CC BY
340
Имипенем: 30 лет терапии
С. В. СИДОРЕНКО, И. В. ПАРТИНА, В. А. АГЕЕВЕЦ
ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург
Imipenem: 30-Year Experience in Therapy
S. V. SIDORENKO, I. V. PARTINA, V. A. AGEEVETS
Research Institute of Children's Infections, St.Petersburg
Введение
Антибиотики беталактамной структуры относятся к группе первыгх препаратов, позволивших бороться с инфекционными заболеваниями. Однако применение антимикробной терапии в медицинской практике привело к накоплению в микробных популяциях генов устойчивости к применяемым антибактериальным препаратам. В последние десятилетия распространение антиби-отикоустойчивых бактерий становится очевидной проблемой здравоохранения. В этой связи способность преодолевать наиболее важные механизмы резистентности бактерий становится важнейшим требованием к антибактериальным препаратам наряду с хорошей переносимостью. В 1980 году был разработан первый карбапенемный антибиотик — имипенем, успешно сочетающий перечисленные качества. С тех пор он имеет важное практическое значение и успешно применяется при лечении пациентов с тяжёлыми полирезистентными инфекциями.
Химические свойства имипенема
Имипенем: М-формимидоилтиенамицин или (58,6Я)-3-[[2-(формимидоиламиноэтил)тио]-6-[Я]-1-оксиэтил]-7-оксо-1-азабицикло[3,2,0] гепт-2-ен-2-карбоновая кислота (рис. 1).
Имипенем является производным тиенами-цина (ТЫепашуст), полученного в 1976 г. из ак-тиномицетного организма Streptomyces еаМвуа. Имипенем стабильнее тиенамицина в 5—10 раз. Замена серной группы на метильную привела к увеличению антибактериальной активности, а также повысила стабильность беталактамного кольца. Имипенем легко разрушается в почках ферментом дегидропептидазой-1, поэтому применяется вместе с ингибитором этого фермента — циластатином натрия. Циластатин не только препятствует разрушению антибиотика, но и за© Коллектив авторов, 2013
Адрес для корреспонденции: 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д.9. НИИ детских инфекций
NH
Рис. 1. Химическое строение молекулы имипенема.
щищает почки от возможного токсичного эффекта имипенема в высоких концентрациях. Имипенем и циластатин применяются в соотношении 1:1, но так как циластатин не имеет антибактериальной активности только концентрация имипенема используется для расчёта дозы.
Механизм действия имипенема
Подобно другим беталактамам, имипенем ин-гибирует синтез клеточной стенки бактерий, связываясь и инактивируя транспептидазу — фермент, известный также как пенициллин-связывающий белок — ПСБ (PBP). Подробное изучение этого механизма показало, что препарат блокирует в клетках Escherichia coli работу ферментов PBP-1A, PBP-1B, РВР-2 и D-аланин-кар-боксипептидазную активность ферментов PBP-4 и PBP-5. Имипенем также ингибирует трансглю-козилазную активность PBP-1A, но слабо ингибирует PBP-3, что отличает его от других беталак-тамов, включая других представителей группы карбапенемов, которые преимущественно связываются с PBP-1 и PBP-3. Таким образом, имипе-нем индуцирует формирование клеточной оболочки с последующим её разрывом, но не филаментозный рост, что характерно для других беталактамов. Это позволяет уменьшить количество липополисахарида, высвобождающегося при лизисе клеток бактерий. Клиническая значимость данного эффекта была продемонстрирована на пациентах с урогенитальными инфекциями. Сравнение эффективности имипенема и
цефтазидима показало, что применение имипе-нема обеспечивает более быстрое снижение повышенной температуры у пациентов, снижение уровня бактериальных эндотоксинов, а также быструю нормализацию уровня цитокинов.
Механизм действия имипенема обеспечивает его активность в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий (кокков и бацилл). Имипенем также может быть использован против Mycobacterium spp., но не обладает активностью против Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Stenotrophomonas spp., Burkholderia spp., Clostridium difficile, а также метициллиноустойчивых Staphylococcus aureus (MRSA) [1—3].
Механизмы устойчивости бактерий к имипенему
Модификация пориновых каналов. В норме, для взаимодействия с мишенью, беталактамные антибиотики свободно проникают через белковые каналы внешней мембраны грамотрицатель-ных бактерий, называемые поринами или пори-новыми каналами. Дефект порина может привести к неспособности антимикробного агента проникнуть внутрь клетки и, как следствие, обеспечивает устойчивость штамма. Мутации в структуре порина OprD вместе с продукцией гена AmpC являются причиной устойчивости к имипенему у Pseudomonas aeruginosa. Также дефекты OprD формируют устойчивость у Klebsiella spp.
Активное выведение из клетки (эффлюкс). Известны, как минимум, 4 больших семейства транспортных систем, обеспечивающих активное выведение экзогенных веществ из клетки. «Базовая» активность данных систем во многом определяет уровень природной чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Они играют значительную роль в природной и приобретённой устойчивости к антибиотикам у P.aeruginosa. Самая распространённая система MexAB-OprM обеспечивает устойчивость к меропенему, но она не эффективна по отношению к имипенему. Гиперэкспрессия генов MexAB-OprM может быть ответом на применение антибиотиков, что приводит к неэффективности применяемых препаратов. Кроме устойчивости к меропенему, продукция генов пориновых каналов обеспечивает клеткам патогенов устойчивость к другим антибиотикам, таким как: фторхинолоны, пеницил-лины, цефалоспорины, макролиды и сульфаниламида:. Таким образом, индукция эффлюксных систем может быстро привести к неэффективности применения фторхинолонов и большинства беталактамов у группы Pseudomonas, но при этом будет сохранятся чувствительность к имипенему и аминогликозидам.
Продукция в-лактамаз. Продукция в-лакта-маз — самый распространённый механизм устойчивости к беталактамным антибиотикам. С формальной точки зрения в-лактамазы относятся к протеазам. Механизм действия беталактамных антибиотиков заключается в связывании с транспеп-тидазами клетки, или как их ещё называют, пени-циллинсвязывающими белками (ПСБ), которые необходимы при синтезе пептидогликана — главного компонента клеточной стенки бактерий. Ферменты группы в-лактамаз обладают сродством к беталактамным антибиотикам подобно ПСБ, но их взаимодействие с антибиотиком приводит к разрыву пептидной связи, что переводит беталак-тамы в неактивное состояние. Комплексы, образуемые в-лактамазами и беталактамными антибиотиками не стабильны, что позволяет одной молекуле в-лактамазы гидролизовать множество молекул антибиотика.
В 1980 году (этот же год считается годом появления имипенема) были описаны в-лактамазы расширенного спектра действия — БЛРС) (Extended-spectrum в-lactamases, ESBLs). Ферменты этой группы относятся к молекулярному классу А и по функциональной классификации относятся к группе 2be. В группу 2be входят многочисленные мутанты в-лактамаз типа TEM и SHV. Появление дополнительных мутаций привело к тому, что, наряду с пенициллинами, они стали эффективно расщеплять и цефалоспорины I—IV поколений. К этой же группе относятся многочисленные в-лактамазы типа CTX-M. Характерной особенностью ферментов последнего типа является их высокая гидролизую-щая активность в отношении цефотаксима и низкая — в отношение цефтазидима. Но по отношению к антибиотикам группы карбапенемов, включая имипенем, эти ферменты не активны.
В 1990 году были описаны первые карбапене-мазы — ферменты, способные гидролизовать карбапенемные антибиотики. На примере официальных данных США (National Nosocomial Infection Surveillance) за 1986—1990 гг. среди возбудителей нозокомиальных инфекций семейства Enterobacteriaceae только 2,3% были нечувствительными к имипенему. На сегодняшний день распространение карбапенемаз является угрозой для возможности эффективного применения бе-талактамных антибиотиков. Ферменты данной группы гидролизуют все беталактамные антибиотики, хотя есть исключения, например, фермент NDM-1, о котором подробнее будет написано ниже, не гидролизует азтреонам, но его клиническая эффективность не высока в связи с возможным присутствием в большом количестве случаев также и других в-лактамаз в одном изоляте.
Существует две классификации в-лактамаз: функциональная, основанная на субстратной специфичности, и молекулярная, основанная на
первичной аминокислотной структуре и структуре активного центра ферментов. По структуре первичной аминокислотной последовательности в-лактамазы разделяют на группы A,B,C, и D, причём группы A, B и С являются протеазами се-ринового типа, а группа D в активном центре содержит один или два атома цинка, в связи с чем их ещё называют металло-в-лактамазами (МБЛ). Способностью гидролизовать карбапенемы, включая имипенем, обладают представители разных молекулярных классов этих ферментов.
Представители молекулярного класса А подавляются клавуланатом, некоторые из них не разрушают цефалоспорины III поколения и аз-треонам. Есть представители, кодируемые на хромосомах и с плазмидной локализацией. Наибольшую угрозу представляют ферменты плазмидной локализации, которая обеспечивает быстрое распространение генов резистентности. Карбапенемазной активностью обладает также фермент KPC, описанный в 1996 году, но пока сообщений о его описании в России нет.
Молекулярный класс D характеризуется слабой чувствительностью к клавуланату и ЭДТА. в-Лакта-мазы этого класса также могут быть локализованы на хромосоме или иметь плазмидную локализацию. Группа ферментов OXA-51 — кодируются на хромосоме и видоспецифичны для Acinetobacter spp.; OXA-23, ОХА-40 и ОХА-58 имеют плазмидную локализацию и также преимущественно характерны для Acinetobacter spp. Группа OXA-48 характерна для семейства Enterobacteriaceae и имеет плазмидную локализацию. Фермент OXA-48 и его модификация — OXA-181 представляют одну из основных угроз, с которой связывают распространение устойчивости к карбапенемам.
Первый приобретённый фермент молекулярного класса B — металло-в-лактамазы (МБЛ) описан у Pseudomonas aeruginosa в 1991 году в Японии [4]. С тех пор МБЛ получили распространение по всему миру. Наиболее значимыми ферментами этой группы являются IMP, VIM и NDM. Они ги-дролизуют все беталактамы, за исключением аз-треонама. Их активность ингибируется ЭДТА, но не клавуланатом. Смертность от инфекций, связанных с продукцией МБЛ, составляет, по данным многих авторов, от 18 до 67% [5—8]. Наибольшее внимание уделяется ферменту NDM-1 (New-DelpЫ-melallo-в-lactamase). Первое описание этого фермента было в 2009 году и с тех пор он описан во всех странах, за редким исключением. В 2012 году также он описан и в России [9].
Фармакокинетика и фармакодинамика имипенема
Применение имипенема для лечения взрослых, детей, пациентов с заболеванием почек и
/ t>MflK
г- \ МПК
о 1 г з 4 5 et, ч
Рис. 2. Фармакодинамические основы дозирования карбапенемов.
людей пожилого возраста хорошо изучено. Следует заметить, что часто используемые в практике дозировки 4x500 мг. и 3x1000 мг. подобраны приблизительно, на основании времени (t) поддержания уровня имипенема в сыворотке крови выше минимальной подавляющей концентрации — t > MIC [10]. Известно, что бактерицидное действие карбапенемов зависит не от максимальной концентрации (Cmax) их в сыворотке крови, а от длительности периода поддержания уровня концентрации выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя. Поэтому для получения антибактериального эффекта достаточно поддержания Cmax на уровне 2—4-кратных значений МПК (рис. 2).
Пациентам с клиренсом креатинина 70 мл/ мин/1,73 м2 и/или массой тела менее 70 кг требуется снижение дозировки. Для детей в возрасте 3 мес и более рекомендуемая доза составляет 15— 25 мг/кг каждые 6 ч.
Фармакокинетика имипенема изучена хорошо. Внутривенное введение имипенема в течение 20 мин приводит к пиковым уровням вещества в плазме крови в зависимости от дозировки: 14—24 мг/л (доза на 250 мг), 21—58 мг/л (доза 500 мг) и 41—83 мг/л (доза 1000 мг). При всех вышеописанных дозировках уровни имипенема в плазме крови после 4—6 ч уменьшаются до <1 мг/л. Снижение концентрации в плазме вдвое происходит примерно через 1 час. Средняя концентрация имипенема через 1 час после введения составляет 5,6 мг/кг в лёгочной ткани, 11,1 мг/кг — в тканях эндометрия, 22 мг/л — в плевральной жидкости, 2,6 мг/л — в цереброспинальной жидкости и 16,4 мг/л — в интерстициальной жидкости. Совместное применение с пробенецидом увеличивает период полувыведения и концентрацию имипенема в сыворотке крови. Приблизительно 10—20% имипенема связывается с белками сыворотки крови. Из организма имипенем выводится с мочой, около 70% — в течение 10 ч и затем более почками не экскрецируется. В плазме или моче не накапливается, распределяется экстенсивно в тканях и жидкостях организма [11, 12]. Бактери-
цидное действие имипенема развивается при концентрациях, превышающих его M ПК, при этом дальнейшее повышение концентрации препарата не приводит к увеличению гибели микроорганизмов.
Важным условием для проявления бактерицидного действия имипенема является поддержание его концентраций на уровне, превышающим значения МПК, поэтому при применении имипенема более важное значение имеет не величина разовой дозы, а кратность введения препарата. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что адекватный клинический и бактериологический эффекты при применении имипенема могут быть достигнуты, если концентрации в крови превышают значения МПК в течение 50% временного интервала между введениями препарата [13, 14].
Фармакокинетические параметры имипенема и меропенема (по 1 г препарата в виде 30-минутной инфузии) сравнивали у 20 пациентов с сепсисом, находившихся в критическом состоянии [15]. Максимальная концентрация имипенема в сыворотке ( Cmax) была значительно выше, чем концентрация меропенема (90,1—50,9 против 46,6—14,6 мг/л, р<0,01), у имипенема в сравнении с меропенемом была также существенно выше площадь под фармакокинетической кривой. У меропенема был выше объём распределения и клиренс. Было также показано, что концентрация имипенема в сыворотке крови в течение 8 ч превосходит 4,0 мкг/мл, а меропенема — только 2,0 мкг/мл. Авторы пришли к заключению, что дозы обоих карбапенемов не были эквивалентны у пациентов с сепсисом. Необходимы дальнейшие исследования, которые покажут, действительно ли фармакокинетический профиль ими-пенема более благоприятный, в то время как в исследованиях in vitro показатели меропенема в отношении грамотрицательных бактерий немного лучше.
В другом, недавно опубликованном исследовании, было проведено сравнение фармакокине-тических показателей имипенема и меропенема при применении одинаковых доз каждого препарата (250, 500 и 1000 мг каждые 6 ч и каждые 8 ч) и времени введения (инфузия 30 мин) [16]. Ими-пенем достигал фармакодинамической цели чаще, чем меропенем (58,3—99,2% для имипенема против 46,9—99% для меропенема), хотя статистически значимые различия отмечены не были. В исследовании проводили инфузии в течение 3 часов, чтобы оптимизировать эффективность меро-пенема, увеличивая t > MIC, поскольку известно, что нахождение препарата при комнатной температуре около 4 часов, ведет к уменьшению его эффективности [17, 18]. Исследования, в которых изучалась 3-часовая инфузия различных доз ими-
пенема и меропенема, показали отсутствие различий между ними в способности достигать фар-макодинамической цели [19]. Несмотря на то, что имипенем и меропенем должны проявлять аналогичную эффективность во время 3-часовых ин-фузий, исследование показало необходимость в более высоких дозировках меропенема для достижения терапевтического эффекта. Обнаружено, что для меропенема необходима инфузия в течение 3 часов для получения такой же эффективности, которая достигается имипенемом в аналогичной дозе уже за 1 час. Другими словами, чтобы достигнуть терапевтической эффективности ме-ропенема для пациентов необходимо обеспечить более высокую дозу или более длительное время его инфузии. Это было описано в общих чертах в обзоре литературы, авторы которого предположили, что введение меропенема по 500 мг каждые 8 ч в течение 30 мин дает намного более низкую вероятность достижения — 40% для t > MIC по отношению к P.aeruginosa (72,5%), чем при такой же дозировке и интервале введения в течение 3 ч (87,9%) или 1000 мг каждые 8 ч в течение 30 мин (93,4%). Высказано мнение, что фармакокинети-ка меропенема нуждается в оптимизации для достижения критического уровня t > MIC [20].
Безопасность и переносимость
Высокий уровень безопасности имипенема не вызывает сомнений после 35 лет многочисленных исследований и 26 лет опыта клинического применения у 30 млн пациентов более чем в 100 странах мира. Серьёзные побочные эффекты проявляются редко. Наиболее распространённые из них наблюдались примерно у 1% пациентов в клинических испытаниях и выражались флебитами / тромбофлебитами (3,1%), тошнотой (2,0%), диареей (1,8%) и рвотной (1,5%). Препарат не обладает нефротоксическим эффектом. Частота развития судорожного синдрома была одинкова, как при условии применения имипенема, так и меропенема [21]. При применении имипенема чаще (по сравнению с меропенемом) наблюдается развитие приступов тошноты, но снижение выраженности этого нежелательного явления может быть достигнуто путём уменьшения скорости инфузии препарата. Кроме того, в клинических исследованиях доказана безопасность применения имипенема даже у беременных женщин, детей раннего возраста и пожилых людей [22].
Имипенем не показан при заболеваниях центральной нервной системы, поскольку считается, что он обладает судорожной активностью [23—26]. Для выявления риска развития и установления достоверных случаев эпилептических припадков, вызванных применением имипенема, был проведён мета-анализ публикаций, описывающих при-
менение имипенема с 1984 по 1999 гг. Среди 5761 взрослых пациентов, находившихся на лечении имипенемом, у 81 (1,4%) были зарегистрированы случаи возникновения эпилептических припадков. В сравнительных исследованиях имипенема и меропенема («=200 и n=232 соответственно), не было зарегистрировано ни одного случая возникновения эпилептических припадков [27, 28]. Было доказано, что наличие таких предрасполагающих к развитию эпилептических припадков факторов, как дисфункция почек, единичные случаи припадков в анамнезе, метаболические нарушения, гипоксия, и прекращение применения Фенитоина, увеличивает риск развития эпилепсии на фоне приёма имипенема. Таким образом, использование адеватных доз имипенема, при необходимости его применения, в значительной степени снижает риск развития эпилептических припадков [29].
Дозы имипенема должны быть скорректированы в отношении пациентов с любыми функциональными нарушениями мочевыводящей системы. При отсутствии такой корректировки риск развития эпилептических припадков возрастает. Возможно, что сопутствующий приём лекарственных средств с нейротоксическими профилями, таких как теофиллин, ведет к передозировке и может способствовать риску развития эпилептических припадков. У пациентов с нормальной функцией почек максимальный одноразовый приём имипенема не может превышать 50 мг/кг в день или 4 г в день с последующим снижением дозы.
Имипенем не следует применять совместно с ганцикловиром, поскольку были сообщения о развитии эпилептических припадков у пациентов, применяющих оба этих лекарственных препарата одновременно. Имипенем не должен также применяться в растворе с другими антибиотиками, хотя, при необходимости, возможно его сочетание с аминогликозидами [27—29].
Место имипенема и других карбапенемов в антибактериальной терапии
В связи с появлением в последние годы ряда новых карбапенемов возникла необходимость в их дифференцировке по спектру активности и месту в системе антибактериальной терапии. R. Shah и R. D. Isaacs [30] в 2003 году предложили разделить карбапенемы на три группы. К первой группе авторы отнесли эртапенем, отличающийся от карбапенемов второй группы отсутствием активности в отношении грамотри-цательных «неферментирующих» бактерий, прежде всего P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Из карбапенемов, доступных в России, ко второй группе относятся имипенем, меропенем и дори-пенем. К третьей группе авторы отнесли различ-
ные экспериментальные соединения, например обладающие активностью в отношении МЯЗЛ.
Для практики особое значение имеет выщеле-ние двух первыгх групп. Препараты первой группы предназначены, в основном, для лечения тяжёлых внебольничных инфекций. С этой точки зрения крайне важна их устойчивость к БЛРС, которые в настоящее время выходят из госпитальной среды во внебольничную. При этом отсутствие активности в отношении неферментирующих бактерий рассматривается как положительный факт. Предполагается, что широкое применение карбапенемов первой группы (эртапенема) не будет способствовать селекции устойчивости среди Р.агги^пот и Лс1пеОЬас1ег spp.
Карбапенемы второй группы однозначно позиционируются для лечения тяжёлых госпитальных инфекций, в том числе и вызванных множе-ственноустойчивыми патогенами. По уровню антимикробной активности антибиотики этой группы сходны, различия между ними незначительны и хорошо известны. Так, имипенем отличается несколько большей активностью в отношении грамположительных бактерий, а меропенем и дорипенем — в отношении грамотрицательныгх. С клинической точки зрения области применения этих карбапенемов также во многом сходны. Общим свойством всех карбапенемов является высокая эффективность при тяжёлых инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями — продуцентами БЛРС [31, 32]. При назначении карбапенемов в течение первыгх 5 дней у пациентов с бактериемиями, обусловленными БЛРС-продуци-рующими К.рпвитотав, уровень смертности составил 5% по сравнению с 43% в случае применения любыгх других антибиотиков (р=0,01) [31]. Однако вопрос о сравнительной оценке эффективности карбапенемов изучен явно недостаточно.
Наиболее полно клиническая и бактериологическая эффективность документирована для имипенема. К основным показаниям для применения имипенема относятся: вентилятор-ассоци-ированные пневмонии (ВАП), госпитальные пневмонии, интраабдоминальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, фебрильная нейтропения и эндокардит. В последнее десятилетие имипенем является стандартным препаратом сравнения в клинических испытаниях многих новых антибактериальных препаратов [34—36]. В подавляющем большинстве случаев имипенем демонстрирует клиническую эффективность, сопоставимую с препаратами сравнения. Определённый интерес представляют результаты сопоставления эффективности имипенема и дорипенема. При сравнении эффективности при ВАП 10-дневного курса имипенема и 7-дневного курса дорипенема была выявлена статистически незначимая тенденция в
пользу большей эффективности имипенема. Не ясно связаны ли выявленные различия с более длительным курсом применения имипенема или с другими причинами [37].
При тяжёлых инфекциях, особенно при сепсисе своевременное назначение адекватной антибактериальной терапии (антибиотиков, перекрывающих весь спектр этиологических агентов) имеет критическое значение, задержка с таким назначение приводит к существенному ухудшению результатов лечения, в том числе и к увеличению частоты летальных исходов [33, 38—40]. В связи с ограниченными возможностями микробиологической диагностики антибиотики в таких случаях приходится назначать эмпирически используя стратегию «деэскалации». Деэскала-ционный подход заключается в назначении комбинации антибактериальных препаратов, обладающих максимально широким спектром активности и способностью преодолевать ведущие механизмы резистентности, в дальнейшем при получении данных об этиологии инфекции и антибиотикочувствительности возбудителей производится корректировка терапии в сторону сужения спектра. Одним из наиболее распростра-
ЛИТЕРАТУРА
1. Rodloff A. C, Goldstein E. J. C, Torres A. Two decades of imipenem therapy. J of Antim Chem 2006; 58: 916—929.
2. Birnbaum J., Kahan F.M., Kropp H. et al. Carbapenems, a new class of /в-lactam antibiotics. Discovery and development of imipenem/ cilas-tatin. Am J Med 1985; 787: 3—21.
3. Kropp H, Gerckens L, Sundelof J.G. et al. Antibacterial activity of imipenem: the first thienamycin antibiotic. Rev Infect Dis 1985; 7 Suppl 3: S389—410.
4. Watanabe M, Iyobe S, Inoue M, Mitsuhashi S. Transferable imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 147—151.
5. Senda K., Arakawa Y., Nakashima K., Ito H., Ichiyama S., Shimokata K., Kato N, Ohta M. Multifocal outbreaks of metallo-/?-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa resistant to broad-spectrum /^-lactams, including carbapenems. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:3 49—353.
6. Pournaras S, Maniati M, Petinaki E, Tzouvelekis L.S., Tsakris A., Legakis N.J., Maniatis A.N. Hospital outbreak of multiple clones of Pseudomonas aeruginosa carrying the unrelated metallo-/?-lactamase gene variants blaVIM-2 and blaVIM-4. Antimicrob Chemother 2003; 51: 1409—1414.
7. Livermore, D. M, Woodford N. Carbapenemases: a problem in waiting? Curr Opin Microbiol 2000; 3: 489—495.
8. Hota S, Hirji Z, Stockton K. et al. Outbreak of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa colonization and infection secondary to imperfect intensive care unit room design. Inf Control Hosp Epid 2009; 30: 1.
9. Гостев ВВ., Сидоренко C.B. SCCmec кассеты, эволюция и генетические линии метициллинорезистентных золотистых стафилококков. Антибиотики и химиотер 2012; 9—10: 39—46.
10. Mouton J.W., Touw D.J., Horrevorts A.M. et al. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39: 185—201.
11. Balfour J., Bryson H, Brogden R. Imipenem/cilastatin. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the treatment of serious infections. Drugs 1996; 51: 99—136.
12. Lavan G., Nord C. Adverse effects of monobactams and carbapenems. Drug Safety 1995; 12: 305—13.
нённых вариантов стартовой терапии при крайне тяжёлых инфекциях неясной этиологии является комбинация карбапенемов (имипенема) с глико-пептидами (ванкомицином), иногда в комбинацию включают и антифунгальные препараты.
В заключение следует отметить, что имипе-нем относится к немногим антибактериальным препаратам, сохраняющим клиническое значение более 30 лет, несмотря на формирование и распространение разнообразных механизмов резистентности. Есть все основания полагать, что при его разумном использовании имипенем ещё долго будет оставаться в арсенале современной медицины.
В последнее время на фармацевтическом рынке Российской Федерации появляются гене-рики многих хорошо известных антибиотиков, это касается и такого высокотехнологичного препарата как имипенем. Антибиотики генерики существенно расширяют возможности лечебных учреждений по лечению широкого круга инфекций. С этой точки зрения определённый интерес представляет один из таких генериков имипене-ма — Циласпен (производства Сандживани Па-рантерал Лимитед, Индия).
13. Drusano G.L., Craig W.A. Relevance of pharmacokinetics and pharma-codynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. Chemotherapy 1997; 9 Suppl 3: 38—44;
14. Яковлев C.B. Имипенем. Оценка роли препарата при антибактериальной терапии тяжёлых госпитальных инфекций. Антибиотики и химиотер 1999; 5: 33—37.
15. Novelli A., Adembri C., Livi P. et al. Pharmacokinetic evaluation of meropenem and imipenem in critically ill patients with sepsis. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 539—549.
16. Lee L.S., Bertino J.S. Jr. Comparison of imipenem/cilastatin and meropenem attainment of pharmacodynamic target goals at various dosage regimens using a short infusion time (30 minutes). Clin Pharmacol Therapeut 2004; 75: 14.
17. Kuti J.L., Dandekar P.K., Nightingale C.H. et al. Use of Monte Carlo simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing strategy for meropenem. J Clin Pharmacol 2003; 43: 1116—23.
18. Dandekar P.K., Maglio D., Sutherland C.A. et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3 hour infusion. Phamacotherapy 2003; 23: 988—991.
19. Lee L.S., Bertino J.S. Jr. Use of a prolonged infusion time (3 hours) in attaining pharmacodynamic target goals of imipenem-cilastatin and meropenem at various dosing regimens. Clin Pharmacol Therapeut 2004; 75: P15.
20. Mattoes H., Kuti J.L., Drusano G.L. et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem. Clin Ther 2004; 26: 1187—1198.
21. Benfield P., Chrisp P. Imipenem/cilastatin: a pharmacoeconomic appraisal of its use in intraabdominal infections. PharmacoEconomics 1992; 1: 443—459.
22. Balfour J.A., Bryson H.M., Brogden R.N. Imipenem/cilastatin. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the treatment of serious infections. Drugs 1996; 51: 1: 99—136.
23. Calandra G.B., Wang C., Aziz M. et al. The safety profile of imipen-em/cilastatin: worldwide clinical experience based on 3470 patients. J Antimib Chemother 1986; 18: Suppl E: 193—202.
24. Pestotnik S., Classen D.C., Evans R.S. et al. Prospective surveillance of imipenem/cilastatin use and associated seizures using a hospital information system. Ann Pharmacother 1993; 27: 497—501.
25. Day I.P., Goudie J., Nishiki K. et al. Correlation between in vitro and in vivo models of proconvulsive activity with the carbapenem antibiotics,
biapenem, imipenem/cilastatin, and meropenem. Toxicol Lett 1995; 76: 239-243.
26. Norrby S.R. Neurotoxicity of carbapenem antibacterials. Drug Saf1996; 15: 87-90.
27. Basoli A., Zarba E.Z., Mazzocchi P. et al. Imipenem/cilastatin (1.5 g daily) versus meropenem (3.0 g daily) in patients with intra-abdominal infections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997; 29: 503-508.
28. Geroulanos S. Meropenem versus imipenem/cilastatin in intra-abdom-inal infections requiring surgery. Antimicrob Chemotherapy 1995; 36 Suppl A: 195-205.
29. Koppel B, Hauser W.A., Politis C. et al. Seizures in the critically ill: the role of imipenem. Epilepsia 2004; 42: 1590—1593.
30. Shah P., Isaacs R.D. Ertapenem, the first of a new group of carbapen-ems. J Antimicrob Chemotherapy 2003; 52: 538—542.
31. Paterson D, Ko W-C, Von Gottberg A. et al. International prospective study of Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of extended-spectrum /^-lactamase production in nosocomial infections. Ann Intern Med 2004; 140: 26-32.
32. Vardakas K. Z, Tansarli G.S., Rafailidis P.I., Falagas M.E. Carbapenems versus alternative antibiotics for the treatment of bacteraemia due to Enterobacteriaceae producing extended-spectrum /?-lactamases: a systematic review and meta-analysis. JAC 2012; 67: 2793-2803.
33. Ibrahim E, Sherman G, Ward S. et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-155.
34. West M, Boulanger B.R., Fogarty C. et al. Levofloxacin compared with imipenem/cilastatin followed by ciprofloxacin in adult patients with nosocomial pneumonia: a multicenter, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther 2003; 2592: 485-506.
35. Cherif H, Bjorkholm M, Engervall P. et al. A prospective, randomized study comparing cefepime and imipenem-cilastatin in the empirical treatment of febrile neutropenia in patients treated for haematological malignancies. Scand J Infect Dis 2004; 36: 593—600.
36. Erasmo A.A., Crisostomo A.C., Yan L.N. et al. Randomized comparison of piperacillin/tazobactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of patiens with intra-abdominal infection. Asian J Surg 2004; 27: 227—235.
37.
38
Kollef M.H. et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. Critical Care 2012, 16: R218.
Kollef M.H., Sherman G, Ward S. et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections. A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462-474.
39. Valles J., Rello J., Ochagavia A. et al. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients. Impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123: 1615—1624.
40. Garnacho-Montero J., Garcia-Garmendia J.L., Barrero- Almodovar A. et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the Intensive Care Unit with sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 2742—2751.
