CC BY
68
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности
патогенетического влияния анлрогенного дефицита на формирование нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением
Дзантиева Е.О., Гусова З.Р., Хрипун И.А., Воробьев С.В.
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
В настоящее время активно дискутируется вопрос об андрогенном дефиците как об одном из основных патогенетических факторов формирования нарушений углеводного обмена у мужчин, активно изучается роль нарушений состояния адаптивного иммунитета в патогенезе метаболических заболеваний и их сосудистых осложнений.
Цель исследования - оценить влияние андрогенного дефицита на формирование нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением.
Материал и методы. Обследованы 120 мужчин с ожирением в возрасте 29-66 лет, считающих себя здоровыми. Пациенты разделены на 2 группы: 1-ю составили 56 человек с нормальным уровнем общего тестостерона (Т), 2-ю - 64 человека с уровнем общего тестостерона (Т) <12,1 ммоль/л. В каждой группе выделены подгруппы в зависимости от состояния углеводного обмена: подгруппа 1а - пациенты с ожирением без нарушения углеводного обмена (НУО), подгруппа1б - с ожирением и НУО, подгруппа 2а -с ожирением и андрогенным дефицитом и подгруппа 2б - с ожирением, НУО и андрогенным дефицитом. Исследовали ключевые показатели углеводного, липидного, пуринового обмена, уровня половых гормонов. Оценивали основные характеристики адаптивного иммунитета ^3+, СD4+, СD8+, СDl6+, СD25+) и уровень секреции провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли а (ФНОа) и интерлейкина 6 (ИЛ-6). Контрольную группу составили 25 здоровых мужчин с нормальной массой тела.
Результаты. Анализ показателей метаболического и иммунного статуса пациентов с ожирением выявил повышение уровня общего холестерина, триглицеридов, аланинаминотрансферазы, повышение маркера инсулинорезистентности НОМА-Щ снижение уровня 25-ОН витамина D, повышение уровня С-реактивного белка, а также уменьшение содержания СD4+-лимфоцитов, увеличение содержания цитотоксических СD16+-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. Наиболее значимые изменения были выявлены в подгруппе пациентов с дефицитом тестостерона и НУО. Кроме того, у этих пациентов отмечался выраженный дисбаланс в содержании основных провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-6.
Заключение. Висцеральное ожирение у мужчин является фактором высокого риска формирования метаболических нарушений и андрогенного дефицита у мужчин. Имеющий место андрогенный дефицит приводит к формированию более тяжелых метаболических и иммунологических сдвигов у пациентов с ожирением. Неспецифическое системное воспаление, активация цитотоксического звена иммунитета, гиперпродукция провоспалительных цитокинов могут рассматриваться в качестве модифицирующего фактора прогрессии начальных НУО до развития манифестной формы сахарный диабет типа 2.
Ключевые слова:
ожирение, тестостерон, сахарный диабет типа 2, дефицит тестостерона, провоспалительные цито-кины, фактор некроза опухоли а, интерлейкин 6
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 84-94.
Статья поступила в редакцию: 03.11.2017. Принята в печать: 29.11.2017.
Influence of androgenic deficiency and the disbalance of the immune system on the formation of hydrochair exchanger disorders in men with obesity
Dzantieva E.O., Gusova Z.R., Rostov State Medical University
Khripun I.A., Vorobyev 5.V.
Androgen deficiency is actively discussed as one of the main pathogenetic factors in the formation of violations of carbohydrate metabolism in men, as well as the role of disorders of the adaptive immunity in the pathogenesis of metabolic diseases and their vascular complications
Objective. To assess the effect of androgen deficiency and imbalance of the immune system on the formation of violations of carbohydrate metabolism in obese men.
Materials and metods. There were examine 120 men with obesity aged 29-66 years, who consider themselves healthy, were examined. Patients are divided into two groups: the first consisted of 56 people with a normal level of total testosterone (T), the second - 64 people with a total T level of less than 12.1 mmol/l. In each of the main groups, subgroups are distinguished depending on the state of carbohydrate metabolism: 1a subgroup - obese patients without carbohydrate metabolism disorder, 1b subgroup - with obesity and carbohydrate metabolism disorder, 2a subgroup - with obesity and androgen deficiency and 2b subgroup - with obesity , carbohydrate metabolism disorder and androgen deficiency. The key indicators of carbohydrate, lipid, purine metabolism, and the level of sex hormones were studied. The main characteristics of adaptive immunity (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+) and the level of secretion of pro-inflammatory cytokines TNFa and IL-6 were evaluated. The control group consisted of 25 healthy men with normal body weight.
Results. Analysis of the metabolic and immune status of obese patients revealed an increase in total cholesterol, triglycerides, ALT, an increase in the insulin resistance marker HOMA-IR, a decrease in the level of 25-OH vitamin D, an increase in CRP, and a decrease in CD4+-lymphocytes, cytotoxic CD16+-lymphocytes in comparison with the control group. At the same time, the greatest changes were detected in a subgroup of patients with a deficiency of testosterone and carbohydrate metabolism disorder. In addition, these patients showed a marked imbalance in the content of the main pro-inflammatory cytokines TNFa and IL-6.
Conclusion. Visceral obesity in men is a factor of high risk of metabolic disorders and androgen deficiency in men. The current androgen deficiency leads to the formation of more severe metabolic and immunological changes in obese patients. Nonspecific systemic inflammation, activation of the cytotoxic link of immunity, hyperproduction of proinflammatory cytokines can be considered as a modifying factor of the progression of the initial carbohydrate metabolism disorder before the development of the manifest form of type 2 diabetes.
Keywords:
obesity, testosterone, type 2 diabetes, testosterone deficiency, pro-inflammatory cytokines, TNFa, IL-6
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (4): 84-94.
Received: 03.11.2017. Accepted: 29.11.2017.
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - серьезнейшая проблема современного здравоохранения. Как правило, заболевание долгие годы протекает латентно и к моменту постановки диагноза 60-80% пациентов имеют разной степени выраженности микро- и макрососудистые осложнения (ретинопатию, нефропатию, полинейропатию и др.). Доказано, что СД2 является ведущей причиной коронарного и церебрального атеросклероза, потери зрения, развития терминальных стадий почечной недостаточности, нетравматических ампутаций [1].
Анализ современных крупномасштабных исследований наглядно продемонстрировал, что ожирение является важнейшим фактором риска развития СД2, атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ) - заболеваний, сопровождающихся развитием тяжелых осложнений и существенно повышающих риски развития сердечно-сосудистых катастроф, инвалидизации и высокой смертности пациентов [2].
Клиническая значимость ожирения у мужчин значительно выше, чем у женщин: оно гораздо труднее поддается
лечению традиционными методами, ведет к ускорению развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, приводя к уменьшению средней продолжительности жизни на 8-12 лет у мужчин по сравнению с женщинами [3].
Вероятно, ожирение это важнейший, но не единственный фактор риска развития СД2 у мужчин. В настоящее время активно дискутируется вопрос об андрогенном дефиците как об одном из основных патогенетических факторов формирования метаболических заболеваний у мужчин. Показано, что у пациентов с ожирением и СД2 уровень тестостерона (T), как правило, ниже популяционного [4]. Однако до настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений у мужчин. В ряде проспективных исследований подтверждено, что снижение уровня T предшествует и способствует развитию ожирения и СД2 [5, 6]. Однако возможен и другой эффект: прогрессирующий дефицит Т на фоне алиментарно-конституционального ожирения и нарушений углеводного обмена (НУО) [7].
В последние годы изучается роль нарушений состояния адаптивного иммунитета в патогенезе метаболических заболеваний и их сосудистых осложнений [8]. Но исследования, направленные на оценку комплекса взаимосвязанных показателей гормонального и метаболического статуса с факторами иммунологического контроля, в зарубежной и отечественной литературе в настоящее время широко не представлены. Все это обусловливает актуальность и необходимость дополнительных исследований для уточнения характера и патогенетической специфики метаболических нарушений у мужчин с ожирением.
Цель исследования - оценить влияние андрогенного дефицита на формирование нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 120 мужчин в возрасте от 29 до 66 лет (средний возраст - 47,3±8,1 года), обратившихся в клинику лишь для коррекции массы тела и не имеющих, на их взгляд, существенных проблем со здоровьем.
Все обследованные пациенты имели избыточную массу тела или ожирение I-III степени в соответствии с классификацией ВОЗ, 1997 [среднее значение индекса массы тела (ИМТ) - 35,84+5,65 кг/м2]. Все пациенты до выполнения процедур исследования подписали форму информированного согласия, одобренную Локальным независимым этическим кабинетом.
У пациентов определяли рост, массу тела, окружность талии (ОТ), обхват бедер (ОБ), рассчитывали ИМТ и соотношение ОТ/ОБ, измеряли артериальное давление, определяли лабораторные показатели углеводного и липидного обмена: уровни гликемии натощак, общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и три-глицеридов (ТГ), концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), мочевой кислоты, креатинина, гликированного гемоглобина (НЬА1с), иммуноре-активного инсулина (ИРИ), С-пептида с последующим расчетом индекса инсулинорезистентности (ИР) HOMA-IR, а также
уровень общего T. Для оценки характера НУО использовали уровни глюкозы плазмы натощак, НЬА1с, при сомнительных значениях гликемии проводили пероральный глюкозотоле-рантный тест с 75 г глюкозы. Для исключения первичного гипергонадотропного и вторичного андрогенного дефицита оценивали уровень лютеинизирующего (ЛГ) и тиреотроп-ного гормонов (ТТГ), а также пролактина. Исследование иммунного статуса включало определение фенотипа лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+, содержание иммуноглобулинов 3 основных классов (IgA, IgM и IgG), определение уровня цитокинов фактора некроза опухоли (ФНОа), интер-лейкина 6 (ИЛ-6).
Для исследования биохимических показателей использовали анализатор «Bayer ADVIA 1650» (Siemens, Германия). Половые гормоны определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем Elisa (DRG Diagnostics, Германия). Фенотип лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+ устанавливали по методу А.В. Филатова и соавт. с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции с использованием мышиных моноклональных антител. Уровни цитокинов (ФНОа, ИЛ-6) в плазме периферической крови, а также в супернатантах мононуклеаров периферической крови при спонтанной и фитогемагглютинин-стимулированной продукции определяли методом твердофазного иммунофермент-ного анализа сэндвич-методом с использованием наборов реагентов для иммуноферментного анализа «Вектор БЕСТ» (Россия).
Все обследуемые пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, в зависимости от уровня общего T, согласно критериям European Association of Urology (EAU), 2015 [9]. Критерием исключения было наличие первичного и вторичного гипогонадизма. В 1-ю группу вошли 56 человек с нормальным уровнем T (средний уровень -16,3±3,8 ммоль/л), 2-ю группу составили 64 человека с уровнем общего T <12,1 ммоль/л (средний уровень -8,2±1,9 ммоль/л) и клиническими симптомами дефицита Т, их оценивали по шкале AMS (средний балл - 42,1±2,7). В последующем в основных группах были выделены подгруппы в зависимости от состояния углеводного обмена. В подгруппу 1а вошли 24 пациента с ожирением, но без НУО, в подгруппу 1б - 32 пациента с ожирением и НУО, подгруппу 2а составили 16 пациентов с ожирением и андрогенным дефицитом, а подгруппу 2б - 48 мужчин с ожирением, НУО и андрогенным дефицитом. В контрольную группу вошли 25 здоровых мужчин с нормальной массой тела.
Статистическую обработку полученных данных выполняли на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 и электронных таблиц Excel 2007. В качестве меры центральной тенденции приводили среднее (M), также указывали 95% доверительный интервал среднего (ДИ) и медиану (Me). Значимость различий оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Для сравнения бинарных данных использовались точный критерий Фишера и х2 Пирсона. Для характеристики связей признаков использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Силу корреляции оценивали по значению коэффициента корреляции (r): r<0,25 - слабая корреляция; 0,25<r>0,75 - умеренная кор-
реляция; г>0,75 - сильная корреляция. Для анализа связей показателей применяли метод множественной регрессии с формированием частных корреляций. При сравнении изучаемых групп применяли дискриминантный метод. Использовали общепринятые уровни значимости: p<0,05; p<0,01 и p<0,001.
Результаты и обсуждение
Результаты обследования мужчин с ожирением, считавших себя здоровыми, показали, что у 60,8% из них отмечалась АГ, для 87,5% была характерна дислипидемия. У 66,7% были выявлены НУО, среди них у 43,3% установлен манифестный СД2, а у 23,3% выявлен предиабет. Для 75,0% пациентов была характерна ИР. Нарушение пурино-вого обмена отмечено у 40,0% больных. Жировой гепатоз с проявлениями синдрома цитолиза обнаружен у 63,3% пациентов. Оценка уровня тестостерона показала его дефи-
цит различной степени выраженности у 53,3% пациентов. Результаты полученных исследований представлены на рис. 1.
При этом проведенный корреляционный анализ между соотношением ОТ/ОБ с маркерами метаболических и иммунологических нарушений выявил статистически значимые положительные корреляционные связи соотношения ОТ/ОБ с уровнем НЬА1с (г=0,38, p=0,000015), ТГ (г=0,29, p=0,0016), мочевой кислоты (г=0,31, p=0,00057), ФНОа (г=0,38, p=0,0016), а также значимую отрицательную корреляционную связь с уровнем 25-ОН витамина D (г=-0,49, p=0,000051) и статистически значимые слабые связи с уровнем СD4+ (г=-0,25, p=0,031) и СD25+ (г=-0,32, p=0,014). Также выявлена отрицательная корреляционная зависимость между ОТ/ОБ и общим Т (г=-0,46, p<0,00001) (рис. 2).
Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют, что висцеральное ожирение является фактором высокого риска развития метаболических нарушений
Артериальная гипертензия Дислипидемия Гипогонадизм Нарушение углеводного обмена Инсулинорезистентность Нарушение пуринового обмена Жировой гепатоз
Ю 60,8
Ю 54,1
66,7
79,0
1) 40,0
1) 63,3
0 20 40 60 80 100
Рис. 1. Частота встречаемости метаболических нарушений и андрогенной недостаточности у мужчин с ожирением (п=120)
32 30 28 26 24 л 22 | 20 мол 18
= 16 _Т 14 12 10 8 6 4
0,7 0,8 0,9 1,0
1,1 ОТ/ОБ
1,2 1,3 1,4 1,6
Рис. 2. Зависимость значений общего тестостерона от отношения обхвата талии (ОТ) к объему бедер (ОБ)
% 100п
9080706050403020100-
*
57,1
42,1
61,1
39,9
64,0
38,1
61,0
40,0
* 61,1
36,1
78,2
20,4
Дислипидемия
Инсулино-резистентность
Артериальная гипертензия
Нарушение углеводного обмена
Жировой гепатоз
Нарушение пуринового обмена
ИМТ, кг/м3 40 35 30 25 20 15 10 5 0
37,1
У
- 31,1
- У
/ . - —^
ОТ/ОБ
1,2 п 10,80,60,40,2-0-^=
0,99
1,10
Условные обозначения:
|—| Отсутствие андрогенного '1 дефицита
|—| Наличие андрогенного L-1 дефицита
* p<0,02; ** p<0,01; *** p=0,01; значимость различий между показателями групп пациентов с наличием или отсутствием андрогенного дефицита.
Рис. 3. Распределение пациентов по наличию метаболических нарушений, артериальной гипертензии, индексу массы тела и отношению обхвата талии к объему бедер в подгруппах с андрогенной недостаточностью (п=64) и без данной патологии (п=56)
*
*
45п 4035302520151050-
■ p=0,00029 ->-
39 (81,3%)
ш
19 (59,4%)
X / 13 (40,6%)
/ л 9 (18,7%)
1б подгруппа 2б подгруппа
□ Предиабет □ СД2
Рис. 4. Частота встречаемости предиабета и сахарного диабета типа 2 (СД2) у пациентов клинических групп 1б и 2б
р - значимость различия в сравниваемых группах.
и андрогенного дефицита у мужчин. Это подтверждают данные ряда отечественных и зарубежных авторов о том, что абдоминальное ожирение, характерное для мужчин, сопровождается не только высоким риском развития сопутствующих заболеваний, но и нарушением метаболизма половых гормонов, влияющим на сексуальную функцию [10, 11].
При разделении пациентов на 2 группы в зависимости от уровня общего T крови было установлено, что у пациентов с низким уровнем T чаще встречались АГ, дислипидемия, нарушение пуринового обмена, жировой гепатоз, а также ИР. Следует отметить, что у пациентов с андрогенным дефицитом чаще отмечались нарушения углеводного обмена (60 против 40%). Полученные данные представлены на рис. 3.
Негативное влияние дефицита Т на формирование НУО подтверждают и полученные данные о частоте встречаемости предиабета и СД2 у мужчин с ожирением и андрогенным дефицитом (рис. 4).
Представленный рисунок наглядно демонстрирует, что в группе мужчин с нормальным уровнем T при развитии НУО преобладали пациенты с предиабетом, а в группе с андрогенным дефицитом чаще встречался манифестный СД2. При этом отношение шансов трансформации предиабета в СД2 при андрогенном дефиците составило 6,33 [2,3; 17,4] (р=0,0029).
Метод множественных регрессий, позволяющий более детально оценить причинно-следственные связи ожирения, дефицита T и НУО, позволил показать, что увеличение HbA1c почти в равных долях сопряжено с возрастанием ОТ/ ОБ и уменьшением общего T (ß-фактор 0,25 и -0,21 соответственно). Возрастание величины ТГ в большей части обусловлено снижением у пациентов уровня T, а не повышением ОТ/ОБ (ß-фактор -0,30 и 0,13 соответственно). Повышение
уровня мочевой кислоты в большей степени коррелирует со снижением уровня Т и в меньшей степени связано с повышением ОТ/ОБ (р-фактор -0,38 и 0,17 соответственно).
Таким образом, дефицит Т на фоне ожирения можно рассматривать как фактор высокого риска формирования и усугубления различных метаболических нарушений у мужчин, в том числе НУО. Полученные данные согласуются с результатами ранее проводимых исследований зарубежных и отечественных авторов и отчасти позволяют поддержать мнение о том, что у мужчин репродуктивного возраста первостепенную роль в формировании метаболических осложнений играет в первую очередь висцеральное ожирение, а присоединяющийся андрогенный дефицит ускоряет и усугубляет формирующиеся проблемы [2, 12, 13].
Для более детального исследования причинно-следственных связей ожирения, дефицита Т и НУО был проведен сравнительный анализ метаболических и иммунологических параметров в подгруппах пациентов с наличием или отсутствием нарушений углеводного гомеостаза в группах мужчин в зависимости от уровня Т.
Анализ показателей метаболического и иммунного статуса у пациентов 1а подгруппы позволил выделить увеличение концентрации ОХС (5,53+0,87 против 4,2±0,9 ммоль/л, р<0,00001), ТГ (1,95+0,91 против 1,2+0,3 ммоль/л, р<0,001), уровня АЛТ (42,63+13,63 против 24,6+4,2 Ед/л, р<0,00001), повышение НОМА-11} (5,29+2,47 против 2,35+1,11, р<0,00001), снижение уровня 25-ОН витамина D (22,96+4,00 против 29,7+3,7 нг/мл, р=0,0001) по сравнению с группой контроля. Секреция Т у пациентов подгруппы 1а была в пределах рефе-ренсных значений (средний уровень 16,51+3,96 ммоль/л), однако статистически ниже по сравнению с контрольной группой (16,51+3,96 против 25,7+2,7 ммоль/л, р<0,00001). У пациентов с ожирением отмечалась тенденция к повышению уровня СРБ (3,03+2,11 против 2,1+0,6 мг/л, р=0,072), при этом его уровень не выходил за рамки референсных значений. Также отмечалось уменьшение содержания СD4+-лимфоцитов (42,14+6,11 против 46,0+1,4%, р=0,067), обладающих хелперными, при практически неизмененном содержании СD8+-лимфоцитов, увеличение содержа-
ния цитотоксических СDl6+-лимфоцитов (11,0+3,35 против 9,4+1,1%, р=0,03). Изменений в цитокиновом звене иммунитета в подгруппе 1а не отмечено.
При анализе состояния пациентов подгруппы 1б были выявлены антропометрические и метаболические изменения, во многом схожие с таковыми у пациентов подгруппы 1а. Однако следует отметить, что развитие НУО при нормальном уровне Т сопровождалось усугублением ИР, проявляющимся статистически достоверным ростом индекса НОМА-И} (9,56+5,86 по сравнению с подгруппой 1а 5,29+2,47, р<0,0001). Обращает на себя внимание значимое увеличение уровня СРБ в подгруппе 1б по сравнению с подгруппой 1а (7,26+3,78 против 3,03+2,11 мг/л, р<0,0001), свидетельствующее о присоединении неспецифического воспалительного процесса, что, безусловно, отражалось в изменениях иммунного статуса. Так, выявлены значительное статистически значимое увеличение содержания СD16+-лимфоцитов (13,9+3,5 и 9,4+1,1%, р<0,00001), редукция процессов ранней активации Т-лимфоцитов, документирующаяся снижением количества клеток, экспрессирующих СD25+-рецептор по сравнению с подгруппой 1а (1,78+0,41 против 2,22+0,57%, р=0,005), повышенный синтез ФНОа как в спонтанном (32,24+8,88 против 19,9+6,6, р<0,001), так и в стимулированном состоянии (394,5+94,13 против 242,4+54,1, р<0,001) и ИЛ-6 (3,09+0,68 против 2,83+1,03, р=0,019).
Сравнительный анализ показателей пациентов с пре-диабетом и манифестным СД2 в подгруппе 1б показал, что у пациентов с СД2 статистически значимо увеличены показатели ОТ/ОБ и индекса НОМА-И}, снижено содержание Т. Уровень СРБ в обеих группах был высоким, однако статистически значимо не отличался, как и показатели 25-ОН витамина D, ТГ, АЛТ, АСТ и мочевой кислоты. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета принципиально не различались у мужчин с предиабетом и СД2, но при этом отмечено статистически значимое увеличение уровней сывороточных ФНОа и ИЛ-6 у пациентов с СД2, что может свидетельствовать о дополнительной активации цитокино-вого звена иммунной системы на фоне развившегося СД2 (табл. 1).
Таблица 1. Сравнение метаболических и иммунологических показателей пациентов с предиабетом (п=19) и сахарным диабетом типа 2 (п=13) с нормальным уровнем тестостерона
1 Показатель 1 Предиабет (М±э) 1 СД2 (М±э) 1 Р 1
ОТ/ОБ 0,98±0,10 1,06±0,09 0,029
Глюкоза, ммоль/л 6,27±0,44 7,95±1,13 0,000061
5,82±0,48 7,54±0,61 0,000002
OХC, ммоль/л 5,84±1,26 5,51±1,40 0,62
ТГ, ммоль/л 2,13±0,92 2,07±1,12 0,56
АЛТ, Ед/л 55,68±23,12 44,92±27,51 0,10
Мочевая кислота, мкмоль/л 0,34±0,08 0,36±0,09 0,65
25-ОН витамин D, нг/мл 20,36±6,44 23,45±8,71 0,50
CPБ, мг/л 6,57±3,55 8,11±4,12 0,37
Т , , ммоль/л общ. ' 17,58±4,28 14,45±2,12 0,013
НОМА-1Р 7,33±3,44 12,82±7,18 0,0026
ФНОа, пг/мл 2,69±0,47 3,45±0,45 0,016
ИЛ-6, пг/мл 2,73±0,66 3,59±0,29 0,042
Примечание. р - разница показателей в подгруппах пациентов с предиабетом и сахарным диабетом типа 2. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Интересно проанализировать величину СРБ, которая, согласно полученным данным, в значительной степени определяется уровнем абдоминального ожирения и в меньшей степени значением общего T (ß-фактор - 0,64 и 0,23 соответственно). При этом выявлена статистически значимая положительная корреляционная связь СРБ с ОТ/ОБ (=0,70, p>0,00001), HbA1c (=0,40, p=0,0016), ФНОа (=-0,38, p=0,0289).
Это позволяет предполагать, что развитие процесса системного воспаления на фоне висцерального ожирения провоцирует активацию продукции провоспалительных цито-кинов и может выступать дополнительным предиктором развития СД2 и сердечно-сосудистых осложнений. Эти результаты поддерживают современные данные о патогенетической значимости СРБ и цитокинового дисбаланса в формировании НУО и кардиометаболических осложнений [14, 15].
Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что определяющим фактором формирования НУО у мужчин с ожирением является генетически детерминированная ИР, маркером которой выступает индекс НОМА-IR. Прогрессирующее развитие висцерального ожирения приводит к усугублению ИР, развитию неспецифического системного воспаления, активации цитотоксического звена иммунной системы и формированию цитокинового дисбаланса. Активация провоспалительных цитокинов ФНОа и, в меньшей степени, ИЛ-6 способствует усугублению ИР и трансформации предиабета в СД2. Полученные данные согласуются с рядом современных исследований зарубежных авторов, указывающих на тесную связь СД2 с нарушениями функциональной активности иммунной системы [16].
Присоединение андрогенного дефицита способствует ухудшению состояния пациентов. У пациентов подгруппы 2а ИMT и ОТ/ОБ были статистически значимо выше по сравнению с пациентами с нормальным уровнем T (40,27+7,48 против 33,98+5,16 кг/м2, р=0,0051, и 1,05+0,14 против 0,96+0,12, р=0,03). Также у них отмечалось статистически высокозначимое увеличение уровня мочевой кислоты (0,40+0,12 против 0,31+0,08 мкмоль/л, р=0,011), С-пептида (5,02+1,91 против 3,28+0,78 нг/мл, р=0,0046), значительное снижение уровня 25-ОН витамина D (14,12+6,63 против 22,96+7,0 нг/мл, р=0,013) и повышение уровня СРБ (5,82+3,36 против 3,03+2,11мг/л, р=0,025).
В иммунном статусе наблюдалось снижение содержания СD4+-лимфоцитов (33,22+6,10 против 42,14+6,11%, р=0,0067), обладающих хелперно-индукторными свойствами, увеличение количества СD8+-лимфоцитов (28,22+3,77 против 23,29+3,89%, р=0,0098), оказывающих цитотоксические эффекты, а также изменение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+) (1,21+0,34 против 1,88+0,59, р=0,0025). Следует отметить также значимое снижение числа лимфоцитов, экспрессирующих рецептор CD25+ (1,48+0,20 против 2,22+0,57%, р=0,0050). Содержание СDl6+-лимфоцитов, обладающих выраженными цитотоксическими свойствами, преобладало в группе мужчин с дефицитом T (17,40+2,67 против 11,0+3,35%, р=0,00025).
У пациентов с андрогенным дефицитом были выявлены выраженные изменения в цитокиновом звене иммунологического реагирования, что проявилось в статистически
значимом увеличении содержания ФНОа как в спонтанном (46,14+3,28 против 22,27+4,87, р=0,00039), так и стимулированном состоянии (505,6+51,31 против 276,8+105,1, р=0,0018). У пациентов этой подгруппы также отмечается существенное, статистически высокозначимое увеличение секреции ИЛ-6 (4,49+0,48 против 2,83+1,03, р=0,004).
Наиболее выраженные изменения были выявлены в подгруппе пациентов с дефицитом Т и НУО. В метаболическом статусе пациентов подгруппы 2б выявлено статистически значимое увеличение уровня ОХС (6,18+1,35 против 5,46+0,82 ммоль/л, р=0,00839), ТГ (3,29+1,42 против 2,35+0,97 ммоль/л, р=0,00748), АЛТ (61,7+24,56 против 43,75+16,47 Ед/л, р=0,00682), а также изменение индекса НОМА-IR (8,75+3,52 против 5,41+2,23 мг/л, р=0,00009) и СРБ (9,07+4,23 против 5,82+3,36 мг/л, р<0,00001). В цитокиновом звене сохранялся выраженный дисбаланс в содержании основных провоспалительных цитокинов: статистически значимое повышение уровней сывороточного ФНОа (5,75+1,31) по сравнению с подгруппой 2а (1,52+0,49, р=0,00002) и ИЛ-6 (4,65+1,66 против 2,83+1,03, р=0,0015). Сравнительный анализ метаболических и иммунологических показателей пациентов представлен на рис. 5 и 6.
При сравнении показателей пациентов с предиабетом и СД2 в подгруппе 2б не выявлено принципиальных различий, помимо повышения уровня ОХС и снижения уровня 25-ОН витамина D у пациентов с СД2 (табл. 2). Уровень общего T у пациентов с СД2 был статистически значимо ниже, чем у лиц с предиабетом.
Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у пациентов с предиабетом и СД2 существенно не различались, за исключением статистически значимого повышения уровня сывороточного и спонтанного ФНОа и снижения уровня стимулированной секреции ИЛ-6 у пациентов с СД2.
Метод множественных регрессий позволил определить, что наибольшее влияние на активацию СDl6+-лимфоцитов оказывает снижение уровня общего T (ß-фактор -0,47) и почти вдвое меньшее влияние - увеличение ОТ/ОБ (ß-фактор -0,26). При этом показатель НОМА-IR связан с изменением ОТ/ОБ и в несколько большей степени - с компонентом клеточного иммунитета - СD16+ (ß-фактор -0,34 и 0,40 соответственно). Данный факт свидетельствует об усилении ИР на фоне индуцированного снижением T нарастания содержания натуральных киллеров.
Висцеральное ожирение и имеющие место сдвиги в клеточном и гуморальном иммунитете, безусловно, сопровождаются активацией цитокинового звена иммунной системы. Корреляционный анализ взаимосвязи ОТ/ОБ, уровня общего T и показателей ФНОа и ИЛ-6 подтвердил, что на фоне андрогенного дефицита в большей степени, чем при ожирении, увеличивается содержание ФНОа (=-0,74, p<0,00001) и ИЛ-6 (=-0,45, p=0,00022).
Опираясь на полученные данные и схожие результаты проведенных зарубежных исследований [17], можно предположить, что андрогенный дефицит на фоне прогрессирующего накопления висцеральной жировой ткани выступает фактором высокого риска развития не только метаболических осложнений ожирения, но и активации иммунной системы.
□
■
□
□
□
3322
уу
д
л
з а
у д
V
о. *
О-
ц а
е н в
а р
С
и!
.с и Р
те
с к тек
в а н
а д
тур
а и в
е бре
б а а к в
о р
ф
и ш с а Р
250 200 150 100 50 0
160 140 120 100 80 60 40 20 0
600 500 400 300 200 100 0
Контрольная группа
CD3*, % CD4+, % CD8*, %
ИРИ CD16*, % CD25*, %
о
Контрольная группа
igA ♦
igM
igG
ЦИК, у.е.
□ 1а подгруппа
□ 1б подгруппа
□ 2а подгруппа
□ 2б подгруппа
* р<0,05 - значимость различий между показателями исследуемых групп и контрольной группы
О р<0,05 - значимость различий
между показателями 1а и 2а подгрупп
() р<0,05 - значимость различий
между показателями 1б и 2б подгрупп
ФНОа
Спон.
Стим.
ИЛ-6
Спон.
Контрольная группа
Стим.
Рис. 6. Сравнение иммунологических показателей пациентов разных групп
Таблица 2. Сравнение метаболических показателей пациентов с предиабетом (п=9) и сахарным диабетом типа 2 (n=39) на фоне низкого уровня тестостерона
I Показатель I Предиабет (M±s) I СД2 (M±s) I Р 1
ОТ/ОБ 1,07±0,14 1,13±0,12 0,26
Глюкоза, ммоль/л 6,51±0,50 6,65±1,18 0,93
НЬА1с,% 5,99±0,20 7,57±0,95 0,000004
ОХС, ммоль/л 5,56±1,06 6,33±1,38 0,036
ТГ, ммоль/л 3,35±1,56 3,28±1,40 0,82
АЛТ, Ед/л 52,00±16,77 63,87±25,69 0,28
Мочевая кислота, мкмоль/л 0,41±0,08 0,44±0,10 0,44
25-ОН витамин D, нг/мл 21,00±3,82 13,27±3,43 0,001
СРБ, мг/л 6,10±4,09 10,14±3,88 0,10
T , , ммоль/л общ. ' 17,58±4,28 14,45±2,12 0,013
HOMA-IR 7,33±3,44 12,82±7,18 0,0026
ФНОа, пг/мл 4,97±0,75 6,03±1,36 0,039
спонтанный 51,06±8,82 64,48±12,03 0,016
ИЛ-6, пг/мл 3,94±0,89 4,89±1,80 0,16
спонтанный 255,5±47,6 262,4±60,4 0,52
стимулированный 728,0±113,6 423,5±148,3 0,0019
Примечание. р - разница показателей в подгруппах пациентов с предиабетом и сахарным диабетом типа 2. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Выводы
1. Висцеральное ожирение у мужчин является фактором высокого риска формирования метаболических нарушений и андрогенного дефицита у мужчин.
2. Присоединение андрогенного дефицита к имеющемуся ожирению приводит к формированию более тяжелых метаболических и иммунологических сдвигов у пациентов с ожирением.
3. Неспецифическое системное воспаление, активация цитотоксического звена иммунитета, гиперпродукция про-воспалительных цитокинов - в значительной степени ФНОа
и, в меньшей степени, ИЛ-6 - могут рассматриваться в качестве модифицирующего фактора прогрессии начальных нарушений углеводного обмена до развития манифестной формы СД2.
4. В план обследования мужчин с ожирением наряду с оценкой биохимических показателей метаболического статуса необходимо включать оценку содержания общего Т крови, СРБ и параметров иммунного статуса - СD4+, СD8+, СDl6+, ФНОа и ИЛ-6. Исследование показателей иммунного статуса имеет прогностическое значение для оценки вероятности развития и усугубления нарушений углеводного обмена.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России»:
Дзантиева Елизавета Олеговна - аспирант кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов E-mail: [email protected]
Гусова Залина Руслановна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологии и репродуктивного здоровья семьи факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов E-mail: [email protected]
Хрипун Ирина Алексеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов E-mail: [email protected]
Воробьев Сергей Владиславович - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов E-mail: endocrinrostov@mail
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Кочергина И.И. Эффективность препаратов метформина в лечении сахарного диабета 2 типа // Мед. совет. 2016. № 3. С. 30-36.
2. Бутрова С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета // Междунар. эндокринол. журн. 2013. Т. 50, № 2. С. 45-50.
3. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Ворслов Л.О. Ожирение, инсули-норезистентность и репродуктивное здоровье мужчины: патогенетические взаимодействия и современная патогенетическая фармакология // Эффективная фармакотер. 2015. № 27. С. 66-79.
4. Saad F., Rohrig G., Haehling S. et al. Testosterone deficiency and testosterone treatment in older men // Gerontology. 2017. Vol. 63. Р. 144-156.
5. Biswas M., Hampton D., Newcombe R.G. et al. Total and free testosterone concentrations are strongly influenced by age and central obesity in men with type 1 and type 2 diabetes but correlate weakly with symptoms of androgen deficiency and diabetes-related quality of life // Clin. Endocrinol. 2012. Vol. 76. Р. 665-673.
6. Hofstra J., Loves S., Wageningen B. et al. High prevalence of hypogonadotropic hypogonadism in men referred for obesity treatment // Neth. J. Med. 2008. Vol. 66, N 3. Р. 103-109.
7. Corona G.,Giagulli V.A., Zitzmann M. et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies // J. Endocrinol. Invest. 2016. Vol. 39, N 9. Р. 967-981.
8. Cildir G., Akincilar S.C., Tergaonkar V. Chronic adipose tissue inflammation: all immune cells on the stage // Trends Mol. Med. 2013. Vol. 19, N 8. P. 487-500.
9. Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C. et al. EAU 2015 Guideline on Male Hypogonadism. European Association of Urology, 2015.
10. Wu F-Z., Wu C.C., Kuo P.L. et al. Differential impacts of cardiac and abdominal ectopic fat deposits on cardiometabolic risk stratification // BMC Cardiovasc. Disord. [Internet]. 2016. Vol. 16. URL: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4724070/.
11. Василькова О.Н., Мохорт Т.В., Рожко А.В. Возрастной андро-генный дефицит, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа: есть ли взаимосвязь? // Мед. новости. 2008. № 3. С. 14-17.
12. Моргунов Л.Ю. Ожирение у мужчин в России: лечение тестостероном // Лечение и профилактика. 2014. № 2. С. 92-98.
13. Finkelstein J.S., Lee H., Burnett-Bowie S.M. et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 11. Р. 1011-1022.
14. Payne G.A., Kohr M.C., Tune J.D. Epicardial perivascular adipose tissue as a therapeutic target in obesity-related coronary artery disease // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol. 165, N 3. P. 659-669.
15. De Schutter A., Lavie C.J., Milani R.V. The impact of obesity on risk factors and prevalence and prognosis of coronary heart disease-the obesity paradox // Prog. Cardiovasc. Dis. 2014. Vol. 56, N 4. Р. 401-408.
16. Richard C., Wadowski M., Goruk S. Individuals with obesity and type 2 diabetes have additional immune disfunction compared with obese individuals who are metabolically healthy // BMJ Open Diab. Res. Care. 2017. Vol. 5. P. 1-9.
Cameron J.L., Jain R., Rais M. et al. Perpetuating effects of androgen deficiency on insulin-resistance // Int. J. Obes. 2016. Vol. 40, N 12. P. 1856-1863.
REFERENCES
1. Ametov A.S., Demidova T.Yu., Kochergina I.I. Effectiveness of metformin drugs in type 2 diabetes mellitus treatment. Meditsinskiy sovet [Medical Board]. 2016; (3): 30-6. (in Russian)
2. Butrova S.A. From epidemic of obesity to epidemic of diabetes mellitus. Mezhdunarodnyy endokrinologicheskiy zhurnal [International Endocrinology Journal]. 2013; 50 (2): 45-50. (in Russian)
3. Kalinchenko S.Yu., Tyuzikov I.A., Vorslov L.O. Men's obesity, insulin resistance and reproductive health: pathogenetic interactions and modern pathogenetic pharmacology. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2015; (27): 66-79. (in Russian)
4. Saad F., Rohrig G., Haehling S., et al. Testosterone deficiency and testosterone treatment in older men. Gerontology. 2017; 63: 144-56.
5. Biswas M., Hampton D., Newcombe R.G., et al. Total and free testosterone concentrations are strongly influenced by age and central obesity in men with type 1 and type 2 diabetes but correlate weakly with symptoms of androgen deficiency and diabetes-related quality of life. Clin Endocrinol. 2012; 76: 665-73.
6. Hofstra J., Loves S., Wageningen B., et al. High prevalence of hypogonadotropic hypogonadism in men referred for obesity treatment. Neth J Med. 2008; 66 (3): 103-9.
7. Corona G.,Giagulli V.A., Zitzmann M., et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest. 2016; 39 (9): 967-81.
8. Cildir G., Akincilar S.C., Tergaonkar V. Chronic adipose tissue inflammation: all immune cells on the stage. Trends Mol Med. 2013; 19 (8): 487-500.
9. Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C., et al. EAU 2015 Guideline on male hypogonadism. European Association of Urology, 2015.
10. Wu F-Z., Wu C.C., Kuo P.L., et al. Differential impacts of cardiac and abdominal ectopic fat deposits on cardiometabolic risk stratification // BMC Cardiovasc. Disord. [Internet]. 2016. Vol. 16. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4724070/.
11. Vasilkova O.N., Mohort T.V., Rozhko A.V. Age-related androgen deficiency, metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus: is there a correlation? Meditsinskie novosti [Medical News]. 2008; (3): 14-7. (in Russian)
12. Morgunov L.Yu. Obesity in men in Russia: treatment with testosterone. Lechenie i profilaktika [Treatment and Prevention]. 2014; (2): 92-8. (in Russian)
13. Finkelstein J.S., Lee H., Burnett-Bowie S.M., et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med. 2013; 369 (11): 1011-22.
14. Payne G.A., Kohr M.C., Tune J.D. Epicardial perivascular adipose tissue as a therapeutic target in obesity-related coronary artery disease. Br J Pharmacol. 2012; 165 (3): 659-69.
15. De Schutter A., Lavie C.J., Milani R.V. The impact of obesity on risk factors and prevalence and prognosis of coronary heart disease-the obesity paradox. Prog Cardiovasc Dis. 2014; 56 (4): 401-8.
16. Richard C., Wadowski M., Goruk S. Individuals with obesity and type 2 diabetes have additional immune disfunction compared with obese individuals who are metabolically healthy. BMJ Open Diab Res Care. 2017; 5: 1-9.
17. Cameron J.L., Jain R., Rais M., et al. Perpetuating effects of androgen deficiency on insulin-resistance. Int J Obes. 2016; 40 (12): 1856-63.
