерстициальном пространстве является более важной для излечения, чем в крови [2, 3]. Это касается инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ), которые возникают при контаминации ран, в результате травм, у пациентов с диабетом, при тяжёлых некротизирующих и жизнеугрожающих инфекциях [4—6].
Клиническая эффективность АБ определяется фармакологически активной, не связанной с белками, тканевой концентрацией, достаточной для эрадикации возбудителей [7, 8]. Поэтому ин-
© В. Б. Белобородов, 2011
Адрес для корреспонденции: 123995 Москва, Баррикадная ул., 2/1, РМАПО
формация о новых препаратах считается недостаточной, если она не содержит сведений о их фармакокинетических и фармакодинамических свойствах, необходимых для обеспечения эффективного применения препарата.
В настоящей публикации обсуждаются особенности применения эртапенема, относящегося к классу в-лактамных антибиотиков, группе карба-пенемов. Препарат был внедрен в клиническую практику в 2001 году, одновременно в США и РФ, а в начале 2002 года — в Европе. Этот уникальный карбапенем обладает высокой активностью в отношении многих грамположительных и грамотрица-тельных аэробных микробов, факультативных анаэробных бактерий, которые обычно являются возбудителями внебольничных инфекций, однако при этом он имеет низкую активность против Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и энтерококков, которые бывают возбудителями в основном нозокомиальных инфекций [9, 10]. Широкий спектр активности и высокая клиническая эффективность, показанная в крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, позволяют рекомендовать его для лечения среднетяжёлых и тяжёлых инфекций различной локализации, в том числе полимикробных [11, 12].
Обычно карбапенемы устойчивы к гидролизу наиболее актуальными хромосомными и плаз-мидными в-лактамазами, в том числе — бета-лак-тамазами расширенного спектра — БЛРС (ESBLs) [13].
Эртапенем структурно отличается от других карбапенемов. Наличие метильной группы в по-
e
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ
ложении 1Ь повышает его стабильность к дегидропептидазе-1 (БНР-1). Боковая положительно заряженная цепь способствует его высокому связыванию с белками плазмы и увеличению периода полувыведения до 3,8 ч [14]. Фармакокинетические данные указывают на возможность однократного в течение суток введения 1 г АБ внутривенно [14, 15]. Около 84—96% эртапенема связывается с плазменными белками и если концентрация белков снижается, то плазменная концентация эртапенема повышается [15]. Если в ткани проникает только несвязанная фракция эртапенема, которая составляет 4—16% плазменной концентрации, то именно она будет обеспечивать антимикробную активность в тканях. С фармакодинамической точки зрения, тканевая концентрации эртапенема должна превышать МПК90 для актуальных возбудителей инфекций.
Имеется очень небольшое количество данных по пенетрации и тканевым концентрациям эртапенема [16,17], особенно у пациентов в критических состояниях [18].
Пенетрация и тканевые концентрации эртапенема
Кожа и мягкие ткани. Имеется несколько исследований, посвящённых проблеме пенетрации эртапенема у добровольцев и пациентов с ИКМТ. Пенетрация в кожу оценивалась по концентрации препарата в жидкости пузыря после повторного введения препарата 12 взрослым пациентам. После введения 1 г эртапенема средняя концентрация составила 24,4 мг/л, после 24 часов — 7,8 мг/л, при этом обе концентрации превышали МПК90 для чувствительных штаммов [19].
Концентрация несвязанного препарата в плазме и интерстициальной жидкости скелетных мыши и подкожной жировой клетчатки не соответствуют друг другу. Предполагается, что это связано с различием кровотока в этих тканях [20]. Другой стороной этой проблемы является концентрация не связанной с белками фракции эртапенема и её достаточность для эффективного подавления бактерий именно в интерстициальной жидкости мышц и подкожной жировой клетчатки.
Как и другие в-лактамные АБ, карбапенемы обладают время-зависимым киллингом [1, 21], поэтому увеличение концентрации выше 4—5 МПК пропорционально не повышает эффект киллинга. Следовательно, максимальный киллинг наблюдается при максимальном увеличении периода времени, когда концентрация препарата выше МПК. Основным фармакокинетическим/фармакодина-мическим (ФК/ФД) параметром для в-лактамов является пропорция времени в интервале дозирования, при которой концентрация препарата пре-
вышает его МПК (T > МПК). Этот показатель для карбапенемов составляет 30—40% от интервала дозирования и обеспечивает быструю бактерицидную активность [22].
По данным in vitro, эртапенем подавляет 90% (МПК90) чувствительных к метициллину штаммов Staphylococcus aureus при концентрации 0,25 мг/л [9, 10]. МПК90 для Streptococcus spp. составляет 0,5 мг/л, для энтеробактерий — продуцентов БЛРС — 0,03—006 мг/л [9, 10, 23]. Показатель МПК90 для Bacteroides fragilis и других анаэробов составляет <1,0 мг/л [20]. При исследовании не связанного с белками эртапенема через 12 часов после однократного внутривенного введения 1 г его концентрация составила 1,13—0,68 мг/л в мышцах и 0,31—0,16 мг/л в подкожной жирокой клетчатке [24]. Следовательно, 1 г препарата в день создает концентрацию в мышцах выше, чем его МПК в отношении наиболее частых возбудителей ИКМТ, которая поддерживается в течение периода времени, составляющего не менее чем 50% интервала дозирования. Средняя концентрация в подкожной жировой клетчатке превышала МПК90 для возбудителей ИКМТ в период времени не менее чем 30% интервала дозирования.
Эти данные позволяют сделать вывод, что концентрация не связанной с белками фракции препарата в неинфицированной интерстициальной жидкости мыши и подкожной жировой клетчатки достаточна, что подтверждается описанной ранее эффективностью эртапенема в лечении ИКМТ.
Органы брюшной полости и малого таза. Проведены исследования по изучению концентрации эртапенема в ткани жёлчного пузыря, толстого и тонкого кишечника, печени и поджелудочной железы у оперированных пациентов. Концентрация эртапенема была выше его МПК90 для чувствительных бактерий — возбудителей абдоминальных инфекций, таких как Escherichia coli, зеленящих стрептококков, Enterobacteriaceae, Klebsiella spp. и Bacteroides fragilis. Наименьшая средняя тканевая концентрация после 6 ч (25% интервала дозирования) была в поджелудочной железе (3,3 мг/кг) и печени (3,1 мг/кг).
Необходимо напомнить, что период, когда концентрации препарата в плазме выше его МПК, является показателем, который наиболее надежно коррелирует с клинической эффективностью карбапенемов [25—27]. В экспериментах на мышах показано, что период превышения МПК, необходимый для достижения бактериоста-тического эффекта эртапенема, составляет 24—48% для общей концентрации препарата и 6—25% для концентрации не связанного с белками плазмы препарата [27]. В одном исследовании показано, что концентрация эртапенема в тканях органов брюшной полости в течение 25% интервала дози-
О
рования составляла >1,5 МПК90 для чувствительной микрофлоры, 3 МПК90 — для B.fi■agilis и 10 МПК90 — для E.coli [28]. В другом исследовании была обнаружена достоверно более высокая концентрация эртапенема в ткани жёлчного пузыря по сравнению с концентрацией в печени и поджелудочной железы, что указывает на органоспецифическую тканевую концентрацию эртапенема с наиболее высоким содержанием в жёлчном пузыре, толстом и тонком кишечнике. Пенетрация в органы брюшной полости составляла 8,8—19,1%, но была ниже, чем в лёгких [26]. На степень пене-трации, как уже указывалось ранее, существенное влияние оказывает степень связывания препарата с белками крови. Статистически выше пенетрация оказалась в ткани толстого кишечника по сравнению с печенью и поджелудочной железой. Одинаковая пенетрации была обнаружена в ткани толстой кишки, жёлчном пузыре и ткани тонкого кишечника. При определении концентрации в жёлчи и плазме была выявлена значительная вариабельность. Эти результаты сложно интерпретировать, так как концентрация широко варьировала (от 1,2 до 49,8 мг/кг), так же как и их соотношение (от 0,6 до 41%). Причина таких результатов непонятна. Одним из возможных объяснений является разнородность пациентов по возрасту, полу и массе тела. Необходимы дальнейшие исследования концентрации препарата в жёлчи. Следует отметить, что только в 2 из 13 образцов концентрация препарата была ниже МПК90, а показатель медианы был в 5 раз выше МПК90 для чувствительных бактерий. Поэтому, основывась на совокупных данных разных исследований, можно утверждать, что эртапенем является препаратом, подходящим для лечения абдоминальных инфекций [28, 29].
Лёгкие. Подобно другим АБ наибольшее количество информации о фармакокинетике эртапенема получено из исследований на добровольцах [15, 30, 31]. Однако популяция пациентов в критическом состоянии по ряду физиологических признаков существенно отличается от здоровых лиц. При исследовании пенетрации эртапенема в различные отделы лёгких у пациентов («=12) после операции на лёгких средняя тканевая концентрация составила 7,60—4,85 мг/кг, а пенетрация — 23,6—12,3% [26]. У пациентов с нозокомиальной пневмонией, обусловленной с проведением искусственной вентиляции лёгких (НПивл), эртапенем имел другой фармакодинами-ческий профиль с существенно более низкой максимальной концентрацией (Стах) и площадью под фармакокинетической кривой (АиС0—1), большим объёмом распределения (Уг, У88), общим (СЬТОТ) и почечным клиренсом (СЬЯ) по сравнению с добровольцами или нетяжёлыми пациентами [31]. Причинами отличия фармакокине-
тических данных у пациентов в критическом состоянии являются сами по себе патофизиологические и ятрогенные нарушения, оказывающие значительное влияние на распределение и элиминацию АБ [32, 33]. Основными причинами увеличения объёма распределения АБ являются: отёк, плевральный выпот, асцит, выделения через послеоперационные дренажи и увеличение клиренса вследствие ожогов, гипердинамии при септическом шоке или применении гемодинамически активных препаратов.
При проведении специального исследования было показано значительное увеличение объёма распределения и клиренса АБ и связанное с этим снижение уровня Стах и АиС0—1. В свою очередь, это связано со снижением сывороточной концентрации альбумина (9,2—25,6 г/л) в результате возрастания водной нагрузки и положительного суточного баланса жидкости (средний объём ± т = 1,8±1,0 л/сутки) [18].
Увеличение объёма распределения и клиренса антибиотиков, связанное с гипоальбуминеми-ей у пациентов в критическом состоянии, было обнаружено ранее при применении цефтриаксо-на и тейкопланина у пациентов после трансплантации почек при развитии септического шока [34]. При моделировании смешанного эффекта было показано, что функция почек (по данным клиренса креатинина) является другим важным фактором, оказывающим влияние на индивидуальную вариабельность системного клиренса эртапенема. Были получены данные, что клиренс креатинина может значительно варьировать (от 32,7 до 209,9 мл/мин), что отчасти объясняет фармакокинетические изменения у пациентов в критическом состоянии [18].
Еще одной особенностью является влияние изменения концентрации белка на концентрацию свободной фракции эртапенема. Фактически только свободная фракция АБ ответственна за антимикробную активность: именно она осуществляет киллинг микробов в очаге инфекции [2, 24]. Следовательно, более важно определять концентрацию именно этой части, а не всей концентрации препарата (связанную с белками и свободную), как это описывается в большинстве публикаций, посвящённых эртапенему [17, 31]. Как было сказано ранее, гипоальбуминемия приводит к возрастанию не связанной с белками (свободной) фракции эртапенема, которая распределяется в тканях и быстро элиминируется.
Необходимо помнить, что для эртапенема характерен время-зависимый киллинг [1] и основной фармакодинамической целью является достижение показателя Т>МПК, составляющего 30—40% интервала дозирования [22]. В отношении лабораторных исследований возбудителей инфекций дыхательных путей показано, что эрта-
в
ЗАДУМАЙТЕСЬ
ИНГХН2
(эртапенем, М50) вв/вм
Карбапенем стартовой терапии
ИНВАНЗ показан для лечения пациентов с инфекциями средней степени тяжести и с тяжёлыми инфекциями, вызванными чувствительными штаммами микроорганизмов, а также для начала эмпирической терапии до момента определения микроорганизмов, вызвавших инфекционные воспаления, такие как:
Гу Бактериальная септицемия
Осложнённые интраабдоминальные \^у Инфекции мочевыделительной системы, включая
инфекции пиелонефрит
О/ Инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая Острые инфекции органов малого таза, включая
инфекции нижних конечностей при сахарном диабете послеродовый эндометрит, септический аборт и
(«диабетическая стопа») постхирургические гинекологические инфекции
(/ Внегоспитальная пневмония Бактериальная септицемия
Разрешен к применению у детей с 3-х месяцев
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: ИНВАНЗ противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к любому из его компонентов или к другим препаратам того же класса, а также больным, имевшим анафилактические реакции на другие бета-лактамные антибиотики. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ: Достаточного клинического опыта по применению препарата у беременных женщин не имеется. ИНВАНЗ следует применять вовремя беременности только если возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ: Применение у пациентов в возрасте младше 3 месяцев не рекомендуется. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: Взрослые: Большинство нежелательных явлений, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, по степени тяжести описывались как легкие или умеренные. В связи с нежелательными явлениями, которые предположительно могли быть связаны с препаратом, эртапенем отменяли у 1,3 % пациентов. Наиболее частые нежелательные явления, связанные с применением эртапенема при его парентеральном применении, включали диарею (4,3 %), местные постинфузионные венозные осложнения (3,9 %), тошноту (2,9 %) и головную боль (2,1 %).
Перед назначением ИНВАНЗа, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по его применению.
Компания М5Р не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению.
О ІУДО
Ве гоеИ
ООО «МСД Фармасьютикалс»,
119049, Москва, ул. Павловская, 7, БЦ Павловский, Тел. +7 (495) 916 71 00, Факс +7 (495) 916 70 94 www.merck.com
1Уг-2011-РиСА-058-ЕР
e
пенем подавляет 90% (МПК90) чувствительных к метициллину S.aureus и Klebsiella pneumoniae — продуцентов БЛРС, для которых МПК составляет <0,5 мг/л [35—37]. Показатели МПК90 для чувствительных, промежуточнорезистентных и резистентных штаммов Streptococcus pneumoniae составили соответственно 0,03, 0,5, и 2,0 мг/л. Для большинства анаэробов МПК эртапенема составляет <1,0 мг/л, а для большинства представителей Enterobacteriaceae (без учёта продуцентов плазмидных и хромосомных в-лактамаз) показатели МПК90 составляют 0,03—0,06 мг/л.
Через 12 часов после однократного внутривенного введения 1 г эртапенема плазменная концентрация составляла 0,87+0,76 мг/л, а через 24 часа — 0,24+0,43 мг/л [18]. Следовательно, доза 1 г в сутки у пациентов в критическом состоянии приводила к плазменной концентрации препарата выше МПК90 для большинства
возбудителей «ранней» НПивл (МПК90 <0,5 мг/л), по крайней мере, в течение 50% интервала дозирования. С другой стороны, свободная концентрация эртапенема превышала МПК90 для резистентных к пенициллину пневмококков только в течение 6 часов (примерно 25% интервала дозирования) после начала инфузии. Концентрация эртапенема в лёгких может быть ниже плазменной концентрации, которая часто оказывалась выше тканевой [2]. Поэтому правильный выбор дозы препаратов, обладающих высоким связыванием с белками крови, к которым относится эр-тапенем, может существенно зависеть от концентрации альбумина крови. В связи с этим концентрация альбумина должна быть одним из параметров, которые необходимо учитывать при выборе эртапенема в качестве препарата для лечения тяжёлых инфекций у пациентов в критическом состоянии.
С учётом указанных выше данных, по-видимому, фармакокинетические/фармакодинамиче-ские параметры эртапенема у пациентов в критическом состоянии нуждаются в оптимизации с помощью укорочения периода между введением препарата (деление суточной дозы на несколько введений, увеличение суточной дозы) или применения постоянной инфузии эртапенема для создания оптимальной концентрации свободного препарата, особенно при тяжёлой гипоальбуми-немии и нормальной функции почек. Возможно, в будущем, с целью повышения фармакодинами-ческих параметров препарата будет разрешено введение более высокой суточной дозы препарата (>1 г в сутки).
Избыток массы тела. Фармакокинетика и фармакодинамика эртапенема исследованы у лиц трёх весовых категорий: с нормальной массой тела (средний индекс массы тела — 22,5 кг/м2), избытком массы I—II степени (средний индекс массы
тела = 33,4 кг/м2) и III степени (средний индекс массы тела — 43,4 кг/м2) [38]. Объём распределения эртапенема увеличивался на 17% у лиц с I—II степенью ожирения и на 39% — у лиц с III степенью. Клиренс препарата не зависел от площади поверхности или массы тела. При введении 1 г эртапенема площадь под фармакокинетической кривой (AUC) оказалась на 14% меньше у пациентов I—II степени ожирения и на 21% ниже — у пациентов III степени ожирения. Фармакодинами-ческое моделирование вероятного достижения оптимального времени превышения МПК свободной концентрацией препарата показало, что ожирение нарушает достижение необходимых фарма-кодинамических целей. Поэтому актуальной является определение оптимальной дозировки препарата у пациентов с различной степенью ожирения. Более высокие дозы могут потребоваться для подавления возбудителей с более высокими показателями МПК, особенно у пациентов с нормальной гломерулярной фильтрацией.
Заключение
Внедрение новых антибактериальных препаратов в клиническую практику является знаковым событием, которое несёт в себе не только новые возможности в лечении пациентов, но и необходимость учёта фармакодинамических особенностей их использования в клинических условиях. Согласно современным рекомендациям по применению антибактериальных препаратов, их выбор в каждой конкретной ситуации должен быть сопряжён с оценкой тяжести состояния пациента, характером инфекции, предполагаемым возбудителем и его резистентностью к обычно применяемым антибиотикам. Однако исследования возбудителей in vitro с определением МПК — одной из важнейших характеристик микробов с точки зрения антибактериальной терапии — не позволяют с высокой степенью вероятности прогнозировать эффективность применения препаратов, которые обладают in vitro высокой активностью против выделенной микрофлоры. Поэтому в последние 5—7 лет такое большое значение приобрели методы фармакокинетической /фармакодинамической оценки существующих антибактериальных препаратов. Всё более понятной становится идея, что необходимо не просто введение тем или иным способом, активного против предполагаемой микрофлоры, но и создание условий для пенетрации препарата в очаг инфекции и подавления там возбудителя — является первостепенной задачей антибактериальной терапии.
Появление в-лактамных препаратов с увеличенной продолжительностью выведения за счёт связывания с белками (цефтриаксон, эртапе-нем) способствует удобству их применения (бо-
e
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ
лее редкое дозирование) и повышению компла-ентности, что особенно важно для пациентов профильных отделений с различными видами инфекций. Однако широкое применение этих препаратов в ОРИТ потребовало более глубокого изучения их фармакологических свойств, а именно оценки достаточной эффективности свободной (не связанной с белками) фракции препаратов. Как было показано выше, концентрация свободной фракции препарата у большинства пациентов оказывается достаточной для подавления основных возбудителей тяжёлых внебольничных инфекций.
Вопрос о применении эртапенема при доказанных инфекциях, вызванных энтеробактери-ями-продуцентами БЛРС, является очень актуальным. С точки зрения микробиологической, возражений для применения этого карбапенема нет. Более того, имеются результаты небольших клинических исследований, направленных на определение эффективности эртапенема у пациентов с ранней нозокомиальной пневмонией (без ИВЛ и с ИВЛ), которые показали, в целом, его высокую клиническую и микробиологичес-
ЛИТЕРАТУРА
1. Craig W. A. Pharmacodynamics of antimicrobials: general concepts and applications. In: Nightingale C., Marakawa T., Ambrose P. G., eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice. New York: Marcel-Dekker, 2002; 1—22.
2. Liu P., Derendorf H. Antimicrobial tissue concentrations. Infect Dis Clin North Am 2003; 17: 599—613.
3. Muller M, dela Pena A., Derendorf H. Issues in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents: distribution in tissue. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1441—1453.
4. Burke J. P. Infections control — а problem for patient safety. N Engl J Med 2003; 348: 651—656.
5. Fung H. B, Chang J. Y., Kuczynski S. A practical guide to the treatment of complicated skin and soft tissue infections. Drugs 2003; 63: 1459—1480.
6. Giurini J. M, Lyons T. E. Diabetic foot complications: diagnosis and management. Int J Low Extrem Wounds 2005; 4: 171—182.
7. Kunin C. M, Craig W. A., Kornguth M. et al. Influence of binding on the pharmacologic activity of antibiotics. Ann NY Acad Sci 1973; 226: 214—224.
8. Merrikin D. J., Briant J., Rolinson G. N. Effect of protein binding on antibiotic activity in vivo. J Antimicrob Chemother 1993; 11: 233—238.
9. Fuchs P. C, Barry A. L., Brown S. D. In vitro activities of ertapenem (MK-0826) against clinical bacterial isolates from 11 North American medical centers. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2001; 45, 1915—1918.
10. Livermore D. M, Carter M. W., Bagel S. et al. In vitro activities of ertapenem (MK-0826) against recent clinical bacteria collected in Europe and Australia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2001; 45, 1860—1867.
11. Roy S., Higareda I., Angel-Muller E., IsmailM., et al. Results of a phase III randomized, doubleblind study of ertapenem vs piperacillin-tazobactam for acute pelvic infection in women. Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, 2001. Abstract L-888, p. 456.
12. Pelak B. A., Citron D. M., Motyll M. et al. Comparative in vitro activities of ertapenem against bacterial pathogens from patients with acute pelvic infection. Journal of Antimicrob Chemother 2002; 50, 735—741.
13. Barker K. F. Antibiotic resistance: a current perspective. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 109—124.
кую эффективность. Однако в ОРИТ необходимо учитывать особенности, связанные не столько с самим препаратом, сколько с его применением в определенных патофизиологических условиях: гипопротеинемии, увеличении объема распределения и высокого клиренса. Обычно в таких условиях для повышения фар-макодинамических параметров в-лактамов рекомендуется прибегать к увеличению дозы, более частому введению, удлинению времени инфузии или (даже) постоянной инфузии препарата. Однако в отношении эртапенема опыта оптимизации фармакодинамических параметров пока не имеется, разрешенная суточная доза является равной 1 г. Поэтому в условиях ОРИТ для оптимизации фармакодинамики эртапенема рациональным является учет концентрации альбумина как основного транспортного белка, обеспечивающего связывание препарата, контроль объема интерстициальной жидкости (объем распределения) и клиренса креатинина (повышение клиренса препарата). Эти меры позволят повысить клиническую эффективность эртапенема.
14. Cunha B. A. Ertapenem. A review of its microbiologic, pharmacokinetic and clinical aspects. Drugs Today 2002; 38: 195—213.
15. Majumdar A., Musson D. G., Birk K. L. et al. Pharmacokinetics of ertapenem in healthy young volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3506—3511.
16. Laethem T., De Lepeleire I., McCrea J. et al. Tissue penetration by ertapenem, a parenteral carbapenem administered once daily, in suction-induced skin blister fluid in healthy young volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47: 1439—1442.
17. Burkhardt O., Majcher-Peszynska J., Borner K. et al. Penetration of ertapenem into different pulmonary compartments of patients undergoing lung surgery. J Clin Pharmacol 2005; 45: 659—665.
18. Burkhardt O., Kumar , Katterwe D. et al. Ertapenem in critically ill
patients with early-onset ventilator-associated pneumonia: pharmacokinetics with special consideration of free-drug concentration. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007; 59: 277—284.
19. Nix D. E., Majumdar A. K., DiNubile M. J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ertapenem: an overview for clinicians. J Antimicrob Chemother 2004; 53 Suppl 2: ii23—28.
20. Brunner M., Hollenstein U., Delacher S. et al. Distribution and antimicrobial activity of ciprofloxacin in human soft tissues. Antimicrob
Agents Chemother 1999; 43: 1307—1309.
21. Schuck E. L., Derendorf H. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of anti-infective agents. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3: 361—373.
22. Mouton J. W., Touzw D. J., Horrevorts A. M. et al. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39: 185—201.
23. Livermore D. M., Oakton K. J., Carter M. W. et al. Activity of ertapenem (MK-0826) versus Enterobacteriaceae with potent /3-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2831—29307.
24. Burkhardt O., Brunner M., Schmidt S. et al. Penetration of ertapenem into skeletal muscle and subcutaneous adipose tissue in healthy volunteers measured by in vivo microdialysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006; 58: 632—636.
25. Turnidge J. D. The pharmacodynamics of betalactams. Clin Infect Dis 1998; 27: 10—22.
26. Friedland I., Mixson L. A., Majumdar A. et al. In vitro activity of ertapenem against common clinical isolates in relation to human pharmacokinetics. J Chemother 2002; 14: 483—491.
e
27. Craig W. A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale 33. for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26: 1—10.
28. Solomkin J. S., Yellin A. E., Rotstein O. D. et al. Ertapenem versus
piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double blind, randomized comparative phase 34.
III trial. Ann Surg 2003; 237: 235—245.
29. Yellin A. E., Hassett J. M., Fernandez A. et al. Ertapenem monotherapy
versus combined therapy with ceftriaxone plus metronidazole for treat- 35.
ment of complicated intraabdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: 165—167. 36
30. Musson D. G., Majumdar A., Holland S. et al. Pharmacokinetics of total
and unbound ertapenem in healthy elderly subjects. Antimicrob Agents 37
Chemother 2004; 48: 521—524.
31. Pletz M. W. R, Rau M., Bulitta J. et al. Ertapenem pharmacokinetics 38
and impact on intestinal microflora, in comparison to those of ceftriaxone, after multiple dosing in male and female volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3765—72.15 16
32. Power B. M., Forbes A. M., Van Heerden P. V. et al. Pharmacokinetics of drugs in critically ill patients. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 25—56.
Pea F., Viale P., Furlanut M. Antimicrobial therapy in critically ill patients: a review of pathophysiological conditions responsible for altered disposition and pharmacokinetic variability. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009—1034.
Joynt G. M., Lipman J., Gomersall C. D. et al. The pharmacokinetics of once-daily dosing of ceftriaxone in critically ill patients. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 421—429
Wexler H. M. In vitro activity of ertapenem: review of recent studies. J Antimicrob Chemother 2004; 53 Suppl. 2: 11—21.
Shah P. M., Isaacs R. D. Ertapenem, the first of a new group of car-bapenems. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 538—542.
Livermore D. M., Sefton A. M., Scott G. M. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 331—344.
Chen M., Nafziger A. N., Drusano G. L., Ma L., Bertino J. S. Jr. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamic target attainment of ertapenem in normal-weight, obese, and extremely obese adults. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1222—1227.
-Q-
