CC BY
12
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
УДК 618.14-006.36
Оригинальное исследование / Research article
DOI: 10.18699/SSMJ20230209
Особенности полиморфизма регуляторных регионов генов матриксных металлопротеиназ ММР2, ММР3, ММР9 у пациенток с миомой матки
А.В. Шевченко1, В.Ф. Прокофьев1, В.И. Коненков1, Ю.С. Тимофеева2' 3, Е.Г. Королева3, И.О. Маринкин2, С.В. Айдагулова2
1 НИИ клинической и экспериментальной лимфологии -филиал ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН 630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2
2Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52
3Клинический госпиталь «Авиценна» группы компаний «Мать и дитя» 630099, г. Новосибирск, ул. Коммунистическая, 17/1
Резюме
Нарушение регуляции синтеза компонентов внеклеточного матрикса способствует образованию и росту миомы матки. Изменения метаболизма коллагена в соединительной ткани могут быть связаны с полиморфизмом генов матриксных металлопротеиназ (ММР). Цель исследования - анализ ассоциированности регуляторных регионов генов ММР2 (ге243865), ММР3 (ге3025058), ММР9 (ге3918242) с развитием миомы матки, ее гистологической формой, рядом сопутствующих гинекологических заболеваний. Материал и методы. Проведено клиническое исследование 69 женщин (23-54 лет) с диагнозом «миома матки». По данным анамнеза, роды были у 57,9 % пациенток, искусственное прерывание беременности - у 46,4 %, диагностирован эндометриоз у 15,9 % женщин. При гистологическом исследовании в 48,14 % случаев узлы соответствовали фенотипу простой миомы с большой долей фиброзной ткани, в 51,6 % случаев - фенотипу пролиферирующей миомы. Группа сравнения представлена случайной популяционной выборкой женщин Западной Сибири. Обследованы 183 женщины без выраженных гинекологических патологий. Полиморфизм ММР2-1306 С/Т анализировали методом TaqMan зондов, ММР3-1171 5А/6А, ММР9-1562 С/Т - методом рестриктазного анализа продуктов амплификации. Результаты. Частоты генотипов анализируемых генов значимо не различались между группами. Обнаружено уменьшение частоты комплексного генотипа ММР2-1306СС:ММР3-11715А6А:ММР9-1562СТ у пациенток с миомой матки относительно лиц группы сравнения. При наличии эндометриоза у больных снижена частота гомозиготного генотипа ММР9-1562СС и увеличена гетерозиготность относительно женщин без эндометриоза. У рожавших пациенток частота сложного генотипа ММР2-1306СС:ММР9-1562СТ значительно выше, чем у нерожавших женщин. Выявлены различия между гистологическими вариантами миомы матки по распределению частот комплексных генотипов. Заключение. Результаты исследования показывают значимость влияния полиморфизма регуляторных регионов генов ММР на развитие и характер течения миомы матки.
Ключевые слова: миома матки, эндометриоз, гистологическая форма миомы, матриксные металлопротеи-назы, полиморфизм генов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование выполнено в рамках Государственного задания НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН, тема № 122022800132-1 и Государственного задания ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ на осуществление научных исследований и разработок № 121021700349-8.
Автор для переписки: Шевченко А.В., e-mail: [email protected]
Для цитирования: Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Тимофеева Ю.С., Королева Е.Г., Маринкин И.О., Айдагулова С.В. Особенности полиморфизма регуляторных регионов генов матриксных металлопротеиназ ММР2, ММР3, ММР9 у пациенток с миомой матки. Сибирский научный медицинский журнал. 2023;43(2):89-97. doi: 10.18699/SSMJ20230209
Features of matrix metalloproteinases MMP2, MMP3, MMP9 genes regulatory region polymorphism in patients with uterine fibroids
A.V. Shevchenko1, V.F. Prokofiev1, V.I. Konenkov1, Yu.S. Timofeeva2, 3, E.G. Koroleva3, I.O. Marinkin2, S.V. Aidagulova2
1 Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology - Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics SB RAS 630060, Novosibirsk, Timakova str., 2
2Novosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia 630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52
3 Clinical Hospital "Avicenna" of the group of companies "Mother and Child" 630099, Novosibirsk, Kommunisticheskaya str., 17/1
Abstract
Violation of the extracellular matrix components synthesis regulation contributes to the formation and growth of uterine fibroids (MM). Changes of collagen metabolism in connective tissue may be associated with polymorphism of matrix metalloproteinase (MMP) genes. Aim of the study was to analyze of the association of regulatory regions of matrix metalloproteinase genes MMP2 (rs243865), MMP3 (rs3025058), MMP9 (rs3918242) with the development of uterine myoma, its histological form, several concomitant gynecological diseases. Material and methods. The clinical study of 69 patients (23-54 years old) with uterine myoma was conducted. According to the anamnesis, 57.9 % of patients had childbirth, 46.4 % of women had an artificial termination of pregnancy, and 15.9 % of women had endometriosis. In histological examination, in 48.14 % the nodes corresponded to the phenotype of simple fibroids with a large proportion of fibrous tissue, 51.6 % with the phenotype of proliferating fibroids. The comparison group is represented by a random population sample of women from Western Siberia. 183 women without pronounced gynecological pathologies were examined. MMP2-1306 C/T polymorphism was analyzed by TaqMan, MMP3-1171 5A/6A, MMP9-1562 C/T by restriction fragment length polymorphism method. Results. The genotype frequencies of the analyzed genes did not significantly differ between the groups. The complex genotype MMP2-1306CC:MMP3-11715A6A:MMP9-1562CT was decreased in women with uterine myoma relative to the persons of the comparison group. In endometriosis patients MMP9-1562CC genotype was reduced and heterozygosity was increased relative to patients without endometriosis. The frequency of MMP2-1306CC:MMP9-1562CT complex genotype is significantly higher in women who gave birth than in women who did not give birth. Complex genotypes differences between histological variants of uterine myoma were revealed. Conclusions. The results of the study show the significance of polymorphism effect of the regulatory regions of the MMP genes in the development and nature of the course of uterine myoma.
Key words: uterine myoma, endometriosis, myoma histological form, matrix metalloproteinases, gene polymorphism.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Financing. The study was carried out within the framework of the Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, topic No. 122022800132-1 and the Novosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia for Research and Development No. 121021700349-8.
Correspondence author: Shevchenko A.V, e-mail: [email protected]
Citation: Shevchenko A.V., Prokof ev V.F., Konenkov V.I., Timofeeva Yu.S., Koroleva E.G., Marinkin I.O., Aidagulova S.V. Features of matrix metalloproteinases MMP2, MMP3, MMP9 genes regulatory region polymorphism in patients with uterine fibroids. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2023;43(2):89-97. [In Russian]. doi: 10.18699/SSMJ20230209
Введение
Миомы матки являются наиболее распространенными доброкачественными опухолями женской репродуктивной сферы. Считается, что их образованию и росту способствует пролиферация трансформированных гладких миоцитов и нарушение регуляции синтеза компонентов
внеклеточного матрикса (ВКМ), что приводит к обильным отложениям коллагена [1, 2]. Миомы содержат на 50 % больше ВКМ, чем миометрий, и могут служить резервуаром для цитокинов, воспалительных и ангиогенных медиаторов и проте-аз, продуцируемых измененными клетками [3]. Однако происхождение этого переизбытка ВКМ
до сих пор не ясно, и этиология миом остается предметом дискуссий. Важно отметить, что типы коллагена, их распределение в ВКМ могут различаться и обусловливать резистентность к действию матриксных металлопротеиназ (ММР), ответственных за деградацию ВКМ [4]. ММР являются членами надсемейства цинк-зависимых протеаз, проявляющих специфическую протео-литическую активность в отношении широкого спектра субстратов, локализованных в ВКМ [5]. Выявлена повышенная активность ММР2, ММР3 и ММР9 в тканях миомы по сравнению с окружающим миометрием [2, 6].
Нарушение метаболизма коллагена в соединительной ткани может быть связано с полиморфизмом генов, регулирующих его синтез и формирование ВКМ [7]. Показано, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в промоторных областях генов ММР2 и ММР9 приводят к изменению уровня их экспрессии и, таким образом, могут быть связаны с предрасположенностью к различным заболеваниям. Так, минорные SNP -735 С/Т и -1306 С/Т гена ММР2 связаны со снижением активности промотора из-за нарушений элемента, связывающего фактор транскрипции Sp1, а на транскрипционную активность ММР9 влия-
ет SNP -1562 С/Т в промоторной области [8]. В промоторе ММР3 выявлен функциональный полиморфизм (ге3025039), в котором один аллель имеет серию из шести аденозинов (6А), а другой - пять повторов (5А). При этом промоторы ММР3, содержащие аллель 5А, обладают приблизительно на 50 % более высокой активностью по сравнению с таковыми с аллелем 6А, поскольку предполагаемый белок-репрессор транскрипции предпочтительно связывается с промотором, содержащим последовательность 6А, и снижает экспрессию гена [9].
Цель нашего исследования - провести анализ ассоциированности регуляторных регионов генов ММР2 (ге243865), ММР3 (ге3025058), ММР9 (ге3918242) с развитием миомы матки, ее гистологической формой, рядом сопутствующих гинекологических заболеваний.
Материал и методы
Проведено клиническое исследование и хирургическое лечение 69 пациенток в возрасте от 23 до 54 лет (39,72 ± 6,56 года) с диагнозом «миома матки» ф25 по МКБ-10), их описание представлено в табл. 1.
Таблица 1. Описание группы пациентов
Table 1. Description of the patient group
Характеристика клинических наблюдений Показатель, п (%)
Возраст, лет 39,72 ± 6,56 (от 23 до 54)
Миоматозные узлы:
одиночные 32 (47)
множественные (2-10) 37 (53)
Гистология узла:
простая миома 33 (48)
клеточная миома 36 (52)
Паритет 40 (57,9)
Искусственное прерывание беременности 32 (46,4)
Спонтанные выкидыши 11 (15,9)
Отсутствие беременности в анамнезе 18 (26,1)
ИМТ > 24,99 кг/м2 30 (43,5)
Сопутствующие заболевания:
хронический эндометрит 17 (24,6)
наружный эндометриоз 11 (15,9)
аденомиоз 5 (7,2)
полипы эндометрия 10 (14,5)
гиперплазия эндометрия 6 (8,7)
нарушение менструального цикла по типу полименореи 40 (57,9)
При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия в первую фазу мен-
струального цикла:
без патологических изменений 35 (50,7)
хронический эндометрит 16 (23,2)
железистый или железисто-фиброзный полип эндометрия 10 (14,5)
сочетанная патология 4 (5,8)
патогистологические признаки гиперплазии эндометрия без атипии 8 (11,6)
В течение трех месяцев до миомэктомии 45 (65,2 %) женщин не использовали гормональные препараты, остальные 24 (34,7 %) пациентки их принимали для купирования боли и меноррагий. Чаще всего для этих целей были назначены аго-нисты гонадотропин-рилизинг-гормона или про-гестагены (по 9 % случаев), селективный модулятор прогестероновых рецепторов (5 %). Остальные 15 % пациенток самостоятельно выбирали комбинированные оральные контрацептивы, которые не являются показанием для лечения пациенток с миомой матки, поскольку, уменьшая объем кро-вопотери, не влияют на рост лейомиомы. У пациенток с множественными миоматозными узлами их максимальный диаметр составлял 300 мм, с одиночными - колебался от 40 до 200 мм. При диаметре узла менее 50 мм показанием к оперативному вмешательству была резекция очагов эндометриоза. Группа сравнения представлена случайной популяционной выборкой жительниц Западной Сибири - 183 женщины без миомы матки и других выраженных гинекологических патологий, идентифицирующие себя русскими, сопоставимые по возрасту группе пациенток.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИ клинической и экспериментальной лимфологии - филиала ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН, этическим комитетом Государственной Новосибирской областной клинической больницы (протокол № 3 от 28.11.2013), этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 107 от 31.05.2018). У всех пациентов получено информированное согласие на забор крови, а также на использование данных исследования в научных целях.
Полиморфизм промоторного региона генов ММР2 -1306 С/Т анализировали методом TaqMan зондов («Синтол», Россия) с помощью ПЦР в реальном времени на амплификаторе «ДТ-96» («ДНК-Технология», Россия), генов ММР3-1171 5А/6А, ММР9-1562 С/Т - методом рестриктазно-го анализа продуктов амплификации с использованием пар специфичных праймеров 5'^йс1;сса1 tcctttgatggggggaaaga-3', 5'-cttcctggaattcacatcactgcc ассаС;-3' для ММР3 и 5'-gcctggcacatagtaggccc-3', 5'-cttcctagccagccggcatc-3' для ММР9. Продукты амплификации гидролизовали с использованием эндонуклеаз рестрикции ТЫ11 I и Sph I соответственно («Сибэнзим», Россия). Электрофорез проводили в 2,5%-м агарозном геле. Фрагменты 97+32 пар нуклеотидов (п.н.) соответствовали аллельному варианту дикого типа, 129 п.н. - минорному аллельному варианту для ММР3; 435 п.н. - аллельному варианту дикого типа,
247+188 п.н. - минорному аллельному варианту для ММР9. Протипировано 69 пациенток с миомой матки по трем полиморфным позициям. В контрольной группе позиция MMP-2 (rs243865) проанализирована у 147 женщин, MMP-3 (rs3025058) - у 32, MMP-9 (rs3918242) - у 183.
Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди - Вайнберга. Частоту встречаемости отдельных генотипов и комплексов определяли как процентное отношение индивидов, несущих генотип или комплекс генотипов, к общему числу обследованных в группе. Достоверность различий частот распределения изучаемых признаков в альтернативных группах определяли по критерию х2 с поправкой Йейтса на непрерывность и двустороннему варианту точного метода Фишера для четырехпольных таблиц. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.
Результаты
Нами исследовался полиморфизм регулятор-ных регионов генов MMP2-1306 C/T, MMP3-1171 5A/6A, MMP9-1562 C/T у пациентов с миомой матки. Частоты генотипов в сопоставляемых группах соответствовали равновесию Харди -Вайнберга и значимо не различались между группами (табл. 2). Однако при анализе комплексных генотипов, содержащих одновременно несколько полиморфных локусов, выявлено снижение частоты генотипа MMP2-1306 CC:MMP3 5А6А-1171:MMP9-1562 CT у пациенток с миомой матки.
Поскольку миома матки может являться как причиной, так и следствием сопутствующих гинекологических заболеваний, мы рассмотрели особенности распределения частот генотипов в группе пациенток с миомой матки и наличием или отсутствием некоторых сопутствующих гинекологических патологий. Одним из сопутствующих клинических нарушений является развитие у этой группы пациенток эндометриоза. Мы выявили, что у пациенток с миомой матки и наличием эндометриоза статистически значимо снижена частота гомозиготного генотипа дикого типа MMP9-1562 CC и, напротив, значительно увеличена гетерозиготность MMP9-1562 CT относительно пациенток, эндометриоз у которых не диагностирован (табл. 3).
При другой сопутствующей гинекологической патологии - наличие полипов или гиперплазия эндометрия (22 женщины) - относительно пациенток без данных изменений (43 женщины) по распределению как отдельных генотипов, так
Таблица 2. Распределение частот генотипов генов MMP у пациенток с миомой матки относительно
контрольной группы
Table 2. Distribution of genotype frequencies of matrix metalloproteinase genes in patients with uterine fibroids
relative to the control group
Полиморфная позиция Генотип Пациентки с миомой матки Группа сравнения OR OR_CI95 P_TMF2
MMP2-1306 TT 4 (5,80) 9 (6,12) 0,94 0,28-3,18 1,0000
MMP2-1306 TC 27 (39,13) 50 (34,01) 1,25 0,69-2,25 0,5425
MMP2-1306 CC 38 (55,07) 88 (59,86) 0,82 0,46-1,46 0,5549
MMP3-1171 5А5А 29 (42,03) 73 (49,66) 0,73 0,23-2,29 0,7684
MMP3-1171 5А6А 22 (31,88) 32 (21,76) 1,72 0,43-6,78 0,5365
MMP3-1171 6А6А 18 (26,09) 42 (28,58) 0,88 0,25-3,17 1,0000
MMP9-1562 CC 49 (71,01) 123 (67,21) 1,20 0,65-2,19 0,6496
MMP9-1562 CT 18 (26,09) 48 (26,23) 0,99 0,53-1,86 1,0000
MMP9-1562 TT 2 (2,90) 12 (6,56) 0,43 0,09-1,95 0,3621
MMP2-1306:MMP3-1171:MMP9-1562 СС-5А6А-CT 0 (0,00) 2 (14,29) 0,06 0,01-0,64 0,0267
Примечание. OR - отношение шансов; R_CI95 - 95%-й доверительный интервал для ОЯ; Р_ТМЕ2 - значимость различий по двустороннему варианту точного метода Фишера.
и их комплексов различий не выявлено (данные не представлены). Учитывая, что гормональные изменения во время беременности могут влиять на развитие и рост миомы, а процедура искусственного прерывания беременности может травмировать мышечный слой матки, что может также влиять на развитие и рост миомы, мы проанализировали особенности полиморфизма генов ММР у этих субгрупп пациенток. Между больными с наличием (32 женщины) и отсутствием
абортов (33 женщины) в анамнезе нами не обнаружено значимых различий в распределении частот генотипов анализируемых генов (данные не представлены). Нет различий и в частотах отдельных генотипов у рожавших (40 женщин) и нерожавших (25 женщин). При этом у рожавших пациенток частота сложного генотипа ММР2-1306 СС:ММР9-1562 СТ значительно превышает частоту аналогичного генотипа в группе нерожавших женщин (ОЯ = 6,12; р = 0,0376).
Таблица 3. Распределение частот генотипов генов MMP у пациенток с миомой матки с наличием и отсутствием эндометриоза
Table 3. Frequency distribution of matrix metalloproteinase genotypes in patients with uterine fibroids with and
without endometriosis
Полиморфная позиция Генотип Пациентки с наличием эндометриоза (n = 11) Пациентки с отсутствием эндометриоза (n = 16) OR OR_CI95 P_TMF2
MMP2-1306 TT 1 (9,09) 3 (18,75) 0,43 0,04-4,82 0,6239
MMP2-1306 TC 5 (45,45) 5 (31,25) 1,83 0,37-8,98 0,6868
MMP2-1306 CC 5 (45,45) 8 (50,00) 0,83 0,18-3,88 1,0000
MMP3-1171 5А5А 2 (18,18) 5 (31,25) 0,49 0,08-3,15 0,6618
MMP3-1171 5А6А 4 (36,36) 7 (43,75) 0,73 0,15-3,55 1,0000
MMP3-1171 6А6А 5 (45,45) 4 (25,00) 2,50 0,49-12,89 0,4105
MMP9-1562 CC 4 (36,36) 14 (87,50) 0,08 0,01-0,56 0,0115
MMP9-1562 CT 6 (54,55) 2 (12,50) 8,40 1,26-56,07 0,0332
MMP9-1562 TT 1 (9,09) 0 (0,00) 3,09 0,25-38,32 0,4074
Примечание: ОЯ - отношение шансов, Я_С195 - 95%-й доверительный интервал для ОЯ; Р_ТМЕ2 - значимость различий по двустороннему варианту точного метода Фишера.
Выявлены также различия между гистологическими вариантами миомы матки по распределению частот комплексных генотипов: так, при простой форме миомы сложный генотип ММР2-1306 СС:ММР3-11715А5А:ММР9-1562СС встречается у каждой четвертой женщины, в то время как при клеточной форме - ни у одной (табл. 4). Однако исследования в данном направлении должны быть продолжены, поскольку данные не укладываются в 95%-й доверительный интервал, причиной чего может быть невысокий объем субгрупп.
Обсуждение
Значительный вклад ММР в образование и развитие злокачественных опухолей показан многими исследователями [5]. Рассматривается и их роль в развитии лейомиомы, поскольку нарушение ремоделирования ВКМ может приводит к неконтролируемой пролиферации тканей мио-метрия и эндометрия, способствующей развитию патологии [10, 11]. Однако при выявленном изменении уровня ММР в тканях лейомиомы относительно окружающего миометрия, показанным в большинстве исследований [1, 2, 12], данные о значимости функционального полиморфизма генов ММР в развитии патологии представлены незначительно и неоднозначны. При анализе поли-
морфизма гена ММР1 показано, что лейомиома коррелирует с более высокой распространенностью генотипа ММР1 Ю/Ю. Так, в исследованиях в российской популяции частота генотипа ММР1 Ш/Ш у пациенток с миомой матки была в 2,5 раза выше, чем в контрольной группе. У женщин подгруппы 2G/- в 52 % случаев длительность заболевания составляла менее 5 лет от момента постановки диагноза, в то время как в подгруппе Ш/Ш длительность заболевания более 10 лет встречалась в 53 % случаев, что свидетельствует о более раннем дебюте у них лейомиомы. Кроме того, у этих пациенток наблюдался медленный рост миомы, независимо от количества узлов [13]. Аналогичные данные подтверждены и в метаанализе ассоциации промоторного полиморфизма ММР1 гена с риском развития эндо-метриоза и аденомиоза, при этом не обнаружена связь с полиморфизмом ни ММР2, ни ММР3, ни ММР9 [14].
Данные ряда других исследований единичных полиморфных позиций свидетельствуют о том, что полиморфизмы промоторов ММР1, ММР3 и ММР9 вряд ли связаны с повышенным риском развития лейомиомы матки [15, 16]. Эти данные совпадают с полученными нами данными о том, что отдельные генотипы анализируемых генов у пациенток с миомой матки и женщин
Таблица 4. Распределение частот генотипов генов ММР у пациенток с простым и клеточным гистологическим типом миомы матки
Table 4. Frequency distribution of genotypes of matrix metalloproteinase genes in patients with simple and cellular histological type of uterine fibroids
Полиморфная позиция Генотип Пациентки с клеточной гистологической формой миомы, n = 16 Пациентки с простой гистологической формой миомы, n = 15 OR OR_CI95 P_TMF2
MMP2-1306 TT 2 (12,50) 2 (13,33) 0,93 0,11-7,59 1,0000
MMP2-1306 TC 8 (50,00) 5 (33,33) 2,00 0,47-8,56 0,4725
MMP2-1306 CC 6 (37,50) 8 (53,33) 0,53 0,13-2,20 0,4795
MMP3-1171 5А5А 2 (12,50) 6 (40,00) 0,21 0,04-1,30 0,1134
MMP3-1171 5А6А 8 (50,00) 5 (33,33) 2,00 0,47-8,56 0,4725
MMP3-1171 6А6А 6 (37,50) 4 (26,67) 1,65 0,36-7,60 0,7043
MMP9-1562 CC 12 (75,00) 10 (66,67) 1,50 0,32-7,14 0,7043
MMP9-1562 CT 4 (25,00) 4 (26,67) 0,92 0,18-4,58 1,0000
MMP9-1562 TT 0 (0,00) 1 (6,67) 0,44 0,04-5,37 0,4839
MMP2- 1306:MMP3- 1171:MMP9-1562 CC-5А5А-СС 0 (0,00) 4 (26,67) 0,14 0,01-1,37 0,0434
Примечание: OR - отношение шансов; R_CI95 - 95%-й доверительный интервал для OR; Р_ТМБ2 - значимость различий по двустороннему варианту точного метода Фишера.
группы сравнения не различаются. В то же время при сравнении по комплексу полиморфных позиций общей группы с лейомиомой и женщин без данной патологии, а также субгрупп пациенток с наличием и отсутствием родов и пациенток с разным гистологическим типом опухоли такие различия выявлены. Аналогичные данные получены в китайской популяции, где при отсутствии корреляции между отдельными функциональными полиморфизмами и развитием заболевания обнаружены ассоциации с лейомиомой и эндометрио-зом при анализе гаплотипов генов ММР1 и ММР3 [17]. По некоторым данным, лейомиома и эндо-метриоз не только делят второе и третье место в структуре гинекологической заболеваемости, нередко являясь причиной бесплодия или приводя к полной потере репродуктивных возможностей, но и могут иметь общность патогенеза, будучи стадиями одного процесса [6].
У пациенток с миомой матки при наличии эндометриоза в нашей группе показано уменьшение частоты генотипа ММР9 СС и увеличение гетерозиготности, что согласуется с результатами исследования группы европеоидных пациенток с эндометриозом, в котором показано, что наличие аллельного варианта гена ММР9-1562 Т может свидетельствовать о развитии более тяжелых форм эндометриоза или создавать предпосылки для его прогрессирования [8]. Можно предположить, что генотип ММР9-1562 СТ может быть связан с повышенным риском эндометриоза из-за локального увеличения транскрипционной активности гена ММР9 и, соответственно, ферментативной активности его продукта, способствующей инвазии и выживанию эндометриоид-ных гетеротопий. При этом у азиатских женщин каких-либо ассоциаций полиморфизма в данной позиции с развитием эндометриоза не выявлено, что может быть обусловлено популяционными различиями [18]. Кроме того, ремоделирование ВКМ регулируется совместным действием ММР и их ингибиторов TIMPs, дисбаланс которых может влиять на избыточное накопление компонентов ВКМ в лейомиоме по сравнению с миоме-трием. Кроме того, накопление и функция ВКМ регулируются факторами роста, цитокинами и стероидными гормонами [10], что требует дальнейшего исследования.
Заключение
Результаты проведенного исследования подтверждают, что одним из важных параметров изменения активности пролиферации трансформированных миоцитов при миоме матки являет-
ся состояние ВКМ, во многом определяющееся балансом группы MMP. Активность надсемей-ства этих цинк-зависимых протеаз зависит от структуры полиморфных участков регуляторных областей генов ММР, влияющих на уровень их экспрессии и активность процессов в клетках-продуцентах.
Представленные в настоящем исследовании данные показывают, что наличие доброкачественного опухолевого процесса в матке практически не ассоциировано с полиморфизмом единичных генотипов ММР2, ММР3 и ММР9, в отличие от их сочетания в виде единого комбинированного генетического признака MMP2-1306.MMP3-1171:MMP9-1562. Можно предположить наличие определенного протективного эффекта этого сочетания генотипов в процессе формирования миомы матки, что подтверждается и представленными данными о его влиянии на гистологическую форму миомы матки.
Важное значение в клинической картине заболевания и прогрессии миомы матки имеет интенсивность развития эндометриоза. Полученные нами данные показывают достоверную ассоциированность развития этого патологического процесса с наличием аллеля Т в составе полиморфизма гена ММР9 в позиции -1562. Дальнейшее исследование обнаруженной закономерности в более значимых когортах обследованных женщин позволит более уверенно говорить о возможной прогностической значимости выявленного феномена.
Результаты проведенного исследования показывают значимость влияния полиморфизма ре-гуляторных регионов генов ММР на развитие и характер течения миомы матки и формирование полигенного характера генетической предрасположенности к развитию этого патологического процесса у значительной части женщин в продуктивном возрасте.
Список литературы / References
1. Onishi K., Zhang J., Blanck J., Singh B. A systematic review of matrix metalloproteinases as potential biomarkers for uterine fibroids. F&S Reviews. 2022;3(4):227-241. doi: 10.1016/j.xfnr.2022.07.003
2. Courtoy G.E., Henriet P., Marbaix E., de Codt M., Luyckx M., Donnez J., Dolmans M.M. Matrix metal-loproteinase activity correlates with uterine myoma volume reduction after ulipristal acetate treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018;103(4):1566-1573. doi: 10.1210/jc.2017-02295
3. Botia C.P., Camarasa S.C., Baixauli F.R., Sanchez A.C. Uterine fibroids: understanding their origins
to better understand their future treatments. J. Tumor Res. 2017;3(3):130. doi: 10.35248/2684-1258.17.3.130
4. Kamel M., Wagih M., Kilic G.S., Diaz-Arras-tia C.R., Baraka M.A., Salama S.A. Overhydroxyla-tion of lysine of collagen increases uterine fibroids proliferation: roles of lysyl hydroxylases, lysyl oxidases, and matrix metalloproteinases. Biomed. Res. Int. 2017;2017:5316845. doi: 10.1155/2017/5316845
5. Quintero-Fabián S., Arreola R., Becerril-Vil-lanueva E., Torres-Romero J.C., Arana-Argáez V., Lara-Riegos J., Ramírez-Camacho M.A., Alvarez-Sán-chez M.E. Role of matrix metalloproteinases in angio-genesis and cancer. Front. Oncol. 2019;9:1370. doi: 10.3389/fonc.2019.01370
6. Governini L., Marrocco C., Semplici B., Pavone V., Belmonte G., Luisi S., Petraglia F., Luddi A., Pi-omboni P. Extracellular matrix remodeling and inflammatory pathway in human endometrium: insights from uterine leiomyomas. Fertil. Steril. 2021;116(5):1404-1414. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.06.023
7. Bartnykait A., Savukaityt A., Bekampyte J., Ugenskiene R., Laukaitien D., Korobeinikova E., Gu-daitiene J., Juozaityte E. The role of matrix metallopro-teinase single-nucleotide polymorphisms in the clinico-pathological properties of breast cancer. Biomedicines. 2022;10(8):1891. doi: 10.3390/biomedicines10081891
8. Saare M., Lamp M., Kaart T., Karro H., Ka-dastik U., Metspalu A., Peters M., Salumets A. Polymorphisms in MMP-2 and MMP-9 promoter regions are associated with endometriosis. Fertil. Steril. 2010;94(4):1560-1563. doi: 10.1016/j.fertn-stert.2009.12.024
9. Du J.B., Zhang W., Li N., Jiang H., Liu Y., Gao J., Chen S.T., Cong H.L., Wei Y.L. Association study of matrix metalloproteinase 3 5A/6A polymorphism with in-stent restenosis after percutaneous coronary interventions in a Han Chinese population. J. Int. Med. Res. 2020;48(1):300060519827145. doi: 10.1177/0300060519827145
10. Islam M.S., Ciavattini A., Petraglia F., Castel-lucci M., Ciarmela P. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics. Hum. Reprod. Update. 2018;24(1):59-85. doi: 10.1093/humupd/dmx032
11. Baptista I., Xia P., Singh B. Matrix metallo-proteinases as biomarkers of endometriosis and the role of progesterone receptors. J. Sci. Techn. Res. 2019;21(4):16044-16047. doi: 10.26717/BJSTR.2019. 21.003636
12. Chazan F.L., Bonetti T.C.S., Gomes M.T.V., Fornazari V.A.V., Gira~o M.J.B.C., Bonduki C.E. Ex-
tracellular matrix metalloproteinase expression in endometrial tissue after arterial embolization of myomas. Clinics (Sao Paulo). 2021;76:e2145. doi: 10.6061/clin-ics/2021/e2145
13. Ярмолинская М.И., Иващенко Т.Э., Ку-севицкая М.Б., Осиновская Н.С. Анализ полиморфизма гена MMP1 в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки. Пробл. репродукции. 2020;26(1):73-82. doi: 10.17116/re-pro20202601173
Yarmolinskaya M.I., Ivashchenko T.E., Kusevits-kaya M.B., Osinovskaya N.S. Analysis of MMP1 gene polymorphism depending on clinical features of uterine myoma. Problemy reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction. 2020;26(1):73-82. doi: 10.17116/repro20202601173 [In Russian].
14. Zafrakas M., Kotronis K., Papasozomenou P., Eskitzis P., Grimbizis G. Extracellular matrix metallo-proteinases in the etiopathogenesis of endometriosis: a systematic review and critical appraisal. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2020;47(2):147-153. doi: 10.31083/j. ceog.2020.02.5140
15. Kononenko N.M. Significance of gene polymorphism in the development of uterus leiomyoma. Biological Markers in Fundamental and Clinical Medicine. 2019;3(1):58-60. doi: 10.29256/v.03.01.2019. escbm01-89
16. Савченко И.Н., Гарбузова В.Ю. Роль одно-нуклеотидного полиморфизма C-1562T гена матриксной металлопротеиназы-9 в развитии лейо-миомы у женщин с патологией шейки матки. Georgian Med. News. 2015;239(2):18-22.
Savchenko I.N., Garbuzova V.Yu. Role of sin-gle-nucleotide polymorphism C-1562T of the matrix metaloproteinaza-9 gene in the development of leiomyoma in women with cervical pathology. Georgian Med. News. 2015;239(2):18-22. [In Russian].
17. Kang S., Wang Y., Zhang J.H., Jin X., Fang S.M., Li Y. Single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinases promoter is associated with susceptibility to endometriosis and adenomyosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005;40(9):601-604. [In Chinese].
18. Xin L., Hou Q., Xiong Q.I., Ding X. Association between matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 polymorphisms and endometri-osis: A systematic review and meta-analysis. Biomed Rep. 2015;3(4):559-565. doi: 10.3892/br.2015.447
Сведения об авторах:
Шевченко Алла Владимировна, д.б.н., ORCID: 0000-0001-5898-950X, e-mail: [email protected] Прокофьев Виктор Федорович, к.м.н., ORCID: 0000-0001-7290-1631, e-mail: [email protected] Коненков Владимир Иосифович, д.м.н., проф., академик РАН, ORCID: 0000-0001-7385-6270,
e-mail: [email protected] Тимофеева Юлия Сергеевна, к.м.н., ORCID: 0000-0002-5379-9296, e-mail: [email protected] Королева Елена Георгиевна, ORCID: 0000-0002-8522-4382, e-mail: [email protected] Маринкин Игорь Олегович, д.м.н., проф., ORCID: 0000-0002-9409-4823, e-mail: [email protected] Айдагулова Светлана Владимировна, д.б.н., проф., ORCID: 0000-0001-7124-1969, e-mail: [email protected]
Information about the authors:
Alla V. Shevchenko, doctor of biological sciences, ORCID: 0000-0001-5898-950X, e-mail: [email protected] Viktor F. Prokofiev, candidate of medical sciences, ORCID: 0000-0001-7290-1631, e-mail: [email protected] Vladimir I. Konenkov, doctor of medical sciences, professor, academician of the RAS, ORCID: 0000-0001-7385-6270,
e-mail: [email protected] Yulia S. Timofeeva, candidate of medical sciences, ORCID: 0000-0002-5379-9296, e-mail: [email protected] Elena G. Koroleva, ORCID: 0000-0002-8522-4382, e-mail: [email protected]
Igor' O. Marinkin, doctor of medical sciences, professor, ORCID: 0000-0002-9409-4823, e-mail: [email protected] Svetlana V. Aidagulova, doctor of biological sciences, professor, ORCID: 0000-0001-7124-1969, e-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 21.12.2022 После доработки 27.02.2023 Принята к публикации 04.03.2023
Received 21.12.2022 Revision received 27.02.2023 Accepted 04.03.2023
