Далбаванцин в терапии инфекций кожи и мягких тканей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

K'M'AiX

www.antibiotic.ru/cmac/

КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Том20 №4

2018

Далбаванцин в терапии инфекций кожи и мягких тканей

Никулин А.А.1, Хачатрян Н.Н.2

1 НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия

2 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Контактный адрес:

Анатолий Александрович Никулин

Эл. почта: [email protected]

Ключевые слова: далбаванцин, MRSA, инфекции кожи и мягких тканей.

Далбаванцин - полусинтетический липогликопептидный антибиотик, предназначенный для терапии ИКМТ, вызванных грамположительными возбудителями, в том числе метициллинорезистентными S. aureus. Препарат характеризуется длительным периодом полувыведения и высокой биодоступностью, что позволяет назначать его 1 раз в неделю, а также низкими показателями МПК и высоким профилем безопасности. В обзоре представлены данные по in vitro, in vivo и клиническим исследованиям, а также перспективные показания к применению далбаванцина.

Dalbavancin in the treatment of skin and soft tissue infections

Nikulin A.A.1, Khachatryan N.N.2

1 Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia

2 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia

Contacts:

Anatoly A. Nikulin

E-mail: [email protected]

Key words: dalbavancin, MRSA, skin and soft tissue infections.

Dalbavancin is a semi-synthetic lipoglycopeptide registered for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections caused by Gram-positive microorganisms, including MRSA. It has a prolonged half-life and excellent tissue levels which allows to its once-weekly administration. Article reviews data of in vitro, in vivo studies and clinical trials results, as well as potential indications of dalbavancin.

Введение

Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) представляют собой серьезную проблему здравоохранения в связи их с ведущей ролью в структуре внебольничных и нозокомиальных инфекционных заболеваний у пациентов всех возрастов, связанными с ними осложнениями, ростом резистентности возбудителей к препаратам для лечения ИКМТ, и, как следствие, ростом стоимости терапии [1-15]. ИКМТ являются причиной госпитализаций порядка 7-10% пациентов, а в условиях оказания первичной и экстренной медицинской помощи они составляют одну треть всех диагнозов, достигая 60-70% среди пациентов в возрасте от 45 до 64 лет [9, 16]. Среди причин обращения за хирургической помощью ИКМТ занимают 70%, а в структуре нозокомиальных инфекций частота хирургических ИКМТ в России составляет

24% [8, 17].

В настоящее время общепринятой классификации ИКМТ не существует. Различными обществами и организациями ИКМТ классифицируются по множеству факторов - характеру инфекции (первичные, вторичные), этиологии, степени тяжести, наличию осложнений, анатомическим уровням поражения тканей, возбудителям, необходимости хирургического вмешательства и т.д. [1, 16, 18-21]. Согласно рекомендациям Управления

по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA), для оценки эффективности антибактериальных препаратов и стандартизации проведения клинических исследований в 2010 г. было предложено определение острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей (ABSSSI), согласно которому к ним относят целлюлит/рожистое воспаление, раневую инфекцию и крупные кожные абсцессы с площадью поражения не менее 75 см2 (определяется границами эритемы, отека или уплотнения) [20].

Основная цель этой классификации - выделить инфекции, наиболее надежные с точки зрения оценки эффекта от антибактериальной терапии в проводимых регистрационных клинических исследованиях. Данная классификация искусственно сужает спектр ИКМТ для объективизации оценки лечения и не подходит для использования в реальной клинической практике.

Общество хирургических инфекций (SIS) и Американское общество инфекционных болезней (IDSA) пользуются более широким термином «инфекции кожи и мягких тканей».

В связи с существованием множества классификаций, предложенных различными обществами, специалисты РАСХИ (2015) предложили объединенную классифи-

Никулин А.А. и соавт.

кацию ИКМТ с учетом различных критериев - характера инфекции, классификации по степени тяжести, по уровню поражения и по заболеванию [22]. Эта классификация позволяет использовать при ИКМТ антибактериальные препараты в той подгруппе больных, которые не были включены в регистрационное исследование из-за ограничений определения ABSSSI, и когда по этой причине формально показание не было включено в аннотацию препарата (к примеру, диабетическая стопа).

Ключевыми возбудителями ИКМТ являются грампо-ложительные микроорганизмы, такие как Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, коагулазонегативные стафилококки, энтерококки [1, 6, 9, 23, 24]. Глобальный рост частоты внебольничных и нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, особенно стафилококками, осложняет лечение таких инфекций [23, 25-29]. Это, в частности, объясняется тем, что помимо наличия природных факторов вирулентности, эти возбудители характеризуются способностью к приобретению и экспрессии новых механизмов устойчивости к антибиотикам, что в дальнейшем может привести к развитию мультирезистентно-сти [30-33]. Долгое время бета-лактамные антибиотики отвечали требованиям терапии ИКМТ, так как они были активны в отношении S. aureus и S. pyogenes, и обладали хорошим профилем безопасности [19]. Но в дальнейшем возросло количество инфекций, вызванных метициллинорезистентными стафилококками (MRSA), а сравнительно недавно появилась проблема внебольнич-ных стафилококковых инфекций, вызванных MRSA, связанными с оказанием медицинской помощи (health-care associated MRSA, HA-MRSA), а затем и генетически отличающимися от них штаммами «внебольничных MRSA» (community-acquired MRSA, CA-MRSA) у пациентов, которые не обращались за медицинской помощью [34-38], в связи с чем резко возросла роль не-бета-лактамных антибиотиков [39-41]. Однако, на настоящий момент их применение зачастую также ограничено различными факторами. Так, такие пероральные препараты, как клин-дамицин, триметоприм/сульфаметоксазол и доксици-клин показаны для терапии нетяжелых ИКМТ, вызванных CA-MRSA [42, 43]. Недостатком применения клиндами-цина в качестве монотерапии является риск развития индуцибельной резистентности у стафилококков. Тетрациклин и триметоприм/сульфаметоксазол неэффективны в отношении бета-гемолитических стрептококков, и, в случае полимикробной этиологии ИКМТ, требуют сопутствующего назначения других антибактериальных препаратов. Рифампицин не рекомендован в качестве терапии ИКМТ из-за быстрого развития к нему резистентности. Поэтому долгое время основными парентеральными антибиотиками для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, особенно MRSA, являлись ванкомицин, а также появившийся позднее тейкопланин [19, 27, 28, 44]. Но на настоящий момент применение ванкомицина ограничено такими факторами, как повышенный риск нефротоксичности при назначении высоких доз и связанная с этим необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга, риск возникновения инфекций, вызванных штаммами S. aureus и энтерококками со сниженной чув-

Никулин А.А. и соавт.

ствительностью к ванкомицину, медленное развитие эффекта и неоптимальная фармакокинетика [27, 28, 45]. В связи с этим в дальнейшем был разработан и одобрен ряд новых антибактериальных препаратов - линезолид, даптомицин, тигециклин. Однако, существует риск роста резистентности (в том числе, обусловленной применением ванкомицина) даже к таким антибиотикам, как линезолид и даптомицин, которые были разработаны, помимо прочего, для преодоления резистентности к гликопептидам [27, 45-53]. Тигециклин имеет широкий спектр активности в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных возбудителей и атипичных патогенов, но в связи с профилем безопасности при лечении инфекций, вызванных MRSA, рекомендован в качестве терапии второй или третьей линии [54-58].

В последующем в ходе дальнейших разработок новых препаратов путем внесения направленных изменений в природные гликопептиды были синтезированы липогликопептиды - телаванцин (одобрен в США в 2009 г., зарегистрирован в России в 2015 г.), далба-ванцин (одобрен в США в 2014 г., в Европе - в 2015 г.) и оритаванцин (одобрен в США в 2014 г.) [25, 26, 59-62]. Данные препараты называют липогликопепти-дами в связи с добавлением липофильной боковой цепи в молекулу препарата. По сравнению с ванкомицином они характеризуются лучшими показателями МПК в отношении полирезистентных грамположительных возбудителей, более быстрым развитием бактерицидного эффекта и выгодным фармакокинетическим (ФК) профилем [25, 26].

Химическое строение и особенности

Далбаванцин является полусинтетическим липогли-копептидом, полученным путем модификации природного тейкопланиноподобного антибиотика А-40926, продуцируемого актиномицетами Nonomuria spp. [27, 63-66]. В целях повышения активности в отношении S. aureus и увеличения периода полувыведения, в молекулу препарата был внесен ряд структурных изменений. Наиболее значимым является присоединение липофильной боковой цепи, благодаря которой далба-ванцин может фиксироваться на мембране микробной клетки путем связывания с липидом II клеточной стенки и создавать высокую локальную концентрацию на поверхности микроорганизма, тем самым проявляя более высокую антимикробную активность по сравнению с ванкомицином и тейкопланином. Помимо этого, важным этапом синтеза далбаванцина является амидирование пептидной карбоксильной группы, что усиливает активность в отношении стафилококков, в том числе - коа-гулазонегативных (Рисунок 1). Можно также отметить, что одним из отличий далбаванцина является отсутствие ацетилглюкозаминовой группы [63, 65, 67].

Механизм действия

Далбаванцин обладает бактерицидным действием [25, 26, 68-70]. Молекула препарата связывается с D-аланил^-аланиновой частью предшественника кле-

Липофильная цепь

Рисунок 1. Химическая структура далбаванцина

точной стенки бактерии (в участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины) и подавляет ее синтез за счет нарушения наращивания пептидогликана, ингибируя процессы трансгликозилиро-вания и транспептидации. Вследствие этого происходит нарушение целостности клеточной мембраны возбудителя и гибель клетки [25].

Спектр активности

Для определения in vitro активности далбаванцина с начала 2000-х годов был проведен ряд крупномасштабных многоцентровых исследований как в отношении больших коллекций клинических штаммов распространенных грамположительных возбудителей, так и в отношении менее типичных возбудителей, а также изолятов с определенными фенотипами резистентности (Таблица 1).

Чувствительность к далбаванцину определяется методом последовательных разведений в бульоне, с добавлением полисорбата-80 в конечной концентрации 0,002% для предотвращения прилипания молекул антибиотика к стенкам пробирок и использованием диметил-сульфоксида в качестве растворителя.

Согласно результатам, полученным в этих исследованиях, далбаванцин проявляет высокую in vitro активность

Таблица 1. Исследования антимикробной активности далбаванцина

к широкому спектру грамположительных возбудителей, включая S. aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus anginosus, Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, в том числе в отношении MRSA и VRE (за исключением VanA-опосредованного фенотипа резистентности) [71-75].

В отношении стафилококков далбаванцин обладает самыми низкими показателями МПК (диапазон МПК <0,03-0,5 мг/л) как для S. aureus, так и для коа-гулазонегативных стафилококков, независимо от фенотипа чувствительности к метициллину [68, 69, 76-78, 88]. По сравнению с другими антибиотиками в отношении S. aureus далбаванцин оказался в 16 раз активнее ванкомицина и линезолида, и в 4-8 раз активнее дапто-мицина [73, 86]. Помимо этого, далбаванцин активен в отношении CA-MRSA, продуцирующих лейкоцидин Пантона-Валентайна - важный фактор вирулентности стафилококков. Диапазон МПК далбаванцина для CA-MRSA составляет 0,06-0,125 мг/л, что в 16 раз ниже, чем у ванкомицина (МПК 1 мг/л) и в 32 раза ниже, чем у линезолида (МПК 2 мг/л) [89, 90]. Для коагулазонегативных стафилококков самые высокие показатели МПК далбаванцина (0,25 мг/л) были в 64 раза ниже, чем у тейкопланина (16 мг/л) [74-76, 78]. Далбаванцин обладает самыми низкими МПК для стафилококков и по сравнению с другими липоглико-пептидами - оритаванцином и телаванцином, а также активен в отношении стафилококков, обладающих промежуточной резистентностью (VISA) или резистентных к ванкомицину (VRSA) и линезолиду [25, 79, 82, 84, 85, 91]. В одном из многоцентровых международных исследований отдельно оценивалась активность дал-баванцина в отношении мультирезистентных MRSA (нечувствительных к даптомицину и тигециклину, а также резистентных к линезолиду) - препарат подавлял рост 99,8% мультирезистентных штаммов в концентрации менее 0,12 мг/л (МПК50 и МПК90 0,06 мг/л) [85]. Диапазон МПК далбаванцина для S. aureus с промежуточной резистентностью к ванкомицину (VISA) и гетерогенных VISA (hVISA) составил 0,125-2 мг/л [72]. Для ванкомицинорезистентного штамма S. aureus HMC3, выделенного от пациента, не находящегося на терапии ванкомицином в медицинском центре в г. Херши

на коллекциях грамположительных клинических возбудителей

Источник Время сбора штаммов Регион, количество центров Количество штаммов

Streit 2004 [76] 2002 Америка и Европа, 70 6336

Jones 2005 [77] 2003 Америка и Европа, 57 7765

Gales 2005 [78] 2003 Латинская Америка, 9 1229

Streit 2005 [79] 2001-2003 Весь мир 375

Jones 2007 [80] 2003-2006 Европа, 30 1314

Biedenbach 2009 [81] 2002-2007 Весь мир, 210 81673

Biedenbach 2009 [82] 2007 Европа, 18 1275

Jones 2011 [83] 2006-2009 США, 75 37258

Karlowsky 2011 [84] 2007-2009 Канада 3940

Jones 2013 [74] 2011 США, 29 1555

McCurdy 2015 [85] 2002-2012 Весь мир, 170 62195

Mendes 2015 [86] 2011-2013 Весь мир, 68 8527

Pfaller 2018 [87] 2015-2016 США, Европа, 122 27208

Никулин А.А. и соавт.

(США), далбаванцин проявлял бактерицидный эффект при низком диапазоне МПК 0,125-0,5 мг/л [92]. Это может быть обусловлено нестабильной экспрессией VanA гена у данного штамма, потому что в отношении другого VRSA от пациента на терапии ванкомицином, отмечалось повышение МПК не только для далбаван-цина, но и для оритаванцина [92].

Что касается активности в отношении стрептококков, то по показателям МПК далбаванцин (<0,0150,25 мг/л) оказался в 8-32 раза активнее ванкомицина и хинупристина/дальфопристина, в 8-16 раз активнее даптомицина и в 16-64 раза - линезолида [74-76, 83, 84, 93]. По активности в отношении S. pneumoniae далбаванцин сопоставим с тейкопланином - в разных исследованиях МПК90 обоих препаратов сопоставимы (0,06 и 0,125 мг/л, соответственно) [94, 95]. Для пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных пневмококков и стрептококков группы viridans МПК далбаванцина одинаковая (0,03 мг/л) - это может свидетельствовать о том, что изменение аффинности пени-циллин-связывающих белков не оказывает влияние на активность препарата [79, 84].

Этим данным соответствовали и сведения по in vitro активности далбаванцина, полученные в ходе III фазы клинического исследования DISCOVER [96]. МПК90 далбаванцина составили 0,06 мкг/мл для 511 клинических штаммов S. aureus (361 MSSA и 135 MRSA) и S. pyogenes (n=77), 0,03 мкг/мл - для S. agalactiae (n=20) и 0,15 мкг/мл - для S. constellatus (n=25) [96].

В отношении ванкомицин-чувствительных энтерококков далбаванцин также проявил высокую активность - для E. faecalis МПК90 препарата составила 0,06 мкг/мл, для E. faecium - 0,12 мкг/мл (диапазон МПК от <0,015 до 4 мг/л) [73, 81, 97]. МПК90 для ванкомицинорезистентных E. faecalis уже кардинально выше и составляет 32 мг/л (диапазон МПК от 0,015 до >32 мг/л) - далбаванцин не активен в отношении

ванкомицинорезистентных энтерококков с VanA-опосре-дованным механизмом резистентности (МПК90 32 мг/л), устойчивых как к ванкомицину, так и тейкопланину, но был активен в отношении штаммов с VanB фенотипом (МПК90 0,1 2 мг/л), чувствительных к тейкопланину [25, 63, 79]. В отношении ванкомицин-чувствительных энтерококков и энтерококков, не обладающих VanA фенотипом, далбаванцин был более активен, чем телаванцин, но уступал по активности оритаванцину [25].

Далбаванцин также активен в отношении менее распространенных грамположительных возбудителей -представителей рода Bacillus, коринебактерий, листерий, микрококков, с показателями МПК90 от 0,016 мг/л до 0,25 мг/л, что сопоставимо с активностью ванкомицина, линезолида, даптомицина [76-78, 98-101]. Далбаванцин в 2-4 раза активнее ванкомицина в отношении грамполо-жительных анаэробов - Actinomyces spp. (МПК90 0,5 мг/л), Eubacterium spp. (МПК90 1 мг/л), Propionibacterium spp. (МПК90 0,5 мг/л) и Peptostreptococcus spp. (МПК90 0,25 мг/л). В отношении Clostridiuim difficile (МПК90 2 мг/л, диапазон МПК <0,015-8 мг/л) далбаванцин менее активен, чем ванкомицин и метронидазол, а представители рода Lactobacillus устойчивы к далбаванцину -МПК90 для Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus casei более 32 мг/л, хотя при этом рост L. fermentans ингибиру-ется концентрацией далбаванцина менее 0,25 мг/л [98].

В Таблице 2 представлены данные по активности далбаванцина на основании одного из недавних международных исследований, включающего 27208 штаммов, последовательно собранных в США (85 центров) и Европе (18 стран, 37 центров) от пациентов с ИКМТ (n=9855), инфекциями кровотока (n=6649), пневмониями (n=7052), инфекциями мочевых путей (n=1217), интраабдоминаль-ными (n=914) и другими инфекциями (n=1521) [87].

Данные по in vitro активности далбаванцина подтверждаются результатами исследований на животных при моделировании инфекций, вызванных S. aureus (в том числе,

Таблица 2. Антимикробная активность далбаванцина и препаратов сравнения [87]

Препарат МПК, мг/л CLSI EUCAST

МПК50 МПК90 Диапазон Ч, % Р, % Ч, % Р, %

S. aureus (14319)

Далбаванцин 0,03 0,03 <0,002 - 0,25 100 >99,9

Оксациллин 0,5 >2 <0,25 - >2 63,6 36,4 63,6 36,4

Клиндамицин <0,25 >2 <0,25 - >2 87,5 12,3 87,3 12,5

Даптомицин 0,25 0,5 <0,12 - 2 >99,9 >99,9

Эритромицин 0,25 >8 <0,06 - >8 53,4 41,5 54 43,8

Левофлоксацин 0,25 >4 <0,03 - >4 68,3 30,8 68,3 31,7

Линезолид 1 1 <0,12 - >8 >99,9 >99,9

Тейкопланин <0,5 <0,5 <0,5 - 8 100 0 99,9 0,1

Тетрациклин <0,5 <0,5 <0,5 - >8 94,8 4,4 93,5 5,9

Триметоприм/сульфаметоксазол <0,5 <0,5 <0,5 - >4 98,7 1,3 98,7 1

Ванкомицин 0,5 1 <0,12 - 2 100 0 100 0

MSSA (9111)

Далбаванцин 0,03 0,03 <0,002 - 0,25 100 >99,9

Оксациллин 0,5 1 <0,25 - 2 100 0 100 0

Клиндамицин <0,25 <0,25 <0,25 - >2 96,7 3,1 96,6 3,3

Даптомицин 0,25 0,5 <0,12 - 1 100 100 0

Эритромицин 0,25 >8 <0,06 - >8 73,9 20,8 74,5 23

Никулин А.А. и соавт.

КМАХ • 2018 • Том 20- №4 Продолжение табл. 2

Препарат МПК, мг/л ЕиСАБТ

МПК50 МПК90 Диапазон Ч, % Р, % Ч, % Р, %

Левофлоксацин 0,12 0,5 <0,03 - >4 91,5 8 91,5 8,5

Линезолид 1 1 <0,12 - 2 100 0 100 0

Тейкопланин <0,5 <0,5 <0,5 - 8 100 0 99,9 0,1

Тетрациклин <0,5 <0,5 <0,5 - >8 96,2 3,1 95,1 4,6

Триметоприм/сульфаметоксазол <0,5 <0,5 <0,5 - >4 99,7 0,3 99,7 0,3

Ванкомицин 0,5 1 <0,12 - 2 100 0 100 0

MRSA (5208)

Далбаванцин 0,03 0,03 <0,002 - 0,12 100 100 0

Оксациллин >2 >2 >2 - >2 0 100 0 100

Клиндамицин <0,25 >2 <0,25 - >2 71,2 28,5 71,1 28,8

Даптомицин 0,5 0,5 <0,12 - 2 >99,9 >99,9

Эритромицин >8 >8 <0,06 - >8 17,7 77,9 18,2 80,4

Левофлоксацин 4 >4 0,06 - >4 27,6 70,6 27,6 72,4

Линезолид 1 1 <0,12 - >8 >99,9 >99,9

Тейкопланин <0,5 <0,5 <0,5 - 8 100 0 99,8 0,2

Тетрациклин <0,5 1 <0,5 - >8 92,4 6,5 90,8 8,2

Триметоприм/сульфаметоксазол <0,5 <0,5 <0,5 - >4 97,1 2,9 97,1 2,4

Ванкомицин 0,5 1 <0,12 - 2 100 0 100 0

Коагулазонегативные стафилококки

Далбаванцин 0,03 0,06 <0,002 - >0,25 99,6 0,4

Оксациллин 2 >2 <0,25 - >2 37,8 62,2 40,4 59,6

Клиндамицин <0,25 >2 <0,25 - >2 72,8 26 71,8 27,2

Даптомицин 0,5 0,5 <0,12 - 2 99,9 99,9 0,1

Эритромицин >8 >8 <0,06 - >8 39,8 57,7 40,2 58,9

Левофлоксацин 0,5 >4 <0,03 - >4 54,6 41,7 54,6 45,4

Линезолид 0,5 1 <0,12 - 8 99 1 99 1

Тейкопланин 2 4 <0,5 - 16 99,3 0,2 93,7 6,3

Тетрациклин <0,5 >8 <0,5 - >8 86,3 12,6 83 14,9

Триметоприм/сульфаметоксазол <0,5 >4 <0,5 - >4 69,7 30,3 69,7 13,6

Ванкомицин 1 2 <0,12 - 4 100 0 100 0

Б. faecalis (2071)

Далбаванцин 0,03 0,06 <0,015 - >2 97,8

Ампициллин 1 1 <0,5 - 4 100 0 100 0

Даптомицин 1 1 <0,25 - 4 100

Левофлоксацин 1 >4 <0,5 - >4 74,9 24,6 75,4 24,6

Линезолид 1 2 <0,25 - 8 99,9 >99,9

Тейкопланин <2 <2 <2 - >16 97,9 2 97,8 2,2

Тетрациклин >8 >8 <1 - >8 23,6 75,6

Ванкомицин 1 2 <0,5 - >16 97,6 2,4 97,6 2,4

Ванкомицин-чувствительные Б. faecalis (2022)

Далбаванцин 0,03 0,06 <0,015 - 0,25 100

Ампициллин 1 1 <0,5 - 4 100 0 100

Даптомицин 1 1 <0,25 - 4 100

Левофлоксацин 1 >4 <0,5 - >4 76,5 23 77 23

Линезолид 1 2 <0,25 - 8 99,9 <0,1 >99,9 <0,1

Тейкопланин <2 <2 <2 - 4 100 0 99,9 0,1

Тетрациклин >8 >8 <1 - >8 23,8 75,5

Ванкомицин 1 2 <0,5 - 4 100 0 100 0

Ванкомицин-чувствительные Б. faecium (531)

Далбаванцин 0,06 0,12 <0,015 - 0,25

Ампициллин >8 >8 <0,5 - >8 23 77 21,8 77

Даптомицин 1 2 <0,25 - 8 99,8

Левофлоксацин >4 >4 <0,5 - 8 14,5 77,5 22,5 77,5

Линезолид 1 2 <2 - 4 99,6 0,4 99,6 0,4

Тейкопланин <2 <2 <2 - 4 100 0 99,8 0,2

Тетрациклин 2 >8 <1 - >8 51,7 46,6

Никулин А.А. и соавт.

Продолжение табл. 2

Препарат МПК, мг/л CLSI EUCAST

МПК50 МПК90 Диапазон Ч, % Р, % Ч, % Р, %

Ванкомицин <0,5 1 <0,5 - 4 100 0 100 0

Б. gaШnarum/casseliflavus (41)

Далбаванцин 0,12 0,12 <0,015 - 0,25

Ампициллин <0,5 1 <0,5 - 2 100 0 100

Даптомицин 1 1 <0,25 - 2 100

Левофлоксацин 2 4 <0,5 - >4 82,9 9,8 90,2 9,8

Линезолид 1 2 <0,25 - 2 100 0 100 0

Тейкопланин <2 <2 <2 - <2 100 0 100 0

Тетрациклин <1 >8 <1 - >8 73,2 26,8

Ванкомицин 4 4 <0,5 - 8 90,2 0 90,2 9,8

5. рпеитотае (3487)

Далбаванцин 0,015 0,015 <0,002 - 0,06

Цефтриаксон 0,03 1 <0,015 - 2 87,6а 2,9а 87,6 0,8

97,1ь 0,8Ь

Клиндамицин <0,25 >1 <0,25 - >1 84,8 14,7 85,3 14,7

Эритромицин 0,03 >2 <0,015 - >2 63,7 35,9 63,7 35,9

Левофлоксацин 1 1 <0,12 - >4 98,6 1,2 98,6 1,4

Линезолид 1 2 0,25 - 2 100 100 0

Меропенем 0,015 0,5 <0,008 - >1 84,1 5,6 84,1а 0,2а

100ь 0Ь

Пенициллин <0,06 2 <0,06 - >8 66,4с 10,4с 66,4а 33,6а

66,4е1 33,6е 66,4Ь 3,8Ь

96,2е 0,3е

Тетрациклин <0,25 >4 <0,25 - >4 79,5 20,2 79,5 20,2

Триметоприм/сульфаметоксазол <0,5 >4 <0,5 - >4 72,5 16,3 79,2 16,3

Ванкомицин 0,25 0,25 <0,06 - 0,5 100 100 0

Имипенем <0,015 0,12 <0,015 - 1 90,2 0,4 100 0

Бета-гемолитические стрептококки (3269)

Далбаванцин 0,015 0,03 <0,002 - 0,12 100 100 0

Цефтриаксон <0,03 0,06 <0,03 - 1 >99,9

Клиндамицин <0,25 >2 <0,25 - >2 84,6 15,1 84,9 15,1

Даптомицин 0,12 0,25 <0,06 - 1 100 100 0

Эритромицин <0,03 >4 <0,03 - >4 71,2 27,8 71,2 27,8

Левофлоксацин 0,5 1 0,12 - >4 99 0,8 99 1

Линезолид 1 1 0,25 - 2 100 100 0

Пенициллин <0,03 0,06 <0,03 - 0,12 100 100 0

Тетрациклин 0,5 >8 <0,25 - >8 55,1 43,3 54,6 44,9

Триметоприм/сульфаметоксазол <0,5 <0,5 <0,5 - >4

Ванкомицин 0,25 0,5 <0,06 - 1 100 100 0

Стрептококки группы viridans

Далбаванцин 0,008 0,03 <0,002 - 0,25 100

Цефтриаксон 0,12 1 <0,03 - >2 94,2 3,5 89,6 10,4

Клиндамицин <0,25 >2 <0,25 - >2 86,7 12,2 87,8 12,2

Даптомицин 0,25 0,5 <0,06 - >2 99,9

Эритромицин 0,06 >4 <0,03 - >4 52,3 45,1

Левофлоксацин 1 2 <0,03 - >4 93,5 5,2

Линезолид 1 1 <0,06 - >4 99,9

Пенициллин 0,06 1 <0,03 - >4 74,8 4,3 82 4,3

Тетрациклин 0,5 >0,8 <0,25 - >8 61,9 35

Триметоприм/сульфаметоксазол <0,5 2 <0,5 - >4

Ванкомицин 0,5 0,2 <0,06 - 1 100 100 0

а - для изолятов, выделенных при менингите. Ь - для изолятов, выделенных не при менингите. с - для пероральных форм препарата.

d - для парентеральных форм препарата, для изолятов, выделенных при менингите. е - для парентеральных форм препарата, для изолятов, выделенных не при менингите.

Никулин А.А. и соавт.

MRSA), а также S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину и тейкопланину [91, 102, 103].

Лекарственное взаимодействие с другими антибиотиками

При исследовании in vitro лекарственного взаимодействия далбаванцина с другими антибиотиками на примере активности в отношении стафилококков (MSSA, MRSA, MRSE, VISA), энтерококков (VSE), S. pyogenes и S. pneumoniae синергизма/антагонизма с клиндамици-ном, даптомицином, гентамицином, левофлоксацином, линезолидом, рифампицином или ванкомицином не отмечалось, но в то же время проявлялся выраженный синергизм активности далбаванцина с оксациллином [104].

В связи с активностью далбаванцина в отношении S. pneumoniae и потенциально возможного совместного назначения далбаванцина с азитромицином при вне-больничной пневмонии, была также проведена оценка in vitro лекарственного взаимодействия этих препаратов в отношении S. pneumoniae и H. influenzae, при этом взаимодействия этих двух антибиотиков с длительными периодами полувыведения не отмечалось [105].

Резистентность к далбаванцину

На основании результатов, полученных в исследованиях активности далбаванцина in vitro, а также исследований на животных и клинических исследований, не было получено данных, свидетельствующих о развитии резистентности к далбаванцину, а более 99% клинических штаммов, собранных за последние годы, были чувствительными к препарату (Таблица 1) [62, 69, 96]. При оценке чувствительности грамположительных штаммов, выделенных в ходе масштабного клинического исследования DISCOVER, повышения уровней МПК в 2 раза не отмечалось [96].

Экспериментально получить резистентные к далбаванцину штаммы также не удавалось. Так, в одном из исследований после серии 24 пассажей S. aureus на субингибирующих концентрациях далбаванцина отмечалось двукратное повышения МПК далбаванцина, тогда как МПК ванкомицина и тейкопланина повышались в 4 и 8 раз, соответственно [69]. В другом исследовании со штаммами S. aureus, включающими MRSA и VISA, также не удавалось ни выявить спонтанные мутации, ни получить жизнеспособные изоляты со сниженной чувствительностью к далбаванцину после серии пассажей [106].

Фармакокинетика

Абсорбция

Молекула далбаванцина по сравнению с молекулами других антибиотиков является довольно крупной, и препарат в достаточной степени не абсорбируется в ЖКТ при назначении per os, поэтому для достижения эффективных концентраций далбаванцина единственным путем введения является в/в инфузия.

Распределение

В Таблице 3 приведены обобщенные ФК параметры далбаванцина после однократного в/в назначения

Таблица 3. ФК параметры далбаванцина при назначении 1000 мг в/в

ФК параметр Показатель (стандартное отклонение, %)

Cmax, мг/л 287 (13,9)

ПФК0-24, мгхч/л 3,185 (12,8)

ПФК0-день 7, мгхч/л 11,160 (41,1)

ПФК0-,», мгхч/л 23,443 (40,9)

T1/2, ч 346 (16,5)

Клиренс, л/ч 0,0513 (46,8)

1000 мг препарата [107]. При назначении более высоких доз показатели ПФК0-24 и Cmax увеличивались пропорционально, что свидетельствует о линейной фарма-кокинетике препарата [107].

Также линейная фармакокинетика далбаванцина подтверждается рядом других работ, в том числе как при исследовании сравнительного назначения препарата в дозах 500 мг и 1000 мг, так и большего диапазона - 140, 350, 500, 630, 840 и 1120 мг в/в (Таблица 4) [70, 108]. При назначении далбаванцина в дозах от 140 до 1120 мг показатели ПФК0-24 и Cmax увеличивались пропорционально от 3234 до 27103 мгхч/л и от 40,1 до 312 мг/л, соответственно [70]. Средние показатели T1/2 варьировали от 149 до 188 ч. и не зависели от пола пациентов.

Отмечается высокая степень связывания далбаванцина с белками плазмы (примерно в 93% обратимая) -прежде всего, с альбумином [62]. При этом как степень связывания, так и концентрация препарата в крови у здоровых лиц и у пациентов с нарушением функций печени и почек существенно не отличается [62, 109, 110].

Что касается проникновения далбаванцина в различные органы и ткани, в исследованиях на животных было показано, что через 24 ч. после введения первой дозы далбаванцина наибольшие концентрации препарата выявлялись в печени и почках. Однако, судя по всему, препарат распределяется сравнительно равномерно во многих тканях, так как помимо печени и почек дал-баванцин обнаруживался также и в буром жире, мышцах и других тканях и органах [111, 112]. В исследовании биодоступности у здоровых добровольцев, после 30-минутной в/в инфузии 1000 мг далбаванцина степень проникновения в жидкость кожного волдыря составляла 59,6% [113]. При этом на 7-й день после инфузии концентрация препарата в жидкости составляла 30,3 мг/л (в крови - 46,5 мг/л), что выше показателей МПК90 в отношении таких возбудителей ИКМТ, как S. aureus (в том числе MRSA) и бета-гемолитические стрептококки.

В ФК исследовании далбаванцина у 532 пациентов с ИКМТ и катетер-ассоциированными инфекциями кровотока было показано, что параметры далбаванцина лучше описываются с помощью двухкамерной ФК модели [109]. В течение первых 2 дней с момента первой инфу-зии концентрация в плазме (в соответствии с моделью -центральная камера) снижается быстрее в связи с тем, что препарат распределяется в тканях (периферическая камера). Этим объясняется длительный период полувыведения (346 ч.) и то, что периферический объем распределения (11,8 л) почти в 3 раза выше, чем централь-

Никулин А.А. и соавт.

Таблица 4. ФК параметры далбаванцина после 30-минутной инфузии

Доза, мг Tmax Cmax, МГ/Л ПФК, мгхч/л Клиренс, л/ч Vss, л Tl/2, ч

140 0,5 40,1 3234 0,0433 10,9 188

(0,5-1,0) (37,9-41,1) (3174-3344) (0,0419-0,0441) (10,7-11,1) (1 86-193)

220 0,5 71,4 5004 0,044 11,0 186

(0,5-0,5) (48,4-76,1) (4370-5490) (0,0401-0,0503) (10,1-12,7) (172-207)

350 0,5 96,3 8104 0,0432 11,0 188

(0,5-0,5) (89,1-103) (6904-9276) (0,0377-0,0507) (8,2-12,8) (162-192)

500 0,5 133 11393 0,0439 9,01 162

(0,5-0,5) (131-195) (11200-14758) (0,0339-0,0446) (7,19-9,54) (154-163)

630 1,0 170 12616 0,0499 11,3 168

(0,5-1,0) (143-256) (12257-19400) (0,0325-0,0514) (6,96-13,2) (158-190)

840 0,5 239 21949 0,0383 7,85 149

(0,5-0,5) (235-256) (21253-23474) (0,0358-0,0395) (7,15-8,24) (148-158)

1120 0,5 312 27103 0,0413 7,93 149

(0,5-0,5) (292-371) (22967-27299) (0,041-0,0488) (7,84-9,7) (145-153)

Таблица 5. ФК параметры режимов дозирования далбаванцина

ный (4,03 л), а объем распределения при равновесной концентрации сопоставим с объемом внеклеточной жидкости организма и составляет 15,9 л.

Эти данные подтверждаются другими исследованиями у пациентов с ИКМТ, которым далбаванцин назначался в дозе 1000 мг в/в в 1-й день и 500 мг в/в на 8-й день терапии. Концентрация препарата в крови на 8-й день непосредственно перед назначением второй дозы составляла 30,4 мг/л, а через 12 дней после назначения 2-й дозы - 21,2 мг/л [114]. Терапевтически эффективные концентрации далбаванцина в крови также сохранялись на 10-12 день после завершения терапии пациентов с ИКМТ при двукратном режиме дозирования (в/в 1000 мг в 1-й день + в/в 500 мг на 8-й день в виде 30-минутных инфузий) [115].

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы у пациентов старше 18 лет с ИКМТ сравнивались два режима дозирования - однократного назначения 1500 мг в/в и двукратного режима (1000 мг в/в в 1-й день и 500 мг в/в на 8-й день) [61]. В обоих случаях показатели ПФК были сопоставимы, при этом концентрации далбаванцина в крови на протяжении двух недель при назначении однократной дозы 1500 мг в/в были выше уровней МПК для наиболее распространенных возбудителей ИКМТ (Рисунок 2). Сравнительная характеристика ФК параметров препарата при обоих режимах дозирования представлена в Таблице 5.

Хорошую биодоступность и переносимость далба-ванцина отчетливо характеризуют и результаты ряда других исследований. Так, учитывая длительный период полувыведения и связанную с этим возможность сокращения количества инфузий, далбаванцин может рассма-

Никулин А.А. и соавт.

Время, дни

Рисунок 2. Концентрации далбаванцина в плазме

при использовании различных режимов терапии

триваться в качестве препарата для терапии эндокардита, а также инфекций костей и суставов. В связи с этим были проведены исследования биодоступности в костных тканях, а также переносимости и безопасности длительного приема далбаванцина [116]. В итоге было показано, что при длительном назначении далбаванцина в дозе 1000 мг в/в 1 раз в неделю в течение 4, 6 и 8 недель отмечалась хорошая переносимость препарата без признаков кумуляции в организме. Концентрация далбаванцина в крови была выше 30 мкг/мл с 8 по 50 дни наблюдения, а равновесная концентрация достигалась на 8-й день терапии. Что касается биодоступности, то после однократной инфузии 1000 мг концентрации далбаванцина через 12 ч и через 2 недели составили: в кортикальном слое кости - 6,3 и 4,1 мкг/г соответственно, в синовиальной оболочке - 25 и 15,9 мкг/г, синовиальной жидкости - 22,9 и 6,2 мкг/г, в коже -19,4 и 13,8 мкг/г, и в плазме крови - 85,3 и 15,3 мг/л. Указанные концентрации далбаванцина в костях, коже и суставном хряще превышают МПК90 S. aureus [116].

ФК характеристика далбаванцина по сравнению с другими препаратами

Сравнительные ФК характеристики далбаванцина и других гликопептидных антибиотиков в стандартных дозах, а также далбаванцина и антибиотиков, исполь-

Параметр Показатель (стандартное отклонение, %)

1000 мг в/в+ 500 мг в/в 1500 мг в/в

Cmax, мг/л День 1: 281 (52) День 8: 141 (26) День 1: 441 (86)

ПФК0-день 14, мгхч/л 18100 (4600) 20300 (5300)

Клиренс, л/ч 0,048 (0,0086) 0,049 (0,0096)

зуемых при терапии ИКМТ, представлены в Таблицах 6 и 7 [25, 117]. При двукратном режиме дозирования далбаванцина (в/в 1-й день 1000 мг, 8-й день 500 мг) показатели Стах и ПФК далбаванцина были выше, чем у телаванцина (10 мг/кг 1 раз в сутки) и ванкомицина (15 мг/кг 2 раза в сутки). Отмечался высокий объем распределения с хорошими показателями биодоступности в периферических тканях и без кумуляции препарата.

Метаболизм

Данные доклинических исследований показали, что далбаванцин не является субстратом, ингибитором, или индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 в печени [109]. При сопутствующем назначении далбаванцина с препаратами, влияющими на ферменты системы цитохрома Р450 (парацетамол, азтреонам, фентанил, метронидазол, фуросемид, ингибиторы протонной помпы, мидазолам и симвастатин), метаболизм далбаванцина также не менялся [62, 109].

Экскреция

Основной путь выведения далбаванцина - почечная экскреция. После назначения 1000 мг далбаванцина в виде однократной дозы в течение 42 дней отмечалась экскреция 19-33% препарата с мочой в неизмененном виде, а 8-12% - в виде метаболита гидроксидалбаван-цина. После проведения исследований на животных предполагалось, что порядка 50% далбаванцина могут экскретироваться через гепатобилиарную систему в неизмененном виде, но уже в ходе первых клинических исследований было показано, что лишь 20% препара-

Таблица 7. ФК параметры далбаванцина, линезолида и ванкомицина

та экскретировалось через ЖКТ в течение 70 дней [61, 62, 112].

Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов

В многоцентровом исследовании I фазы у госпитализированных пациентов 12-17 лет с инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями, далбаванцин назначался внутривенно в дозе 1000 мг при массе тела >60 кг или 15 мг/кг при массе тела <60 кг [118]. В этой группе пациентов показатели ПФК были примерно на 30% ниже, чем у взрослых, что объясняется лучшим почечным клиренсом у подростков.

В ходе исследования I фазы у детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет включительно далбаванцин назначался в следующих дозах: 15 мг/кг детям в возрасте 5-11 лет, 25 мг/кг детям младше 5 лет, и, после получения первых промежуточных данных, 10 мкг/кг детям младше 2 лет. На основе собранных ФК образцов, сведений из предыдущего исследования у подростков 12-17 лет, а также моделирования методом Монте-Карло с учетом популяционной ФК модели, были подтверждены данные о линейной фармакокинетике далбаванцина [119].

При исследовании у 28 пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции почек концентрации далбаванцина в плазме увеличивались на 11%, 35% и 47%, соответственно [107]. Показатели ПФК у пациентов с тяжелым нарушением функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин были примерно в 2 раза выше. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (регулярно 3 раза в неделю), ФК параметры далбаванцина были такими же,

Таблица 6. ФК параметры гликопептидов в стандартных дозах

ФК параметр Далбаванцин (в/в 1-й день 1000 мг, 8-й день 500 мг) Телаванцин (10 мг/кг 1 раз в день) Ванкомицин (15 мг/кг 2 раза в день)

Стах, мг/л 312 88 20-50

ПФК, мгхч/л 27103 858 260

Объем распределения, л/кг 0,11 0,3 0,1

Связывание с белками, % 93-98 90-93 10-55

Период полувыведения, ч 147-258 7-9 4-8

Далбаванцин Линезолид Линезолид Ванкомицин

1000 мг в/в 600 мг в/в 600 мг per os 1000 мг в/в

C max 287 мг/л 12,9 мкг/мл 12,7 мкг/мл 63 мкг/мл

Tmax - 0,5 ч 1,28 ч Сразу после 60-минутной инфузии

Tl/2 346 ч 4,4 ч 4,26 ч 4-6 ч

ПФК0-» 23443 мкгхч/л 80,2 мкгхч/мл 91,4 мкгхч/мл -

Клиренс 0,0513 л/ч 138 мл/мин 127 мл/мин 0,048 л/ч/кг

Связывание с белками 93% 31% 55%

Выведение ЖКТ: ЖКТ: Моча:

• 20% • 6% в виде гидроксиэтил глицина; • 75%

Моча: • 33% в неизмененном • 3% в виде аминоэтоксиуксусной кислоты. Моча:

виде; • 30% в неизмененном виде;

• 12% в виде гидрокси-далбаванцина • 40% в виде гидроксиэтил глицина; • 10% в виде аминоэтоксиуксусной кислоты.

Никулин А.А. и соавт.

как при легких и средних нарушениях функции почек [61, 62, 110]. Полученные данные свидетельствуют о том, что коррекция дозы далбаванцина необходима лишь пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, не проходящим регулярные процедуры гемодиализа [25].

ФК параметры далбаванцина у пациентов с нарушением функции печени существенно не отличались от таковых у здоровых лиц, так как далбаванцин не влияет на систему цитохрома P450. Тем не менее, при средних и тяжелых нарушениях функции печени отмечалось незначительное снижение ПФК и повышение Cmax и общего клиренса при неизмененном Ti/2 [110]. Таким образом, коррекции дозы далбаванцина при назначении пациентам с незначительными нарушениями функции печени не требуется, однако препарат должен назначаться с осторожностью при средних и тяжелых нарушениях [61, 62].

Фармакодинамические характеристики

Согласно полученным результатам исследований in vitro сначала предполагалось, что бактерицидная активность далбаванцина проявляет времязависимую фар-макодинамику, и, соответственно, наиболее важным параметром, обусловливающим эффективность, должно быть время, в течение которого концентрация препарата выше МПК возбудителя (Т>МПК) [68, 106]. Однако, в дальнейших исследованиях было показано, что наиболее значимыми предикторами эффективности препарата являются параметры, связанные с его концентрацией -ПФК0-24/МПК и Cmax/МПК [102, 114, 120, 121]. Так, при оценке эффективности различных дозировок (от 30 до 480 мг/кг при инфекциях, вызванных S. aureus) и интервалов между дозами (от 12 до 72 ч.) при моделировании стафилококковых и пневмококковых инфекций бедра и легких на мышах с нейтропенией, было показано, что наилучший in vivo эффект достигался при применении более высоких доз далбаванцина с увеличением интервала между дозами и в целом не зависел ни от локализации инфекции, ни от уровня нейтрофилов

[102]. Что касается ФД показателей, то при моделировании инфекций, вызванных S. aureus, самым значимым показателем было соотношение ПФК0-24/МПК (коэффициент детерминации R2=77%), а при инфекциях, вызванных S. pneumoniae, - Стах/МПК (R2=90%). В то же время Т>МПК был наименее значимым параметром при инфекциях, вызванных обоими возбудителями (R2<10%).

При моделировании инфекционной гранулемы у крыс далбаванцин демонстрировал более высокую эффективность, чем ванкомицин и линезолид, при назначении в дозах, которые соответствовали терапевтическим дозам у людей. Так, при назначении далбаванцина в дозе 10 мг/кг однократно количество жизнеспособных MRSA в экссудате снижалось на более чем на 2 log10 КОЕ/мл (такое же снижение в рамках данной модели достигалось после четырех в/м инъекций ванкоми-цина в дозе 100 мг/кг и однократной дозы линезолида 100 мг/кг per os), а количество MSSA снижалось ниже уровня предела выявления. Последующего роста MRSA после назначения далбаванцина не наблюдалось в течение 120 ч., линезолида - 48 ч. и ванкомицина - 36 ч.

[103].

Никулин А.А. и соавт.

При моделировании инфекционного эндокардита у кроликов исследовалась активность разных концентраций далбаванцина в отношении стафилококков с разной чувствительностью к гликопептидам: чувствительных (S. aureus Lim-1 с МПК ванкомицина 2 мкг/мл, тейко-планина 4 мкг/мл) и со сниженной чувствительностью (S. aureus Lim-2 с МПК ванкомицина 8 мкг/мл и тейко-планина 16 мкг/мл), а также тейкопланинорезистент-ного S. aureus 218 (МПК ванкомицина 8 мкг/мл и тей-копланина 32 мкг/мл). Далбаванцин в дозе 50 мкг/мл снижал количество тейкопланинорезистентных S. aureus 218 на 4,2 КОЕ и проявлял более высокую бактерицидную активность, чем ванкомицин и тейкопланин в той же концентрации. При этом далбаванцин в концентрации 20 мкг/мл соответствовал по бактерицидной эффективности ванкомицину и тейкопланину в концентрации 50 мкг/мл. При моделировании эндокардита, вызванного штаммами S. aureus Lim-1 и Lim-2, эффективность далбаванцина была одинаковой как при однократном введении 40 мг/кг в/в, так и при назначении 10 мг/кг 1 раз в сутки в/в в течение 4 дней. При однократном назначении далбаванцина в дозе 40 мг/кг отмечалось снижение количества S. aureus Lim-1 и Lim-2 на 2,1-2,5 КОЕ log10, что было сопоставимо с назначением ванкомицина 3 раза в день (снижение на 2,9-3,6 КОЕ log10) [91].

Полученные данные были подтверждены результатами популяционного ФК моделирования и клинического исследования III фазы у пациентов с ИКМТ (n=192) - при назначении далбаванцина в дозе 1000 мг в 1-й день и 500 мг на 8-й день отмечалась высокая корреляция (p<0,05) между положительным клиническим ответом на визите оценки излеченности и показателем ПФКср/МПК (ПФКср=ПФК0-120 ч./5). При показателе ПФКср./МПК <21,267 и >21,267 положительный клинический ответ отмечался у 89,3% и 98,4% пациентов соответственно, а в субпопуляции пациентов с инфекциями, вызванными S. aureus (n=177), - у 89,1% и 100% соответственно [122].

Показания и терапевтическая эффективность далбаванцина

Показанием для назначения далбаванцина являются острые ИКМТ у взрослых пациентов, вызванные следующими микроорганизмами: Staphylococcus aureus (включая MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и стрептококки группы anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus), включая лечение бактериемии, связанной с этими инфекциями [61, 62].

Исследования II фазы

Помимо исследований, результаты которых легли в основу показаний для назначения далбаванцина при ИКМТ, в одном из предшествовавших им клинических исследований II фазы оценивалась эффективность и безопасность далбаванцина при инфекциях кровотока.

Далбаванцин в сравнении с ванкомицином

Открытое, сравнительное, рандомизированное, контролируемое, многоцентровое исследование эффективности далбаванцина и ванкомицина у взрослых пациен-

тов с катетер-ассоциированными инфекциями кровотока, вызванными грамположительными возбудителями [123].

Дизайн. Исследование проводилось в 13 центрах с апреля 2002 по сентябрь 2003 г. В него включались пациенты старше 18 лет с признаками бактериемии, связанной с катетер-ассоциированными инфекциями кровотока, при наличии следующих критериев: установленный внутрисосудистый катетер в период появления первых признаков инфекции, отсутствие других предполагаемых источников инфекции и микробиологически подтвержденная бактериемия, вызванная грамположи-тельными возбудителями, либо 2 и более системных симптомов (температура >38°C или <36°C, количество лейкоцитов >12000/мм3 или <4000/мм3, тахикардия, тахипноэ, транзиторная гипотензия).

Пациенты. В исследование было включено 75 пациентов со сходными демографическими характеристиками в обоих группах, примерно четверть из которых находились в реанимации. Незначительные различия между группами касались пола (57% мужчин в группе далбаванцина и 39% в группе ванкомицина) и типа установленных катетеров - у пациентов в группе ванкоми-цина чаще использовались катетеры с антибактериальным или антисептическим покрытием, чем у пациентов в группе далбаванцина (56% и 30% соответственно). Наиболее частыми возбудителями инфекции в группе дал-баванцина и ванкомицина были коагулазонегативные стафилококки (50% и 46,4% соответственно), S. aureus (42,3% и 42,9%) и E. faecalis (7,7% и 10,7%). Доля MRSA среди S. aureus в группе ванкомицина была выше (32,1%), чем в группе далбаванцина (19,2%).

Терапия. Пациенты были рандомизированы в две группы в соотношении 1:1 - далбаванцин (1000 мг в 1-й день и 500 мг на 8-й день в виде 30-минутных в/в инфу-зий) и ванкомицин (1000 мг в/в 2 раза в день в течение 14 дней). Изначально дизайн предполагал ежедневное назначение далбаванцина (650 мг в/в в 1-й день, затем 65 мг в/в 4 раза в день), но в ходе исследования в протокол были внесены изменения и от этого режима отказались. В итоге из 75 рандомизированных пациентов 8 получали далбаванцин в изначально запланированном режиме с ежедневным введением, но они не были включены в анализ эффективности. Остальные получали далбаванцин двукратно 1000 мг + 500 мг (n=33) и ванкомицин (n=34).

Результаты. Эффективность терапии не зависела от типа катетер-ассоциированной инфекции. Положительный ответ на терапию отмечался на визите окончания лечения (в течение 2 дней после окончания терапии) у 91,3% пациентов в группе далбаванцина и у 64,3% в группе ванкомицина, а на визите оценки излеченности (21+3 дня после окончания терапии) - 87% в группе далбаванцина и 50% в группе ванкомицина. В обоих группах эффективность терапии была выше в случаях, если катетер был удален до окончания лечения.

Далбаванцин в сравнении с другими антибиотиками, применяемыми при ИКМТ

Открытое, рандомизированное, многоцентровое сравнительное исследование далбаванцина и других антибиотиков, применяемых для терапии ИКМТ [115].

Дизайн. В исследование включались взрослые пациенты старше 18 лет с ИКМТ, вызванными грамполо-жительными возбудителями, с вовлечением в инфекционный процесс глубоких тканей и/или необходимостью хирургического вмешательства (обширные абсцессы, инфицированные трофические язвы, ожоги не более 20% поверхности тела, целлюлиты), а также двумя и более локальными симптомами (гнойное отделяемое, эритема, флюктуация, напряженность при пальпации, припухлость). Исследование было проведено в 10 центрах с 31 июля 2001 г. по 30 мая 2002 г.

Пациенты. В исследование было включено 62 пациента старше 18 лет. Более, чем у 90% пациентов ИКМТ были осложненные и/или с вовлечением глубоких тканей. В 70% требовалось хирургическое вмешательство.

Терапия. Пациенты рандомизировались на 3 группы в соответствии с режимом лечения - далбаванцин 1100 мг однократно (n=20), далбаванцин 1000 мг в 1-й день и 500 мг на 8-й день (n=21) и группа пациентов, которым назначались препараты сравнения с длительностью терапии от 7 до 21 дня (n=21). Далбаванцин назначался в/в в виде 30-минутной инфузии. Препаратами сравнения в виде моно- или комбинированной терапии были: цефтриаксон (n=6), цефазолин (n=4), ванкомицин (n=4), а также пиперациллин/тазобактам (n=3), клин-дамицин (n=2), линезолид (n=1) и цефалексин (n=1). По решению исследователя пациенты в группе сравнения могли получать антибиотики в виде ступенчатой терапии (в итоге 13 из 20 пациентов были переведены на прием per os). При выявлении грамотрицательных возбудителей допускалось дополнительное назначение азтреона-ма, цефтазидима или метронидазола.

Результаты. Первичным показателем эффективности исследования была клиническая эффективность терапии на визите последующего наблюдения, который проводился у пациентов, получавших далбаванцин в 2 приема, на 34-й день после начала лечения, у получавших далбаван-цин однократно - на 24-й день, и у пациентов в группе сравнения - через 2 недели. Клиническая эффективность отмечалась у 94% пациентов, получавших далбаванцин в 2 приема, у 62% - получавших далбаванцин однократно, и у 76% пациентов в группе препаратов сравнения. У пациентов с MRSA клиническая эффективность была достигнута в 80% случаев при двукратном режиме дозирования далбаванцина и в 50% случаев в группах однократного назначения далбаванцина и препаратов сравнения.

Вторичный показатель эффективности, микробиологическая эффективность терапии, оценивалась у пациентов с ИКМТ, в клиническом материале которых на визите оценки были обнаружены грамположительные возбудители. В случае ИКМТ, вызванных S. aureus, эффективность была достигнута у 90% пациентов, получавших далбаванцин в 2 приема, у 50% пациентов, получавших далбаванцин однократно, и у 60% пациентов в группе препаратов сравнения. У пациентов с инфекциями, вызванными стрептококками, эти показатели составили 80%, 67% и 71% соответственно.

Данное исследование было первым, которое показало эффективность далбаванцина в терапии ИКМТ и, в частности, двукратного режима дозирования.

Никулин А.А. и соавт.

Исследования III фазы

Далбаванцин в сравнении с линезолидом

Двойное слепое, рандомизированное, многоцентровое, международное исследование далбаванцина и ли-незолида при осложненных ИКМТ [124].

Дизайн. В исследование включались взрослые пациенты с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (оИКМТ), вызванными грамположительными возбудителями, с необходимостью назначения парентеральной антибиотикотерапии. ОИКМТ определялись, как инфекции с вовлечением глубоких тканей или необходимостью значительного хирургического вмешательства, или вызванные MRSA. Также у пациентов должны были присутствовать минимум 2 локальных и 1 системный симптом инфекции или иной осложняющий фактор, требующий назначения именно парентеральной антибиотикотера-пии. Исследование проводилось в 65 центрах 7 стран с января 2003 г. по май 2004 г.

Пациенты. В исследование было включено 854 пациента среднего возраста 47 лет, из них 61,5% составили мужчины. У 32,3% был диагностирован обширный абсцесс, 28,2% - целлюлит, 16,6% - другие глубокие оИКМТ, 11,2% - инфекционные травматологические осложнения, 8,7% - инфекции области хирургического вмешательства. В группу далбаванцина были рандо-мизированы 571 человек (66,9%), в группу линезоли-да - 283 человека (33,1%). Из микробиологического материала, забранного на первом визите, как минимум 1 возбудитель был выявлен у 550 пациентов (S. aureus как единственный возбудитель - у 492 пациентов, из них MRSA - у 57%). Всего же у всех включенных в исследование пациентов с оИКМТ MRSA определялся у 51%, S. pyogenes - у 6%, S. agalactiae - у 5% и стрептококки группы viridans - у 4% пациентов.

Терапия. Пациенты рандомизировались в 2 группы с назначением далбаванцина и линезолида в соотношении 2:1. Далбаванцин назначался в дозе 1000 мг в 1-й день и 500 мг на 8-й день в виде в/в 30-минутных инфузий. Линезолид - 600 мг в/в каждые 12 ч. с возможностью перехода на прием per os в той же дозе как минимум через 24 ч. после в/в введения. Продолжительность лечения в обеих группах составила 14 дней. При подозрении на смешанную бактериальную инфекцию с наличием грамотрицательных возбудителей допускалось эмпирическое назначение азтреонама и/или метронидазола, и терапия ими прекращалась при подтверждении информации о том, что инфекция вызвана исключительно грамположительными возбудителями.

Результаты. Первичные показатели эффективности. Клиническая эффективность терапии на визите оценки излеченности через 14+2 дней с момента окончания лечения составила 88,9% в группе получавших далбаванцин (n=434) и 91,2% - линезолид (n=226). Клиническая эффективность на визите окончания лечения (в течение 3-х дней после окончания лечения) составила 92,3% и 94,2% в группах далбаванцина и линезолида соответственно. Вторичные показатели эффективности. Микробиологическая эффективность в группе далбаванцина и линезолида на визите оценки излеченности составила 89,5% и 87,5%, а на визите окончания лечения - 87,5% и 90,2% соответственно.

Никулин А.А. и соавт.

Данные исследования показывают, что для терапии оИКМТ, в том числе вызванных MRSA, далбаванцин в режиме 1000 мг в 1-й день + 500 мг на 8-й день по эффективности и безопасности не уступает линезолиду, назначаемому 2 раза в день в течение 14 дней. Авторы также отмечают, что уровень клинической эффективности далбаванцина сопоставим с другими опубликованными данными по эффективности линезолида и оксацилли-на, и выше, чем показатели, полученные в исследованиях даптомицина, эртапенема, пиперациллина/тазобактама и хинупристина/дальфопристина. Кроме того, отмечается преимущество далбаванцина в виде возможности эмпирической терапии пациентов с подозрением на тяжелые инфекции во внебольничных условиях.

Далбаванцин в сравнении с ванкомицином/линезо-лидом

Рандомизированное, двойное слепое, международное, многоцентровое исследование с применением двух плацебо по оценке эффективности и безопасности дал-баванцина в сравнении с ванкомицином и линезолидом (применяемым по одной из возможных схем) при лечении ИКМТ [125].

Данное исследование проводилось в 2011-2012 гг. в два этапа - DISCOVER I (54 центра, 568 пациентов) и DISCOVER II (86 центров, 735 пациентов).

Дизайн. В исследование включались взрослые пациенты с ИКМТ, которым было показано в/в назначение антибиотика в течение как минимум 3 дней, а также с наличием одного или более системных признаков инфекции в течение суток до рандомизации (температура тела >38°C, количество лейкоцитов >12000/мм3 или >10% палочкоядерных форм). Помимо эритемы, критерием включения являлось наличие минимум двух других локальных симптомов: раневое гнойное отделяемое, флюктуация, локальная гипертермия, напряженность при пальпации, припухлость или уплотнение.

Пациенты. Статистически значимых различий в демографических и клинических характеристиках пациентов в обоих этапах исследования не было. Средний возраст составил 49,5 лет, 58,5% - мужчины. Большинству пациентов был поставлен диагноз целлюлит (53,7% в группе далбаванцина и 53,4% в группе ванкомицина/ линезолида), либо обширный абсцесс (24,6% и 26,5% соответственно). Незначительные отличия между этапами исследования касались средней площади инфекции - 351 см2 у пациентов, включенных в DISCOVER I, и 336 см2 - в DISCOVER II, и частоты синдрома системного воспалительного ответа - у 62% и 43% пациентов соответственно. Из 1303 пациентов 652 получали далбаванцин, 651 - линезолид.

Терапия. Пациенты распределялись в две группы в соотношении 1:1 с учетом типа инфекции и наличием/ отсутствием лихорадки таким образом, чтобы обширные абсцессы были не более, чем у 30% пациентов в каждой группе, и как минимум 25% пациентов были с лихорадкой. Пациенты в группе далбаванцина получали препарат в дозе 1000 мг в 1-й день и 500 мг на 8-й день в виде 30-минутных в/в инфузий, в группе сравнения - ванкомицин 1 г (или 15 мг/кг массы тела) в/в каждые 12 ч. минимум в течение 3-х дней с воз-

можностью перехода на линезолид per os 600 мг 2 раза в день.

Результаты. Первичный показатель эффективности, ранний клинический ответ на терапию через 48-72 ч. после начала лечения (уменьшение площади эритемы более, чем на 20% с температурой тела <37,6°C во время трех последовательных измерений через каждые 6

4.), отмечался у 79,7% пациентов в группе далбаванци-на, и у 79,8% - в группе ванкомицина/линезолида. Снижение площади инфекционной поверхности более, чем на 20% через 48-72 ч. отмечалось в группе далбаванци-на и линезолида/ванкомицина в 88,6% и 88,1% случаев соответственно. Количество пациентов с отсутствием клинического ответа на данном этапе было сходным в обеих группах, но в большинстве случаев это было обусловлено отсутствием правильно собранных данных о температуре пациентов (т.е. температура либо не была измерена, либо измерялась не в установленное по протоколу время) - в 41% случаев в группе далбаванцина и 39% в группе ванкомицина/линезолида.

Вторичный показатель эффективности, клиническая эффективность терапии на визите окончания лечения, была достигнута у 90,7% и 92,7% пациентов в группе далбаванцина и ванкомицина/линезолида соответственно, а уменьшение флюктуации и локальной гипертермии - у 93,5% и 94,9% пациентов.

При мономикробных инфекциях, вызванных S. aureus (включая MRSA), клиническая эффективность в группе далбаванцина и ванкомицина/линезолида отмечалась в 90,6% и 93,8% случаев (отдельно для MRSA - 89,2% и 96,0%), а при инфекциях, вызванных S. pyogenes -94,7% и 84,6% соответственно. При этом МПК90 далбаванцина для выделенных штаммов S. aureus (n=511) и

5. pyogenes (n=77) составила 0,06 мг/л.

Что касается продолжительности лечения, то в группе далбаванцина чаще отмечалось снижение длительности курса терапии. Так, длительность лечения 10 дней отмечалась у 20,8% пациентов, получавших далбаван-цин, и у 15,3% - ванкомицин/линезолид. У пациентов с бактериемией на момент первого визита, отрицательная гемокультура в день окончания лечения отмечалась у 100% в группе далбаванцина (23 пациента) и 85,7% (12 из 14 пациентов) в группе ванкомицина/линезолида.

Результаты исследования показали, что при ИКМТ далбаванцин, назначаемый двукратно с недельным интервалом, по эффективности не уступал режиму терапии ванкомицином 2 раза в день с последующим переходом на линезолид per os.

Далбаванцин 1500 мг однократно в сравнении с 1000 мг + 500 мг с недельным интервалом

Рандомизированное, двойное слепое, международное, многоцентровое исследование по сравнению эффективности и безопасности однократного введения далбаванцина со схемой двукратного введения при ИКМТ [126].

Дизайн. Исследование проводилось с апреля 2014 г. по март 2015 г. в 60 центрах в России, США, Южной Африке и Восточной Европе. В исследование включались пациенты с ИКМТ и как минимум с одним системным признаком инфекции.

Пациенты. Всего было рандомизировано 698 пациентов. Пациенты в обеих группах были сбалансированы по демографическим и клиническим характеристикам. У 48% пациентов был поставлен диагноз целлюлит, у 25% - обширный абсцесс, 27% - хирургическая инфекция. Системные признаки инфекции на визите оценки: температура >38°C у 82% пациентов, повышение уровня лейкоцитов - у 37%, незрелые формы нейтрофилов -у 15%. Как минимум 2 признака ССВР отмечались у 43% пациентов. Возбудители инфекции были выделены в начале исследования у 61,6% пациентов.

Терапия. Пациенты были рандомизированы в 2 группы с учетом географических, демографических и клинических характеристик (обширные абсцессы должны быть менее, чем у 30% пациентов, однократное предшествующее назначение другого антибиотика с коротким периодом полувыведения в период 14 дней до исследования допускалось не более, чем у 25% пациентов) в соотношении 1:1 - однократного введения далбаванцина 1500 мг + плацебо на 8-й день (n=349) и двукратного назначения далбаванцина 1000 мг в 1-й день и 500 мг на 8-й день (n=346) в/в в виде 30-минутных инфузий. Пациенты с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, не находящиеся на диализе, в режиме однократного введения получали далбаванцин в дозе 1000 мг вместо 1500 мг, а в группе с двумя дозами -750 и 375 мг вместо 1000 мг и 500 мг. Допускалось назначение метронидазола 500 мг при подозрении на анаэробную инфекцию и азтреонама - при наличии грамотрицательных возбудителей. Лечение могло проводиться как в стационарных, так и во внебольничных условиях.

Результаты. Первичный показатель эффективности, ранний клинический ответ на терапию (снижение площади эритемы на 20% и более через 48-72 ч. после первого введения препарата), отмечался у 81,4% пациентов в группе однократного введения далбаванцина и 84,2% - в группе с двукратным режимом. Клиническая эффективность терапии (уменьшение раны и улучшение клинических признаков) была сходной в группах с однократным и двукратным введением препарата - на 14-й день она составила 84,0% и 84,8%, а на 28-й день - 84,5% и 85,1% соответственно. Клиническая эффективность на 28-й день в подгруппе пациентов с системными признаками инфекции на первом визите была также сопоставимой - 91,2% при однократном и 92,3% при двукратном режиме. Эффективность на 14-й день в подгруппе пациентов, у которых был выделен MRSA на первом визите, - 92,9% и 95,3% соответственно. Исходно MRSA чаще определялся у пациентов в группе с двукратным введением препарата (61 из 220 пациентов, или 27,7%) по сравнению с группой однократного введения (36 из 210 пациентов, или 17,1%). Всего 45,6% пациентов были госпитализированы, а 54,3% - проходили лечение во внебольничных условиях. Средняя продолжительность госпитализации составила 8 дней в обоих группах, а доля пациентов с положительным клиническим исходом терапии была сопоставима и составила 83,3% среди госпитализированных и 82,4% среди амбулаторных пациентов. Отдельно у пациентов, получавших

Никулин А.А. и соавт.

терапию во внебольничных условиях, эффективность в группе с однократным назначением составила 82,1% по сравнению с 82,7% при двукратном режиме.

Клиническая эффективность в обеих группах не зависела ни от типа выделяемого возбудителя, ни от чувствительности S. aureus к метициллину. МПК90 далбаванцина у выделенных S. aureus была 0,06 мг/мл. Среди пациентов с бактериемией, вызванной S. aureus, ранний клинический ответ на терапию через 48-72 ч. отмечался у 7 из 8 человек с однократным введением далбаванци-на, и у всех 7 с двукратным введением.

Данное исследование показало, что далбаванцин в виде однократной в/в инфузии 1500 мг по эффективности и безопасности не уступает режиму с двукратным введением препарата в дозе 1000 мг в 1-й день + 500 мг на 8-й день.

Систематические обзоры и мета-анализы

Традиционно в исследованиях эффективность и безопасность новых липогликопептидов сравнивается со стандартной терапией ИКМТ. Для того чтобы получить представление о сравнительной эффективности липо-гликопептидов, в одной из недавних работ был проведен систематический обзор и мета-анализ данных рандомизированных клинических исследований [127]. В качестве препарата стандартной терапии выступал ванкомицин и его традиционные альтернативы, применяемые при терапии грамположительных ИКМТ (линезолид, тедизолид, даптомицин, клиндамицин, триметоприм/сульфаметокса-зол, доксициклин, оксациллин, цефазолин, цефтаролин и тигециклин). Первичным показателем эффективности был клинический ответ на 1-2 неделе после окончания терапии, который определялся как улучшение симптомов ИКМТ. Вторичными показателями эффективности были клинический ответ в субпопуляции пациентов с инфекцией, вызванной S. aureus (в том числе, MRSA) и ранний клинический ответ на терапию через 48-72 ч. у пациентов с оИКМТ. Режим дозирования препаратов соответствовал описанным в литературе: далбаванцин 1000 мг в первый день + 500 мг через неделю в виде в/в инфузий, оритаванцин 1200 мг в/в в виде 3-часовой инфузии, ванкомицин 15 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней. При назначении ванкомицина с последующим приемом других антибиотиков курс терапии составлял 10-14 дней, ванкомицин назначался в дозе 15 мг/кг каждые 12 ч в течение первых 3-х дней, линезолид - 600 мг 2 раза в день, триметоприм/сульфаметоксазол - 960 мг 2 раза в день, доксициклин - 100 мг 2 раза в день, и клиндамицин - 300 мг 4 раза в день. Анализ данных был проведен на основании 7 рандомизированных сравнительных исследований, соответствующих критериям отбора. Общее количество пациентов составило 6398 человек с оИКМТ, вызванными грамположительными возбудителями, с наличием обширных абсцессов, инфицированных ожогов, раневой инфекции, целлюлита, наряду с системными и локальными признаками инфекции. Средний возраст пациентов был меньше 50 лет. Наиболее частыми типами инфекций были целлюлит, абсцесс и раневая инфекция. В трех включенных в анализ исследованиях пациентам назначался телаванцин, в двух - далбаванцин, и в других двух - оритаванцин.

Никулин А.А. и соавт.

Результаты исследования представлены в Таблице 8. Согласно данным как парного, так и сетевого мета-анализа, далбаванцин, телаванцин и оритаванцин показали сходный клинический ответ по сравнению со стандартной терапией. При сравнении гликопептидов между собой методом сетевого мета-анализа они также были сопоставимы по эффективности. В субпопуляции пациентов с инфекциями, вызванными MRSA, клинический ответ на терапию телаванцином был лучше, чем при назначении стандартной терапии по данным как парного, так и сетевого мета-анализа, в то время как эффективность далбаванцина и оритаванцина у данной категории пациентов была сопоставима со стандартной терапией. В трех исследованиях оценивался ранний клинический ответ на терапию. Согласно результатам сетевого мета-анализа этих исследований, разницы между орита-ванцином и далбаванцином, оритаванцином и стандартной терапией, а также далбаванцином и стандартной терапией не было.

Что касается нежелательных явлений, то их общее количество при терапии далбаванцином было ниже, чем при назначении стандартной терапии (ОШ 0,77, 95% ДИ 0,64-0,93), тогда как в случае назначения телаван-цина частота, как общего количества нежелательных явлений, так и серьезных нежелательных явлений была выше.

В другой работе методом сетевого мета-анализа сравнивалась эффективность и безопасность даптоми-цина, далбаванцина, линезолида и тигециклина у пациентов с оИКМТ [128]. В выборку для анализа были включены 19 публикаций по результатам 17 рандомизированных контролируемых клинических исследований терапии взрослых пациентов с оИКМТ, вызванных грамположительными микроорганизмами. Критериями оценки служили клиническая и микробиологическая эффективность, любые нежелательные и серьезные нежелательные явления, количество случаев прекращения терапии в связи с нежелательными и серьезными нежелательными явлениями, а также частота смертельного исхода. Наиболее частыми оИКМТ были обширные абсцессы, раневая инфекция и целлюлит, которые во всех случаях сопровождались эритемой и как минимум двумя сопутствующими симптомами - гнойным отделяемым, флюктуацией, локальной гипертермией, напряженностью при пальпации или уплотнением. Во всех случаях тяжесть инфекции предполагала необходимость назначения в/в антибиотикотерапии как минимум в течение 3-х дней в следующих дозах: даптомицин 4 мг/кг в/в 1 раз в день у пациентов без бактериемии и 6 мг/кг 4 раза в день при бактериемии на протяжении 14-42 дней (всего 5 исследований), далбаванцин 1000 мг + 500 мг через неделю в виде в/в инфузии (3 исследования), тигециклин первое введение 100 мг в/в с последующим введением 50 мг в/в 2 раза в день (4 исследования), линезолид 600 мг в/в каждые 12 ч. (8 исследований). Препаратом сравнения был ванко-мицин, за исключением двух исследований, в которых терапия сравнивалась с линезолидом и тейкопланином. По результатам данного мета-анализа было показано, что клиническая и микробиологическая эффективность при назначении далбаванцина была сходной с ванко-

Таблица 8. Результаты парного и сетевого мета-анализа сравнительной эффективности и безопасности липогликопептидов

Режимы терапии Отношение шансов (95% доверительный интервал)

Парный мета-анализ Сетевой мета-анализ

Клинический ответ на терапию у всех пациентов

Оритаванцин vs стандартная терапия 1,06 (0,85 - 1,33) 1,06 (0,85 - 1,33)

Далбаванцин vs стандартная терапия 0,79 (0,53 - 1,20) 0,78 (0,52 - 1,18)

Телаванцин vs стандартная терапия 1,09 (0,90 - 1,33) 1,09 (0,90 - 1,33)

Оритаванцин vs далбаванцин - 1,36 (0,85 - 2,18)

Оритаванцин vs телаванцин - 0,98 (0,72 - 1,31)

Далбаванцин vs телаванцин - 0,72 (0,45 - 1,13)

Клинический ответ на терапию у пациентов с инфекциями, вызванными MRSA

Оритаванцин vs стандартная терапия 0,95 (0,56 - 1,61) 0,95 (0,56 - 1,61)

Далбаванцин vs стандартная терапия 0,73 (0,06 - 8,33) 0,73 (0,06 - 8,33)

Телаванцин vs стандартная терапия 1,62 (1,01 - 2,61) 1,62 (1,00 - 2,61)

Оритаванцин vs далбаванцин - 1,29 (0,11 - 15,48)

Оритаванцин vs телаванцин - 0,59 (0,29 - 1,19)

Далбаванцин vs телаванцин - 0,45 (0,04 - 5,39)

Клинический ответ через 48-72 ч. у пациентов с оИКМТ

Оритаванцин vs далбаванцин - 1,02 (0,72 - 1,46)

Оритаванцин vs стандартная терапия 1,02 (0,80 - 1,27) 1,02 (0,80 - 1,27)

Далбаванцин vs стандартная терапия 0,99 (0,76 - 1,30) 0,99 (0,76 - 1,30)

Нежелательные явления

Оритаванцин vs стандартная терапия 0,94 (0,79 - 1,13) 0,94 (0,79 - 1,13)

Далбаванцин vs стандартная терапия 0,77 (0,64 - 0,93) 0,77 (0,64 - 0,93)

Телаванцин vs стандартная терапия 1,33 (1,10 - 1,60) 1,33 (1,10 - 1,61)

Оритаванцин vs далбаванцин - 1,23 (0,94 - 1,58)

Оритаванцин vs телаванцин - 0,71 (0,55 - 0,92)

Далбаванцин vs телаванцин - 0,58 (0,45 - 0,76)

Серьезные нежелательные явления

Оритаванцин vs стандартная терапия 0,99 (0,68 - 1,45) 0,99 (0,68 - 1,45)

Далбаванцин vs стандартная терапия 0,77 (0,52 - 1,14) 0,77 (0,52 - 1,15)

Телаванцин vs стандартная терапия 1,52 (1,07 - 2,17) 1,54 (1,07 - 2,21)

Оритаванцин vs далбаванцин - 1,28 (0,74 - 2,22)

Оритаванцин vs телаванцин - 0,64 (0,38 - 1,09)

Далбаванцин vs телаванцин - 0,50 (0,29 - 0,86)

мицином, линезолидом, даптомицином, тигециклином и тейкопланином. По частоте прекращения терапии в связи с нежелательными и серьезными нежелательными явлениями далбаванцин был также сопоставим с препаратами сравнения. Однако, при терапии дал-баванцином отмечалась значительно меньшая частота нежелательных явлений, чем при терапии линезоли-дом, значительно меньшая частота серьезных нежелательных явлений, чем при терапии ванкомицином и даптомицином, а также значительно меньший риск смерти от всех причин, чем при терапии ванкомици-ном, линезолидом и тигециклином.

Другие показания для применения далбаванцина

В настоящий момент времени единственным показанием для применения далбаванцина являются ИКМТ, вызванные грамположительными возбудителями. Тем не менее, учитывая профиль безопасности, активность далбаванцина в отношении мультирезистентных возбудителей и длительный период полувыведения, есть основания думать о потенциальном расширении показаний для применения препарата. Подтверждением этого могут служить положительные результаты исследований применения препарата на животных при инфекциях различной локализации - инфекционного эндокардита,

Никулин А.А. и соавт.

инфекций костей и суставов, пневмонии, в которых дал-баванцин показал свою эффективность [91, 94, 103, 129-131]. Что касается применения у людей, то, помимо описанного выше исследования II фазы, где оценивались эффективность и безопасность препарата при терапии катетер-ассоциированных инфекций, имеется ряд случаев успешного применения далбаванцина вне имеющихся официальных показаний - при пневмонии, инфекционном эндокардите, перипротезной инфекции, септическом артрите, синусите и т.д. [44, 123, 132-135].

Перспективным направлением представляется назначение препарата у больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу вентральных грыж с использованием аллотрансплантата в виде полипропиленовой синтетической сетки. В этой ситуации инфицирование раны является крайне неблагоприятным фактором, поскольку возникает угроза удаления трансплантата, и делает само проведенное оперативное вмешательство бесполезным, ухудшает результаты лечения и повышает ее стоимость.

Имеются клинические наблюдения, когда назначение препаратов с анти-MRSA активностью на фоне инфицированной раны позволило быстро купировать воспалительный процесс и сохранить сетку. С учетом уникального фармакологического профиля далбаванцин может быть оптимальным выбором в этой ситуации.

В связи с современной практикой ранней выписки из стационара (на 2-3 сутки после проведенного оперативного вмешательства), принятой во многих странах мира, от 12 до 84 процентов раневых осложнений развиваются уже после выписки из стационара [136].

Возможность назначения эффективного препарата с длительным периодом полувыведения может решить многие проблемы.

Препарат также может быть успешно использован для лечения больных с диабетической стопой. Это, как правило, больные с длительным анамнезом, несколькими курсами антибактериальной терапии в анамнезе, с полимикробной резистентной флорой и поражениями других органов и систем. Определение этой ситуации, как лечение не по показанию, не совсем точно. Этих больных можно также рассматривать как коморбидных больных с ИКМТ и сопутствующим сахарным диабетом.

Конечно, проведение дополнительных контролируемых исследований позволило бы прояснить картину и расширить официальные показания для назначения дал-баванцина.

Безопасность

В целом далбаванцин отличается хорошей переносимостью, а большинство нежелательных явлений, возникавших в клинических исследованиях, были легкой степени. По результатам клинических исследований I фазы у здоровых добровольцев не отмечалось токсичности, требующей уменьшения дозы, а наиболее частыми нежелательными явлениями были лихорадка (температура тела 37,1-37,5°C) и головная боль [137]. При этом различий в частоте нежелательных явлений в группе пациентов, получавших далбаванцин, и группе плацебо не было.

Никулин А.А. и соавт.

По объединенным результатам семи рандомизированных клинических исследований II и III фазы, в которых оценивалась эффективность далбаванцина (общее количество пациентов, получавших далбаванцин - 1778 человек) и препаратов сравнения (1224 человек), наиболее частыми нежелательными явлениями, отмечавшимися более, чем у 2% пациентов, были тошнота (5,5%), головная боль (4,7%), диарея (4,4%), рвота (2,8%), сыпь (2,7%) и кожный зуд (2,1%) (Таблица 9) [61, 62]. При этом причинно-следственная связь между нежелательными явлениями и назначением далбаванцина устанавливалась не во всех случаях.

У пациентов, получавших далбаванцин (n=1778), по сравнению с пациентами в группе препаратов сравнения (n=1224) была ниже как общая частота всех нежелательных явлений, возникших с момента назначения лечения (44,9 vs 46,8%, p=0,012), так и нежелательных явлений, непосредственно связанных с терапией (18,5% vs 20,1%, p=0,014) [138].

Несмотря на то, что длительность в/в инфузии дал-баванцина составляет 30 минут, ни у одного из пациентов не возник синдром «красного человека» [124]. Многие кожные реакции возникали не во время, а после инфузии, и были обусловлены установкой постоянного катетера [125]. Необходимо отметить, что причиной появления нежелательных явлений со стороны кожи (зуд, сыпь) может быть быстрое в/в введение препарата, а их исчезновению может способствовать приостановка или снижение скорости инфузии [70, 114, 125, 139]. Несмотря на длительный период полувыведения далбаванцина, средняя продолжительность нежелательных явлений в группе далбаванцина и группе препаратов сравнения составила 7,7 и 8 дней соответственно [138].

При сравнении режимов назначения далбаванцина нежелательные явления отмечались в 7,2% случаев при однократном (1500 мг) введении, и в 7,5% - при назначении препарата 1000 мг в 1-й день + 500 мг на 8-й день [126].

Частота всех нежелательных явлений в ходе исследований DISCOVER составила 32,8% в группе далбаванцина и 37,9% - в группе ванкомицина/линезолида [125].

Принимая во внимание возможное увеличение интервала QTc при приеме другого липогликопептидного антибиотика телаванцина [140], были проведены исследования, которые показали, что далбаванцин при

Таблица 9. Нежелательные явления по обобщенным данным исследований II и III фазы

Далбаванцин (n=1778) Препарат сравнения* (n= 1224)

Тошнота 98 (5,5%) 78 (6,4%)

Головная боль 83 (4,7%) 59 (4,8%)

Диарея 79 (4,4%) 72 (5,9%)

Рвота 50 (2,8%) 37 (3%)

Сыпь 48 (2,7%) 30 (2,4%)

Кожный зуд 38 (2,1%) 41 (3,3%)

* линезолид, цефазолин, цефалексин, ванкомицин.

назначении в терапевтических дозах не оказывает влияния на продолжительность интервала QTc [141, 142]. В исследовании у здоровых добровольцев 30-минутная в/в инфузия далбаванцина в дозе 1000 или 1500 мг не влияла не только на интервал QTc, но также и на ЧСС и интервалы PR и QRS [141].

Серьезные нежелательные явления

По данным исследований II и III фазы серьезные явления возникали у 6,1% пациентов (109 из 1778), получавших далбаванцин, и у 6,5% - препараты сравнения (80 из 1224) [62]. Прекращение лечения в связи с серьезными нежелательными явлениями потребовалось в 3,0% и 2,8% случаев соответственно. Средняя продолжительность нежелательных явлений составляла 4 дня в обеих группах. Частота серьезных нежелательных явлений, связанных с назначенной терапией, в группе пациентов, получавших далбаванцин, была ниже, чем у пациентов, получавших препарат сравнения (0,2% vs 0,7%, p=0,021) [138].

В сравнительном исследовании двух режимов дозирования далбаванцина в группе с однократным назначением далбаванцина 1500 мг и в группе с двукратным режимом дозирования (1000 мг + 500 мг) серьезные нежелательные явления отмечались в 2% (n=7) и 1,4% (n=5) случаев, а отмена препарата потребовалась 1,7% (n=6) и 1,4% (n=5) пациентов соответственно, что говорит о сопоставимом профиле безопасности обоих режимов [126].

По результатам исследований DISCOVER серьезные нежелательные явления в группе далбаванцина встречались реже, чем в группе ванкомицина/линезолида, и составляли 2,6% и 4% соответственно, а летальный исход был зарегистрирован у 1 и у 7 пациентов (p=0,03) [107, 125].

Нефротоксичность

В ходе исследований DISCOVER нефротоксичность определялась как повышение уровня сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем на 50% или как абсолютное увеличение уровня креатинина на 0,5 мг/дл. В результате у пациентов с в/в введением антибиотика продолжительностью не менее 10 дней, частота развития нефротоксичности в группе далбаванцина была значительно ниже (3,3%), чем в группе пациентов, получавших ванкомицин без перехода на линезолид per os (9,3%) [143].

Гепатотоксичность

Что касается изменений печеночных проб, то частота отклонения лабораторных показателей у пациентов в группе далбаванцина и в группе, получающих препараты сравнения, была сходной. Однако, более чем трехкратное повышение уровня АЛТ от нормальных значений, определяемых на визите оценки, отмечалось у 12 пациентов, получавших далбаванцин (0,8%) и у двух пациентов из группы препаратов сравнения (0,2%) [123125]. В данном случае необходимо отметить, что у 8 из 12 пациентов в группе далбаванцина имелась одна или более сопутствующая тяжелая патология печени (в т.ч. гепатит C, гепатит B, острый холецистит, алкогольная болезнь печени), что и могло сказаться на повышении

уровней АЛТ. Более чем десятикратное от верхней границы нормы повышение уровня АЛТ отмечалось у 3 пациентов в группе далбаванцина и ни у одного - в группе пациентов, получавших препараты сравнения. У одного из пациентов, участвовавших в клиническом исследовании I фазы далбаванцина, наблюдалось повышение уровня АСТ более чем в 20 раз выше верхней границы нормы [70]. Все описанные случаи повышения уровня АСТ были обратимыми [62]. Повышение уровня ГГТ наблюдалось у 1,1% пациентов, но уровень повышения не был указан [61].

Доза и режим применения

Рекомендуемая доза далбаванцина для терапии ИКМТ у взрослых пациентов составляет 1500 мг, при этом препарат можно назначать как однократно, так и в режиме 1000 мг в 1-й день и 500 мг на 8-й день в виде внутривенных 30-минутных инфузий, независимо от пола и возраста пациентов [61, 62].

У пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина <30 мл/мин, не находящихся на регулярном гемодиализе, препарат назначается в дозах 750 мг в 1-й день и 375 мг на 8-й день также в виде в/в 30-минутных инфузий. При почечной недостаточности с клиренсом креатинина >39-70 мл/мин, а также пациентам, не находящихся на регулярном гемодиализе, коррекция дозы и времени введения препарата не требуется. При нарушениях функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции не требуется, при средних и тяжелых нарушениях (класс В и С) назначать далбаванцин следует с осторожностью.

Далбаванцин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к препарату и должен назначаться с осторожностью при гиперчувствительности к гли-копептидам. Быстрая инфузия гликопептидов может вызвать реакцию, напоминающую синдром «красного человека», но остановка или снижение скорости ин-фузии может прекратить развитие этих реакций. В случаях диареи во время курса терапии необходимо провести диагностику Clostridium difficile, так как случаи C. difficile-ассоциированной диареи отмечались при назначении практически всех системных антибиотиков, включая далбаванцин [61, 62].

Заключение

Несмотря на разработку новых методов диагностики и подходов хирургического лечения ИКМТ, проблема антибиотикотерапии остается актуальной как в связи с ростом резистентности возбудителей инфекций, так и со снижением количества новых антибиотиков, приходящих в клиническую практику или находящихся в разработке. Появление далбаванцина не только расширяет арсенал имеющихся антибиотиков для терапии ИКМТ, но и представляет ряд преимуществ. Далбаванцин может применяться при инфекциях, вызванных резистентными грамположительными возбудителями, а также у пациентов с риском нежелательных явлений при применении ванкомицина. В связи с уникальной фармакокинетикой

Никулин А.А. и соавт.

с длительным периодом полувыведения далбаванцин обладает преимуществом не только перед известными, но и перед новыми препаратами для терапии ИКМТ, и может назначаться в режиме одной или двух в/в инфу-зий на весь курс терапии. Благодаря этому и хорошему профилю безопасности, далбаванцин может также рассматриваться в качестве удобной опции для терапии ИКМТ во внебольничных условиях без необходимости терапевтического лекарственного мониторинга, что мо-

жет существенно снизить конечную стоимость терапии. Принимая во внимание эффективность далбаванцина при терапии катетер-ассоциированных инфекций, высокую биодоступность в костной ткани и синовиальной оболочке суставов и ряд положительных примеров назначения препарата не по показанию, следует рассматривать возможность расширения спектра применения препарата при инфекциях, вызванных грамположитель-ными возбудителями.

Литература

1. Esposito S., Noviello S., Leone S. Epidemiology and microbiology of skin and soft tissue infections. Curr Opin Infect Dis. 2016;29(2):109-115.

2. Linder K.E., Nicolau D.P., Nailor M.D. Epidemiology, treatment, and economics of patients presenting to the emergency department for skin and soft tissue infections. Hosp Pract (1995). 2017;45(1):9-15.

3. Olaniyi R., Pozzi C., Grimaldi L., Bagnoli F. Staphylococcus aureus-Associated Skin and Soft Tissue Infections: Anatomical Localization, Epidemiology, Therapy and Potential Prophylaxis. Curr Top Microbiol Immunol. 2017;409:199-227.

4. Posnett J., Gottrup F., Lundgren H., Saal G. The resource impact of wounds on health-care providers in Europe. J Wound Care. 2009;18(4):154-161.

5. Itani K.M., Merchant S., Lin SJ., et al. Outcomes and management costs in patients hospitalized for skin and skin-structure infections. Am J Infect Control. 2011;39(1):42-49.

6. Edelsberg J., Taneja C., Zervos M., et al. Trends in US hospital admissions for skin and soft tissue infections. Emerg Infect Dis. 2009;15(9):1516-1518.

7. Suaya J.A., Mera R.M., Cassidy A., et al. Incidence and cost of hospitalizations associated with Staphylococcus aureus skin and soft tissue infections in the United States from 2001 through 2009. BMC Infect Dis. 2014;14:296.

8. Skin and skin-structure surgical infections. Russian National Recommendations. Savelyev V.S., Ed. Moscow, 2009. Russian. (Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. Под ред. В.С. Савельева. Москва, 2009).

9. Magill S.S., Edwards J.R., Bamberg W., et al. Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections. N Engl J Med. 2014;370(13):1 198-1208.

10. Lautz T.B., Raval M.V., Barsness K.A. Increasing national burden of hospitalizations for skin and soft tissue infections in children. J Pediatr Surg. 2011;46(10):1935-1941.

11. Eagye K.J., Kim A., Laohavaleeson S., Kuti J.L., Nicolau D.P. Surgical site infections: does inadequate antibiotic therapy affect patient outcomes? Surg Infect (Larchmt). 2009;10(4):323-331.

12. Hersh A.L., Chambers H.F., Maselli J.H., Gonzales R. National trends in ambulatory visits and antibiotic prescribing for skin and soft-tissue infections. Arch Intern Med. 2008;168(14):1585-1591.

13. Bassetti M., Baguneid M., Bouza E., et al. European perspective and update on the management of complicated skin and soft tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid. Clin Microbiol Infect. 2014;20 Suppl 4:3-18.

14. Dekhnich A.V., Nikulin A.A., Ryabkova E.L. et al. Epidemiology of resistance of S. aureus strains, selected from ICU patients in Russian hospitals: multicenter study results. Klinicheskaja mimikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2008;10(4):333-44. Russian. (Дехнич А.В., Никулин А.А., Рябкова Е.Л., et al. Эпидемиология резистентности штаммов S. aureus, выделенных от пациентов в ОРИТ российских стационаров: результаты многоцентрового исследо-

вания. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008;10(4):333-344).

15. Romanov A.V., Dekhnich A.V., Sukhorukova M.V., et al. Antimicrobial resistance of nosocomial Staphylococcus aureus isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON» 20132014. Klinicheskaja mimikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2017;19(1):57-62. Russian. (Романов А.В., Дехнич А.В., Сухору-кова М.В., et al. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «Марафон» 2013-2014. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(1):57-62).

16. Ki V., Rotstein C. Bacterial skin and soft tissue infections in adults: A review of their epidemiology, pathogenesis, diagnosis, treatment and site of care. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2008;19(2):173-184.

17. Kozlov R.S. Krechikova O.I., Ivanchik N.V., et al. Etiology of Nosocomial Bacterial Infections in Russia. Rosnet Study Group. Proceedings of the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25-28; Washington, DC, USA.572.

18. Corey G.R., Stryjewski M.E. New rules for clinical trials of patients with acute bacterial skin and skin-structure infections: do not let the perfect be the enemy of the good. Clin Infect Dis. 2011;52 Suppl 7:S469-476.

19. Stevens D.L., Bisno A.L., Chambers H.F., et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2014;59(2):147-159.

20. US Food and Drug Administration. Guidance for industry. Acute bacterial skin and skin structure infections: developing drugs for treatment. October, 2013.

21. Hachatryan N.N., Dizengof I.M., Smirnov G.G., et al. Features of antibacterial therapy for surgical infections of the skin and soft tissues. Consilium Medicum Hirurgija. 2011;1:34-7. Russian. (Хачатрян Н.Н. Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г., et al. Особенности антибактериальной терапии хирургических инфекций кожи и мягких тканей. Consilium Medicum Хирургия (Прил). 2011;1:34-37.).

22. Surgical infections of the skin and soft tissues. Russian national recommendations. 2nd revised and enlarged edition. Moscow, 2015. Russian. (Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. 2-е переработанное и дополненное издание. Москва, 2015.).

23. Moran G.J., Abrahamian F.M., Lovecchio F., Talan D.A. Acute bacterial skin infections: developments since the 2005 Infectious Diseases Society of America (IDSA) guidelines. J Emerg Med. 2013;44(6):e397-412.

24. Garau J., Ostermann H., Medina J., et al. Current management of patients hospitalized with complicated skin and soft tissue infections across Europe (2010-2011): assessment of clinical practice patterns and real-life effectiveness of antibiotics from the REACH study. Clin Microbiol Infect. 2013;19(9):E377-385.

25. Zhanel G.G., Calic D., Schweizer F., et al. New lipoglycopeptides:

Никулин А.А. и соавт.

a comparative review of dalbavancin, oritavancin and telavancin. Drugs. 2010;70(7):859-886.

26. Guskey M.T., Tsuji B.T. A comparative review of the lipoglycopeptides: oritavancin, dalbavancin, and telavancin. Pharmacotherapy. 2010;30(1):80-94.

27. Bailey J., Summers K.M. Dalbavancin: a new lipoglycopeptide antibiotic. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(7):599-610.

28. Liu C., Bayer A., Cosgrove S.E., et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011;52(3):e18-55.

29. Moet GJ., Jones R.N., Biedenbach DJ., Stilwell M.G., Fritsche T.R. Contemporary causes of skin and soft tissue infections in North America, Latin America, and Europe: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998-2004). Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57(1):7-13.

30. Abbas M., Paul M., Huttner A.. New and improved? A review of novel antibiotics for Gram-positive bacteria. Clin Microbiol Infect. 2017;23(10):697-703.

31. Arias C.A., Murray B.E. The rise of the Enterococcus: beyond vancomycin resistance. Nat Rev Microbiol. 2012;10(4):266-278.

32. Bal A.M., David M.Z., Garau J., et al. Future trends in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection: An in-depth review of newer antibiotics active against an enduring pathogen. J Glob Antimicrob Resist. 2017;10:295-303.

33. Richter S.S., Diekema DJ., Heilmann K.P., et al. Changes in pneumococcal serotypes and antimicrobial resistance after introduction of the 13-valent conjugate vaccine in the United States. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(11):6484-6489.

34. Chambers H.F., Deleo F.R. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era. Nat Rev Microbiol. 2009;7(9):629-641.

35. Chua K., Laurent F., Coombs G., Grayson M.L., Howden B.P. Antimicrobial resistance: Not community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA)! A clinician's guide to community MRSA - its evolving antimicrobial resistance and implications for therapy. Clin Infect Dis. 2011;52(1):99-114.

36. David M.Z, Daum R.S. Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: epidemiology and clinical consequences of an emerging epidemic. Clin Microbiol Rev. 2010;23(3):616-687.

37. DeLeo F.R., Otto M., Kreiswirth B.N., Chambers H.F. Community-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet. 2010;375(9725):1557-1568.

38. Tong S.Y., Davis J.S., Eichenberger E., Holland T.L., Fowler V.G. Jr. Staphylococcus aureus infections: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and management. Clin Microbiol Rev. 2015;28(3):603-661.

39. Bowen A.C., Tong S.Y., Andrews R.M., et al. Short-course oral co-trimoxazole versus intramuscular benzathine benzylpenicillin for impetigo in a highly endemic region: an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2014;384(9960):2132-2140.

40. Miller L.G., Daum R.S., Chambers H.F. Antibacterial Treatment for Uncomplicated Skin Infections. N Engl J Med. 2015;372(25):2460.

41. Miller L.G., Daum R.S., Creech C.B., et al. Clindamycin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for uncomplicated skin infections. N Engl J Med. 2015;372(12):1093-1103.

42. Nguyen H.M., Graber C.J. Limitations of antibiotic options for invasive infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: is combination therapy the answer? J Antimicrob Chemother. 2010;65(1):24-36.

43. Gould I.M., David M.Z., Esposito S., et al. New insights into meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pathogenesis, treatment and resistance. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(2):96-104.

44. Dryden M.S. Alternative clinical indications for novel antibiotics licensed for skin and soft tissue infection? Curr Opin Infect Dis. 2015;28(2):1 17-124.

45. Rodvold K.A., McConeghy K.W. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus therapy: past, present, and future. Clin Infect Dis. 2014;58 Suppl 1:S20-27.

46. Castanheira M., Jones R.N., Sader H.S. Update of the in vitro activity of daptomycin tested against 6710 Gram-positive cocci isolated in North America (2006). Diagn Microbiol Infect Dis. 2008;61(2):235-239.

47. Cui L., Tominaga E., Neoh H.M., Hiramatsu K. Correlation between Reduced Daptomycin Susceptibility and Vancomycin Resistance in Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(3):1079-1082.

48. Patel J.B., Jevitt L.A., Hageman J., McDonald L.C., Tenover F.C. An association between reduced susceptibility to daptomycin and reduced susceptibility to vancomycin in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2006;42(11):1652-1653.

49. Sader H.S., Streit J.M., Fritsche T.R., Jones R.N. Antimicrobial susceptibility of gram-positive bacteria isolated from European medical centres: results of the Daptomycin Surveillance Programme (2002-2004). Clin Microbiol Infect. 2006;12(9):844-852.

50. Sakoulas G., Alder J., Thauvin-Eliopoulos C., Moellering R.C. Jr., Eliopoulos GM. Induction of daptomycin heterogeneous susceptibility in Staphylococcus aureus by exposure to vancomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(4):1581-1585.

51. van Hal SJ., Paterson D.L., Gosbell I.B. Emergence of daptomycin resistance following vancomycin-unresponsive Staphylococcus aureus bacteraemia in a daptomycin-naive patient - a review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;30(5):603-610.

52. van Harten R.M., Willems R.J.L., Martin N.I., Hendrickx A.P.A. Multidrug-Resistant Enterococcal Infections: New Compounds, Novel Antimicrobial Therapies? Trends Microbiol. 2017;25(6):467-479.

53. Gu B., Kelesidis T., Tsiodras S., Hindler J., Humphries R.M. The emerging problem of linezolid-resistant Staphylococcus. J Antimicrob Chemother. 2013;68(1):4-11.

54. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA warns of increased risk of death with IV antibacterial Tygacil (tigecycline) and approves new Boxed Warning. 2013. Available at www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm369580.htm.

55. Prasad P., Sun J., Danner R.L., Natanson C. Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials. Clin Infect Dis. 2012;54(12):1699-1709.

56. Yahav D., Lador A., Paul M., Leibovici L. Efficacy and safety of tigecycline: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2011;66(9):1963-1971.

57. Tasina E., Haidich A.B., Kokkali S., Arvanitidou M. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2011;11(11):834-844.

58. Cai Y., Wang R., Liang B., Bai N., Liu Y. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(3):1162-1172.

59. Butler M.S., Hansford K.A., Blaskovich M.A., Halai R., Cooper M.A. Glycopeptide antibiotics: back to the future. J Antibiot (Tokyo). 2014;67(9):631 -644.

60. Leadbetter M.R., Adams S.M., Bazzini B., et al. Hydrophobic vancomycin derivatives with improved ADME properties: discovery of telavancin (TD-6424). J Antibiot (Tokyo). 2004;57(5):326-336.

61. European Medicines Agency. Xydalba 500 mg powder for concentrate for solution for infusion: summary of product chracteristics 2016. Available from: www.ema.europa.eu.

62. Durata Therapeutics US Ltd. Dalvance (dalbavancin) for injection, for intravenous use: US prescribing information. Available from: www. dalvance.com.

63. Malabarba A., Goldstein B.P.. Origin, structure, and activity in vitro and in vivo of dalbavancin. J Antimicrob Chemother. 2005;55 Suppl 2:ii15-20.

64. Billeter M., Zervos M.J., Chen A.Y., Dalovisio J.R., Kurukularatne C. Dalbavancin: a novel once-weekly lipoglycopeptide antibiotic. Clin Infect Dis. 2008;46(4):577-583.

65. Kim A., Kuti J.L., Nicolau D.P. Review of dalbavancin, a novel semisynthetic lipoglycopeptide. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(5):717-733.

Никулин А.А. и соавт.

66. Sosio M., Stinchi S., Beltrametti F., Lazzarini A., Donadio S. The gene cluster for the biosynthesis of the glycopeptide antibiotic A40926 by nonomuraea species. Chem Biol. 2003;10(6):541-549.

67. Zhanel G.G., Trapp S., Gin A.S., et al. Dalbavancin and telavancin: novel lipoglycopeptides for the treatment of Gram-positive infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2008;6(1):67-81.

68. Lin G., Credito K., Ednie L.M., Appelbaum P.C. Antistaphylococcal activity of dalbavancin, an experimental glycopeptide. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(2):770-772.

69. Lopez S., Hackbarth C., Romano G., et al. In vitro antistaphylococcal activity of dalbavancin, a novel glycopeptide. J Antimicrob Chemother. 2005;55 Suppl 2:ii21-24.

70. Leighton A., Gottlieb A.B., Dorr M.B., et al. Tolerability, pharmacokinetics, and serum bactericidal activity of intravenous dalbavancin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(3):940-945.

71. Chong Y.P., Park S.J., Kim H.S., et al. In vitro activities of ceftobiprole, dalbavancin, daptomycin, linezolid, and tigecycline against methicillin-resistant Staphylococcus aureus blood isolates: stratified analysis by vancomycin MIC. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;73(3):264-266.

72. Citron D.M., Tyrrell K.L., Goldstein EJ. Comparative in vitro activities of dalbavancin and seven comparator agents against 41 Staphylococcus species cultured from osteomyelitis infections and 18 VISA and hVISA strains. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;79(4):438-440.

73. Jones R.N., Flamm R.K., Sader H.S. Surveillance of dalbavancin potency and spectrum in the United States (2012). Diagn Microbiol Infect Dis. 2013;76(1):122-123.

74. Jones R.N., Sader H.S., Flamm R.K. Update of dalbavancin spectrum and potency in the USA: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2011). Diagn Microbiol Infect Dis. 2013;75(3):304-307.

75. Jones R.N., Biedenbach D.J., Johnson D.M., Pfaller M.A. In vitro evaluation of BI 397, a novel glycopeptide antimicrobial agent. J Chemother. 2001;13(3):244-254.

76. Streit J.M., Fritsche T.R., Sader H.S., Jones R.N. Worldwide assessment of dalbavancin activity and spectrum against over 6,000 clinical isolates. Diagn Microbiol Infect Dis. 2004;48(2):137-143.

77. Jones R.N., Fritsche T.R., Sader H.S., Goldstein B.P. Antimicrobial spectrum and potency of dalbavancin tested against clinical isolates from Europe and North America (2003): initial results from an international surveillance protocol. J Chemother. 2005;17(6):593-600.

78. Gales A.C., Sader H.S., Jones R.N. Antimicrobial activity of dalbavancin tested against Gram-positive clinical isolates from Latin American medical centres. Clin Microbiol Infect. 2005;11(2):95-100.

79. Streit J.M., Sader H.S., Fritsche T.R., Jones RN. Dalbavancin activity against selected populations of antimicrobial-resistant Gram-positive pathogens. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;53(4):307-310.

80. Jones R.N., Sader H.S., Fritsche T.R., Stilwell M.G. Dalbavancin activity tested against rarely isolated Gram-positive organism species from Europe. Int J Antimicrob Agents. 2007;29 Suppl (S2):195-196.

81. Biedenbach DJ., Bell J.M., Sader H.S., Turnidge J.D., Jones R.N. Activities of dalbavancin against a worldwide collection of 81,673 gram-positive bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1260-1263.

82. Biedenbach D.J., Jones R.N. Multicenter evaluation of the in vitro activity of dalbavancin tested against staphylococci and streptococci in 5 European countries: results from the DECIDE Surveillance Program (2007). Diagn Microbiol Infect Dis. 2009;64(2):177-184.

83. Jones R.N., Farrell D.J., Moet G.J., Sader H.S. Potency of Dalbavancin Tested Against 37,258 Gram-positive Cutaneous Pathogens from USA Medical Centers (2006-2009). 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) Chicago, 17-20 September 2011. Abstr. E-1323.

84. Karlowsky J.A., Adam H.J., Poutanen S.M., et al. In vitro activity of dalbavancin and telavancin against staphylococci and streptococci isolated from patients in Canadian hospitals: results of the CANWARD 2007-2009 study. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011;69(3):342-347.

85. McCurdy S.P., Jones R.N., Mendes R.E., Puttagunta S., Dunne M.W. In Vitro Activity of Dalbavancin against Drug-Resistant Staphylococcus aureus Isolates from a Global Surveillance Program. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(8):5007-5009.

86. Mendes R.E., Castanheira M., Farrell DJ., et al. Update on dalbavancin activity tested against Gram-positive clinical isolates responsible for documented skin and skin-structure infections in US and European hospitals (2011-13). J Antimicrob Chemother. 2016;71(1):276-278.

87. Pfaller M.A., Mendes R.E., Duncan L.R., Flamm R.K., Sader H.S. Activity of dalbavancin and comparator agents against Gram-positive cocci from clinical infections in the USA and Europe 2015-16. J Antimicrob Chemother. 2018;73(10):2748-2756.

88. Biedenbach D.J., Ross J.E., Fritsche T.R., Sader H.S., Jones R.N. Activity of dalbavancin tested against Staphylococcus spp. and beta-hemolytic Streptococcus spp. isolated from 52 geographically diverse medical centers in the United States. J Clin Microbiol. 2007;45(3):998-1004.

89. Naimi T.S., LeDell K.H., Como-Sabetti K., et al. Comparison of community- and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA. 2003;290(22):2976-2984.

90. Huang V., Cheung C.M., Kaatz G.W., Rybak MJ. Evaluation of dalbavancin, tigecycline, minocycline, tetracycline, teicoplanin and vancomycin against community-associated and multidrug-resistant hospital-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(1):25-29.

91. Lefort A., Pavie J., Garry L., Chau F., Fantin B. Activities of dalbavancin in vitro and in a rabbit model of experimental endocarditis due to Staphylococcus aureus with or without reduced susceptibility to vancomycin and teicoplanin. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(3):1061-1064.

92. Bozdogan B., Esel D., Whitener C., Browne F.A., Appelbaum P.C. Antibacterial susceptibility of a vancomycin-resistant Staphylococcus aureus strain isolated at the Hershey Medical Center. J Antimicrob Chemother. 2003;52(5):864-868.

93. Jones R.N., Stilwell M.G. Comprehensive update of dalbavancin activity when tested against uncommonly isolated streptococci, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, and Micrococcus spp. (1357 strains). Diagn Microbiol Infect Dis. 2013;76(2):239-240.

94. Candiani G., Abbondi M., Borgonovi M., Romano G., Parenti F. In-vitro and in-vivo antibacterial activity of BI 397, a new semi-synthetic glycopeptide antibiotic. J Antimicrob Chemother. 1999;44(2):179-192.

95. Lin G., Smith K., Ednie L.M., Appelbaum P.C. Antipneumococcal activity of dalbavancin compared to other agents. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(12):5182-5184.

96. Dunne M., Boucher H., Wilcox M., Puttagunta S., Talbot G. Microbiologic analysis of target pathogens identified in the dalbavancin DISCOVER program. Presented at IDWeek 2013, October 2-6, 2013, San Francisco, California, USA. Abstr. 1338 plus poster.

97. Jones R.N., Farrell D.J., Flamm R.K., et al. Surrogate analysis of vancomycin to predict susceptible categorization of dalbavancin. Diagn Microbiol Infect Dis. 2015;82(1):73-77.

98. Goldstein E.J., Citron D.M., Merriam C.V., et al. In vitro activities of dalbavancin and nine comparator agents against anaerobic grampositive species and corynebacteria. Antimicrob Agents Chemother.

2003;47(6):1968-1971.

99. Goldstein E.J., Citron D.M., Warren Y.A., et al. In vitro activities of dalbavancin and 12 other agents against 329 aerobic and anaerobic gram-positive isolates recovered from diabetic foot infections. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(8):2875-2879.

100. Heine H.S., Purcell B.K., Bassett J., Miller L., Goldstein B.P. Activity of dalbavancin against Bacillus anthracis in vitro and in a mouse inhalation anthrax model. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):991-996.

101. Rolston K.V., Wang W., Nesher L., Shelburne S.A., Prince R.A. In vitro activity of dalbavancin and five comparator agents against common and uncommon Gram-positive organisms isolated from cancer patients. J Antibiot (Tokyo). 2016;69(5):381-387.

102. Andes D., Craig W.A. In vivo pharmacodynamic activity of

Никулин А.А. и соавт.

the glycopeptide dalbavancin. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(5):1633-1642.

103. Jabes D., Candiani G., Romano G., et al. Efficacy of dalbavancin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the rat granuloma pouch infection model. Antimicrob Agents Chemother.

2004;48(4):1118-1123.

104. Johnson D.M., Fritsche T.R., Sader H.S., Jones R.N. Evaluation of dalbavancin in combination with nine antimicrobial agents to detect enhanced or antagonistic interactions. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(6):557-560.

105. Koeth L.M. D-FJ., Dunne M., et al. Dalbavancin and azithromycin synergy/antagonism study by checkerboard MIC. 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) Washington DC, 5-9 September 2014. Abstr. D-877.

106. Goldstein B.P., Draghi D.C., Sheehan D.J., Hogan P., Sahm D.F. Bactericidal activity and resistance development profiling of dalbavancin. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(4):1150-1154.

107. Leuthner K.D., Buechler K.A., Kogan D., Saguros A., Lee H.S. Clinical efficacy of dalbavancin for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI). Ther Clin Risk Manag. 2016;12:931-940.

108. Scoble P.J., Owens R.C., Jr., Puttagunta S., Yen M., Dunne M.W. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of a Single 500-mg or 1000-mg Intravenous Dose of Dalbavancin in Healthy Japanese Subjects. Clin Drug Investig. 2015;35(12):785-793.

109. Buckwalter M., Dowell J.A. Population pharmacokinetic analysis of dalbavancin, a novel lipoglycopeptide. J Clin Pharmacol.

2005;45(11):1279-1287.

110. Marbury T., Dowell J.A., Seltzer E., Buckwalter M. Pharmacokinetics of dalbavancin in patients with renal or hepatic impairment. J Clin Pharmacol. 2009;49(4):465-476.

111. Cavaleri M., Riva S., Valagussa A., et al. Pharmacokinetics and excretion of dalbavancin in the rat. J Antimicrob Chemother. 2005;55 Suppl 2:ii31 -35.

112. Chen A.Y., Zervos MJ., Vazquez J.A. Dalbavancin: a novel antimicrobial. Int J Clin Pract. 2007;61(5):853-863.

113. Nicolau D.P., Sun H.K., Seltzer E., Buckwalter M., Dowell J.A. Pharmacokinetics of dalbavancin in plasma and skin blister fluid. J Antimicrob Chemother. 2007;60(3):681-684.

114. Dorr M.B., Jabes D., Cavaleri M., et al. Human pharmacokinetics and rationale for once-weekly dosing of dalbavancin, a semi-synthetic glycopeptide. J Antimicrob Chemother. 2005;55 Suppl 2:ii25-30.

115. Seltzer E., Dorr M.B., Goldstein B.P., et al. Once-weekly dalbavancin versus standard-of-care antimicrobial regimens for treatment of skin and soft-tissue infections. Clin Infect Dis. 2003;37(10):1298-1303.

116. Dunne M.W., Puttagunta S., Sprenger C.R., et al. Extended-duration dosing and distribution of dalbavancin into bone and articular tissue. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(4):1849-1855.

117. Cada D.J., Ingram K., Baker D.E. Dalbavancin. Hosp Pharm. 2014;49(9):851-861.

118. Bradley J.S., Puttagunta S., Rubino C.M., et al. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Single Dose Dalbavancin in Children 12-17 Years of Age. Pediatr Infect Dis J. 2015;34(7):748-752.

119. Gonzalez D., Bradley J.S., Blumer J., et al. Dalbavancin Pharmacokinetics and Safety in Children 3 Months to 11 Years of Age. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(7):645-653.

120. Dowell J.A., Goldstein B.P., Buckwalter M., Stogniew M., Damle B. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of dalbavancin, a novel glycopeptide antibiotic. J Clin Pharmacol. 2008;48(9):1063-1068.

121. Bowker K.E., Noel A.R., MacGowan A.P. Pharmacodynamics of dalbavancin studied in an in vitro pharmacokinetic system. J Antimicrob Chemother. 2006;58(4):802-805.

122. Bhavnani S.M., Hammel J.P., Rubino C.M., et al. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) Analyses for the efficacy of dalbavancin using phase 3 data from patients with acute bacterial skin and skin structure infections. 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). Washington DC, 5-9 September 2014. Abstr. E-1323.

123. Raad I., Darouiche R., Vazquez J., et al. Efficacy and safety of weekly

dalbavancin therapy for catheter-related bloodstream infection caused by gram-positive pathogens. Clin Infect Dis. 2005;40(3):374-380.

124. Jauregui L.E., Babazadeh S., Seltzer E., et al. Randomized, doubleblind comparison of once-weekly dalbavancin versus twice-daily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Clin Infect Dis. 2005;41(10):1407-1415.

125. Boucher H.W., Wilcox M., Talbot G.H., et al. Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection. N Engl J Med. 2014;370(23):2169-2179.

126. Dunne M.W., Puttagunta S., Giordano P., et al. A Randomized Clinical Trial of Single-Dose Versus Weekly Dalbavancin for Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection. Clin Infect Dis. 2016;62(5):545-551.

127. Agarwal R., Bartsch S.M., Kelly B.J., et al. Newer glycopeptide antibiotics for treatment of complicated skin and soft tissue infections: systematic review, network meta-analysis and cost analysis. Clin Microbiol Infect. 2018;24(4):361-368.

128. Guest J.F., Esteban J., Manganelli A.G., et al. Comparative efficacy and safety of antibiotics used to treat acute bacterial skin and skin structure infections: Results of a network meta-analysis. PLoS One. 2017;12(11):e0187792.

129. Kussmann M., Obermueller M., Berndl F., et al. Dalbavancin for treatment of implant-related methicillin-resistant Staphylococcus aureus osteomyelitis in an experimental rat model. Sci Rep. 2018;8(1):9661.

130. Darouiche R.O., Mansouri M.D. Dalbavancin compared with vancomycin for prevention of Staphylococcus aureus colonization of devices in vivo. J Infect. 2005;50(3):206-209.

131. Barnea Y., Lerner A., Aizic A., et al. Efficacy of dalbavancin in the treatment of MRSA rat sternal osteomyelitis with mediastinitis. J Antimicrob Chemother. 2016;71(2):460-463.

132. Diaz-Ruiz C., Alonso B., Cercenado E., et al. Can dalbavancin be used as a catheter lock solution? J Med Microbiol. 2018;67:936-944.

133. Bouza E., Valerio M., Soriano A., et al. Dalbavancin in the treatment of different gram-positive infections: a real-life experience. Int J Antimicrob Agents. 2018;51(4):571-577.

134. Barber K.E., Tirmizi A., Finley R., Stover K.R. Dalbavancin Use for the Treatment of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Pneumonia. J Pharmacol Pharmacother. 2017;8(2):77-79.

135. Almangour T.A., Fletcher V., Alessa M., Alhifany A.A., Tabb D. Multiple Weekly Dalbavancin Dosing for the Treatment of Native Vertebral Osteomyelitis Caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus: A Case Report. Am J Case Rep. 2017;18:1315-1319.

136. Woelber E., Schrick E.J., Gessner B.D., Evans H.L. Proportion of Surgical Site Infections Occurring after Hospital Discharge: A Systematic Review. Surg Infect (Larchmt). 2016;17(5):510-519.

137. Galluzzo M., D'Adamio S., Bianchi L., Talamonti M. Pharmacokinetic drug evaluation of dalbavancin for the treatment of skin infections. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018;14(2):197-206.

138. Dunne M.W., Talbot G.H., Boucher H.W., Wilcox M., Puttagunta S. Safety of Dalbavancin in the Treatment of Skin and Skin Structure Infections: A Pooled Analysis of Randomized, Comparative Studies. Drug Saf. 2016;39(2):147-157.

139. Decousser J.W., Bourgeois-Nicolaos N., Doucet-Populaire F. Dalbavancin, a long-acting lipoglycopeptide for the treatment of multidrug-resistant Gram-positive bacteria. Expert Rev Anti Infect Ther.

2007;5(4):557-571.

140. Barriere S., Genter F., Spencer E., et al. Effects of a new antibacterial, telavancin, on cardiac repolarization (QTc interval duration) in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2004;44(7):689-695.

141. Dunne M.W., Zhou M., Darpo B. A thorough QT study with dalbavancin: a novel lipoglycopeptide antibiotic for the treatment of acute bacterial skin and skin-structure infections. Int J Antimicrob Agents. 2015;45(4):393-398.

142. Trevino J., Bayon C., Arda A., et al. New insights into glycopeptide antibiotic binding to cell wall precursors using SPR and NMR spectroscopy. Chemistry (Easton). 2014;20(24):7363-7372.

143. Puttagunta S., Boucher H., Talbot G., et al. Dalbavancin vs vancomycin for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI): a subanalysis from the DISCOVER studies. IDWeek 2014. Philadelphia, 8-12 October 2014. Abstr. 266.

Никулин А.А. и соавт.