CC BY
496
ОБЗОРЫ
УДК 612.616.31:62.43/.45
Медицинский вестник Юга России
И.А. Хрипун, З.Р. Гусова, Е.О. Дзантиева, В.П. Пузырева, И.И. Белоусов, С.В. Воробьев
ТЕСТОСТЕРОН КАК ИНСТРУМЕНТ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ МУЖСКОГО ЗДОРОВЬЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Ростовский государственный медицинский университет, кафедра эндокринологии ФПК и ППС и НИИ урологии и нефрологии.
Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. Е-mail: [email protected]
В настоящее время возрастной андрогенный дефицит у мужчин рассматривается как один из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний наряду с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. В данном литературном обзоре рассмотрены патогенетические механизмы, реализующие метаболические эффекты тестостерона на углеводный и ли-пидный обмены, а также представлены современные данные о роли дисбаланса провоспалительных цитокинов - ин-терлейкина 6 (IL-6), фактора некроза опухоли альфа (TNFa), С-реактивного белка (CRP) - в патогенезе метаболических нарушений и возрастного гипогонадизма у мужчин.
Ключевые слова: тестостерон, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, возрастной андрогенный дефицит.
I.A. Khripun, Z.R. Gusova, E.O. Dzantieva, V.P. Puzireva, I.I. Belousov, S.V. Vorobiev
TESTOSTERONE AS A TOOL OF METABOLIC CONTROL OF MEN'S HEALTH (REVIEW)
Rostov State Medical University 29Nakhichevansky st., Rostov-on-Don, 344022, Russia. Е-mail: [email protected]
Nowadays late-onset hypogonadism in men is considered as one of the risk factors of cardiovascular diseases as well as obesity and type 2 diabetes. The pathogenetic mechanisms of testosterone metabolic effects on carbohydrate and lipid metabolism, the current data about the role of the imbalance of proinflammatory cytokines - interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNFa), C-reactive protein (CRP) in the pathogenesis of metabolic disorders and late-onset hypogonadism in men considered in this review.
Keywords: testosterone, obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, late-onset hypogonadism..
Введение
В последние десятилетия наблюдается тревожная тенденция к распространению ожирения и сахарного диабета 2 типа, являющихся независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2, 3]. Участившиеся случаи сочетания таких состояний, как артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет и ожирение послужили поводом определению понятия «метаболический синдром», объединяющего эти заболевания [4]. Многочисленные исследования были направлены на поиск новых факторов риска сердечно-сосу-
дистой патологии, одним из которых является возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Долгие годы считалось, что именно андрогены оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, т.к. продолжительность жизни у мужчин, в среднем, на 8 лет меньше, чем у женщин, а частота возникновения кардио-васкулярной патологии - выше. Лишь в начале 2000-х годов появились убедительные доказательства связи дефицита тестостерона и увеличения риска состояний, являющихся, по сути, «классическими» компонентами метаболического синдрома [5, 6, 7]. Так, исследование HIM показало, что среди мужчин с андрогенным дефицитом ожирение встречается в 2,4 раза,
Медицинский вестник Юга России
сахарный диабет - в 2,1 раза, артериальная гипертензия -в 1,8 раза, а гиперлипидемия - в 1,5 раза чаще, чем у лиц с нормотестостеронемией [8]. Кроме того, известно, что у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом уровень тестостерона, как правило, ниже популяционного на 10-15% [9, 10]. В связи с этим, в настоящее время активно обсуждается вопрос о включении гипогонадизма в состав компонентов метаболического синдрома у мужчин.
Установлено, что в жировой ткани присутствует фермент ароматаза, под влиянием которого происходит конверсия андрогенов в эстрогены [11, 12]. С увеличением массы адипоцитов концентрация циркулирующих эстрогенов возрастает. Длительно существующий избыток эстрогенов у мужчин приводит к подавлению выработки лютеинизи-рующего гормона и гиперпродукции пролактина, которые, в свою очередь, вызывают сбой центральных регулятор-ных механизмов стероидогенеза в яичках [2, 13]. С другой стороны, гиперэстрогения является также и фактором стимуляции репликации висцеральных преадипоцитов в зрелые адипоциты и процесса формирования их гиперплазии [3, 13]. Очевидно, за счет снижения уровня тестостерона в крови в организме мужчины создаются дополнительные условия для прогрессирующего набора массы висцеральной жировой ткани. Замыкается своего рода «порочный» круг, что ведёт к усугублению имеющихся поражений органов и систем и обусловливает неэффективность лечебных мероприятий. Кроме того, при ожирении увеличивается продукция в печени глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к снижению уровня свободного тестостерона - биологически активной фракции гормона и, соответственно, к дефициту его физиологических эффектов действия [5, 14, 15] . Таким образом, висцеральное ожирение у мужчин является доказанным фактором формирования гипогонадизма.
В то же время низкий уровень тестостерона может быть и предиктором развития как самого ожирения, так и ассоциированных с ним метаболических нарушений. Так, в ряде работ указано, что уровень тестостерона может снижаться у мужчин из-за ингибирующего влияния адре-нокортикотропного гормона и пролактина на гонадолибе-рин в условиях хронического стресса и гиподинамии [14, 15]. А низкий уровень тестостерона может способствовать развитию инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, избыточному накоплению жира с прогрессирующим развитием ожирения [13].
Механизмы, связывающие тестостерон с инсулиноре-зистентностью и сахарным диабетом 2 типа, до сих пор не до конца исследованы, хотя наиболее вероятным считается влияние тестостерона на сигнальные пути инсулина [17, 18]. Основными органами-мишенями физиологических эффектов циркулирующего инсулина являются скелетная мускулатура, печень и жировая ткань. Установлено, что дефицит тестостерона ассоциирован со снижением тощей массы тела и мышечной массы, что, в свою очередь, имеет обратную зависимость с выраженной инсулинорезистент-ностью [19]. Более 70% тканевой чувствительности к инсулину обусловлено активностью мышечной ткани, в связи с чем можно предположить, что низкий уровень тестостерона может приводить к инсулинорезистентности посредством осуществления анаболического и метаболического эффектов на мускулатуру. Инсулин-стимулированный захват глюкозы мышечной и жировой тканью, в основном, осуществляется через Glut - 4 изоформу переносчика глю-
ОБЗОРЫ
козы. В норме механизм действия инсулина заключается в связывании его с рецептором IRS для стимулирования миграции переносчика глюкозы Glut 4 на поверхность клеток, где он захватывает глюкозу и транспортирует ее внутрь клетки. Было доказано, что уменьшение экспрессии Glut4 коррелирует с ухудшением инсулинового ответа, что в сочетании со снижением числа IRS рецепторов наблюдается у больных сахарным диабетом 2 типа [19, 20]. Исследования, проведенные in vitro, показали, что инкубация тестостерона с культурами клеток мышечной ткани и адипоцитов человека повышает экспрессию IRS 2 типа на их поверхности, а также увеличивает экспрессию и транслокацию Glut 4, что в конечном итоге улучшает чувствительность к инсулину [21]. Кроме этого, экспериментальные работы продемонстрировали влияние тестостерона на ключевые ферменты гликолиза, путем повышения активности фосфофруктоки-назы и гексокиназы до 40%, улучшая тем самым процесс утилизации глюкозы [17]. Таким образом, тестостерон не только моделирует чувствительность к инсулину, но и усиливает процесс утилизации глюкозы, что приводит к положительному влиянию на углеводный обмен.
Клиническое подтверждение теоретических данных было получено в результате мета-анализа Xiang Cai 2014, показавшего уменьшение гликемии натощак, инсулина сыворотки натощак, индекса инсулинорезистентности, а также уровня гликозилированного гемоглобина на фоне заместительной терапии тестостероном у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и возрастным гипогонадизмом [20].
Одним из наиболее спорных вопросов по-прежнему остается влияние андрогенов на липидный обмен. Некоторые работы не выявляют связи между уровнями тестостерона, общего холестерина и холестерином липопротеидов низкий плотности (ЛПНП). Однако большинство исследователей отметили высокие уровни ЛПНП и триглицеридов у лиц с возрастным гипогонадизмом [22, 23, 24]. Более того, недавний мета-анализ пяти наиболее значимых исследований показал, что заместительная терапия тестостероном у лиц с возрастным гипогонадизмом приводит к снижению уровня триглицеридов по сравнению с контрольной группой [20]. Неоднозначные данные были получены в отношении снижения концентрации фракции антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на фоне заместительной терапии тестостероном [26].
Пути воздействия андрогенов на липидный обмен на сегодняшний день до конца не изучены. Предполагается, что тестостерон реализует свои эффекты на метаболизм липидов через экспрессию 2 генов, участвующих в катаболизме ЛПВП (печеночой липазы) и скэвенджер-рецептора SR-B1. Показано, что тестостерон повышает активность печеночной липазы, осуществляя гидролиз триглицери-дов и фосфолипидов, что ведет к усиленному распаду ЛВП [26]. Кроме того, тестостерон повышает активность гена скэвенджер-рецептора SR-B1, который способствует избирательному захвату холестерина гепатоцитами, клетками Сертоли и Лейдига, что обеспечивает стероидогенез, вызывая тем самым отток липидов из периферических тканей. Повышение активности печеночной липопротеинлипазы и SR-B1 является основным механизмом, реализующим снижение общего холестерина тестостероном [18, 55].
Многочисленные исследования показывают, что повышенный риск кардиометаболических осложнений и прогрессирующее развитие гипогонадизма имеют патогенетическую связь с цитокиновым дисбалансом [16, 27].
ОБЗОРЫ
Перечень известных адипоцитокинов из года в год продолжает пополняться (лептин, фактор некроза опухоли альфа (TNFa), интерлейкины 1, 4 и 6 типа (IL-1, IL-4 IL-6), адипо-нектин, висфатин, оментин, васпин и др.). Многие из ци-токинов достаточно хорошо изучены в настоящее время, физиологическое и патологическое действие других продолжает изучаться.
Один из основных цитокинов - адипогормон лептин, описанный еще в 1994 г. Необходимо отметить, что в физиологических условиях этот адипоцитокин подавляет аппетит, связываясь с рецепторами гипоталамуса и лим-бической системы, повышает чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину, обеспечивает внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя их от развития липотоксикоза [7, 28]. Напротив, в условиях ожирения физиологические эффекты лептина не проявляются, что связывают с развитием лептинорезистентности в результате снижения чувствительности рецептора к лептину. Показано, что резистентность к лептину может играть роль в развитии нарушений метаболизма жиров и гиперлипиде-мии [28]. В условиях гиперлептинемии усугубляются проявления инсулинорезистентности, отмечается прогрессирующее снижение не только функции, но и массы в-клеток [29]. Помимо этого, лептин обладает прокоагулянтными и антифибринолитическими свойствами, поддерживает процесс тромбообразования и атерогенеза, приводя к прогрессирующему развитию эндотелиальной дисфункции и нарушению макро- и микроциркуляции [10, 13]. У мужчин лептин непосредственно подавляет секрецию тестостерона в яичках. Ряд авторов отмечают отрицательную корреляционную связь между уровнем лептина и тестостерона, вне зависимости от степени ожирения [6, 30].
Одним из основных цитокинов, участвующих в передаче инсулинового ответа и в процессах атерогенеза, является фактор некроза опухоли альфа (TNFa). Это высоко активный цитокин, роль которого в патогенезе большого количества сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит атеросклероз, доказана [1, 31]. Предполагается, что экспрессия TNFa увеличивается по мере развития ожирения с целью ограничить его прогрессирование, на что указывает способность цитокина ингибировать дифференциацию адипоцитов, стимулировать их апоптоз, подавлять (in vitro) экспрессию гена ферментов, участвующих в липогенезе [14, 32]. Уровень TNFa при ожирении резко повышается. Кроме того, обнаружена прямая связь между экспрессией TNFa и величинами отношения объема талии к объему бедер, индекса массы тела и сывороточной концентрации лептина, а также снижение экспрессии TNFa и его концентрации в крови при уменьшении массы тела [4, 32]. Важную роль в развитии осложнений ожирения отводят локальному повышению уровня TNFa на уровне тканей. Так, ряд современных исследований указывают на роль цитокинов в регуляции сперматогенеза и стерои-догенеза в яичках. Основными продуцентами цитокинов, содержащихся в эякуляте, являются тестикулярные клетки Лейдига, Сертоли, эпителиальные клетки придатков яичка, а также лимфоциты и макрофаги. Местная и системная инфекция, нарушения микроциркуляции гениталий вследствие гиподинамии и системных метаболических проблем приводят к активации выработки цитокинов в больших концентрациях, что нередко сопровождается снижением выработки андрогенов и развитием мужской инфертиль-ности, вероятно, засчет активации цитокинами аутоиммунных деструктивных процессов [27, 30]. Установлено,
Медицинский вестник Юга России
что гормон пролактин способен вызывать активировацию синтеза TNFa, опосредованного макрофагами яичка и, как следствие, уменьшение выработки стимулированного го-надотропином тестостерона клетками Лейдига [5, 27, 33].
Показано, что прямо пропорционально увеличению массы жировой ткани в периферической крови накапливается IL-6. При ожирении уровень IL-6 в крови может повышаться в 10 раз [33]. Совместно с TNFa IL-6 в избыточном количестве усугубляет инсулинорезистентность за счет подавления синтеза одной из субъединиц инсулинового рецептора. Активируя процессы липолиза в висцеральной жировой ткани, IL-6 способствует прогрессирующему развитию жирового гепатоза и системного атеросклероза. А в ряде исследований продемонстрировано наличие тесной связи между уровнем тестостерона и IL-6, Так, М১ю M и соавт. выявили статистически значимую отрицательную корреляцию уровня цитокина и содержания как общего, так свободного тестостерона [15]. Вместе с тем, IL-6 вызывает повышение продукции С-реактивного белка (CRP), еще одного фактора, ассоциированного с ожирением. Уровень CRP коррелирует с показателями TNFa и IL-6 и взаимосвязан с массой жировой ткани [29, 33, 34]. CRP способен связываться с лептином, препятствуя его взаимодействию с соответствующими рецепторами и реализации его функциональной активности [35]. CRP является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых событий. Исследование Devaraj S. и соавт. продемонстрировало увеличения концентрации CRP в зависимости от количества развившихся у пациента признаков метаболического синдрома [34]. Кроме того, имеются единичные данные о повышении уровня CRP у мужчин с низким уровнем тестостерона, однако до конца не ясно связаны ли эти события напрямую или опосредованно через увеличение кардиова-скулярного риска на фоне андрогенного дефицита [36].
^ижение массы тела, коррекция дефицита тестостерона при сочетании MC с гипогонадизмом способствуют регрессу метаболических нарушений не только за счет усиления липолиза, повышения физической активности и повышения чувствительности тканей к инсулину, но также и посредством подавления воспалительного ответа [7, 34, 37]. На сегодняшний день не подвергается сомнению тот факт, что C-реактивный белок и повышенный уровень секреции адипоцитокинов являются независимыми предикторами кардиоваскулярных заболеваний, метаболических осложнений и прогрессирования нарушений функции ряда эндокринных желез. Экспериментально клинически установлено, что при введении андрогенов снижаются и уровни маркеров воспаления [29, 38, 39].
Таким образом, несмотря на интерес в изучении проблем возрастного андрогенного дефицита, многие механизмы действия тестостерона на метаболизм и баланс цитоки-нового звена иммунной системы остаются неизученными, а уже имеющиеся данные противоречивы и неоднозначны. Это свидетельствуют о необходимости продолжения крупномасштабных, корректно спланированных исследований по данному направлению с целью детализации патогенетических факторов и оптимизации терапевтических подходов к профилактике и лечению компонентов метаболического синдрома у мужчин с возрастным гипогонадизмом.
Благодарности
Pабота выполнена при поддержке Pоссийского научного фонда, в рамках гранта № 14-25-00052.
t
Медицинский вестник Юга России
ОБЗОРЫ
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Проблема висцерального ожирения в диабетологии (патогенетические, клинические и эпидемиологические аспекты) // Эндокринология. 2012. № 1. С. 1-8.
2. Cereda-Valery B., Pressman G.S., Figueredo V.M., Romero-Coral A.Impact of obesity on total and cardiovascular morality - fat or fiction? // Nat. Res. Cardiol. 2011. Vol. 8, N 4. P. 233-237.
3. Reis J.P., Macera C.A., Araneta M.R. et al. A comparison of overall obesity and body fat distribution in predicting risk of mortality // Obesity. 2008. Vol. 17. N 6. P. 1232-1239.
4. Bray G. A guide to obesity and the metabolic syndrome. Origins and treatment. CRC Press, 2011. 375 p.
5. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. и др. Гендерные подходы к лечению сердечно-сосудистой патологии: мужчина в центре внимания // РМЖ. 2008. № 16. Спец. вып. С. 17-21.
6. Калинченко С.Ю. Современный взгляд на проблему возрастного андрогенного дефицита у мужчин // Лечащий врач. 2009. № 1. С. 10-13.
7. Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Парфенова Н.С., Савельева Л.В. Комплексный подход к лечению ожирения и метаболического синдрома у мужчин // Ожирение и метаболизм. 2009. № 4. С. 38-41.
8. Mulligan T., Frick M.F., Zuraw Q.C., Stemhagen A., McWhirter C. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study// Int. J. Clin. Pract. 2006. 60(7). P. 762-769.
9. Зилов А.В., Шейлор И.М., Гусова А.А. Возрастной гипогона-дизм: особенности диагностики, клиники и лечения // Фар-матека. 2007. № 11. С. 38-43.
10. Савельева Л.В., Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Фадеев В.В. Нормогонадотропный гипогонадизм у мужчин с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2009. № 3(20). С. 39-42.
11. Роживанов Р.В. Эндокринный нарушения половой функции у мужчин // В кн. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. 2-е изд. под. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., 2013. С. 754-770.
12. Grossmann M et al. Low testosterone in men with type 2 diabetes: significance and treatment // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. N 8. P. 2341-2353.
13. Gooren L. Visceral obesity, metabolic syndrome, androgens and estrogens // Aging male. 2006. N 9. P. 75-79
14. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа //Лечащий врач. 2010. № 11. С. 27-33.
15. Maggio M., Lauretani F., Ceda G.P. et al. Association between hormones and metabolic syndrome in older Italian men // J. Am. Geriatr. Soc. 2006. Vol. 54. N 12. P. 1832-1838.
16. Роживанов Р.В. Синдром гипогонадизма у мужчин // Ожирение и метаболизм. 2014. № 2. С. 30-34.
17. Sato K., Iemitsu M., Aizawa K., Ajisaka R. Testosterone and DHEA activate the glucose metabolism-related signaling pathway in skeletal muscle//American Journal of Physiology. 2008. Endocrinology and Metabolism 294. P.961-968.
18. Vodo S., Bechi N., Petroni A., Muscoli C., Aloisi A.M. Testosterone-Induced Effects on Lipids and Inflammation [Электронный ресурс] // Mediators of Inflammation. Электрон. дан. -Article ID 183041, 8 pages, Vol. 2013. - Режим доступа: http:// www.hindawi.com/journals/mi/2013/183041/ Загл. с экрана. — Яз. англ.
19. Kelly D.M., Jones T.H. Testosterone: a metabolic hormone in health and disease.//Journal of Endocrinology. 2013. 217. P. 2545.
20. Cai X., Tian Y., Wu T., Cao Ch., Li H., Wang K.-J. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Asian Journal of Andrology. 2014. 16. P.146-152.
21. Chen X., Li X., Huang H.Y., Li X., Lin J.F. Effects of testosterone on insulin receptor substrate-1 and glucose transporter 4 expression in cells sensitive to insulin// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006. 86. P. 1474-1477.
22. Kapoor D., Goodwin E., Channer K., Jones T. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes//Eur. J. Endocrinol. 2006. 154. P. 899-906.
23. Jones T.H., Arver S., Behre H.M., Buvat J., Meuleman E. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study)// Diabetes Care. 2011. 34. P.828-837.
24. Wu F.C., Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease// Endocr. Rev. 2003. 24. P. 183-217.
25. Schleich F., Legros J. J. Effects of androgen substitution on lipid profile in the adult and aging hypogonadal male// European Journal of Endocrinology. 2004. Vol. 151, 4. P. 415-424.
26. Цыганкова О.В., Николаев К.Ю., Федорова Е.Л., Бондарева З.Г. Обмен половых гормонов в организме мужчины через призму кардиоваскулярного риска // Атеросклероз и дисли-пидемии, 2014. №1. С.17-22.
27. Айзикович Б.И., Айзикович И.В., Верба О.Ю., Козлов В.А. Роль цитокинов в регуляции сперматогенеза: современный взгляд на проблему // Иммунология. 2008. № 3. С. 191-193.
28. Донцов А.В. Лептин и ишемическая болезнь сердца // Вестник новых медицинских технологий. 2010. Т. XVII, № 2. С. 115-117.
29. Kalinchenko S.Y., Tishova Y.A., Mskhalaya G.J. et al. Effects of testosterone supplementation on markers of metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo-controlled Moscow study //Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010. Vol. 73. N 5. P. 602-612.
30. Zitzmann M et al. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 4335-4343.
31. Recio-Rodriques J.I., Gomez-Marcos M.A., Patio-Alonso M.C. et al. Abdominal obesity vs general obesity for identifying arterial stiffness, subclinical atherosclerosis and wave reflection in healthy, diabetes and hypertensive // BMC Cardiovasc. Disord. 2012. Vol. 12. P. 3.
32. Косыгина А.В. Адипоцитокины в научной и клинической практике // Ожирение и метаболизм. 2011. № 1. С. 32-39.
33. Косыгина А.В., Васюкова 0.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани // Пробл. эндокринологии. 2009. Т. 55. № 1. С. 44-50. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М. МИА. 2012. 543с.
34. Devaraj S., Singh U., Jialal I. Human C-reactive protein and the metabolic syndrome // Curr. Opin. Lipidol. 2009. Vol. 20. P. 182189.
35. Ogurkova O.N., Suslova Т.Е., Levashkina Е.А., Kulagina I.V., Koshelskaya О.А. [Research of atorvastatin influence on the levels of leptin, insulin, С-reactive protein and indicators of facts in blood sera of women with ischemic heart disease and obesity] // Siberian МеА Zh. (Tomsk). 2010. Vol. 25. № 2-2. Р. 25-29.
36. Maggio M., Snyder P.J., De Vita F., Ceda G.P. et al. Effects of Transdermal Testosterone Treatment on Inflammatory Markers in Elderly Men// Endocr Pract. 2014. 6. P.1-25.
37. Аметов А.С., Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю. и др. Возможности коррекции кардиоваскулярной патологии у мужчин с возрастным дефицитом андрогенов // Тер. архив. 2007. Т. 79. № 10. С. 50-53.
38. Wang et al. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendation: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males // Aging Male. 2009. Vol. 12, N 1. P. 5-12.
39. Zitzmann M., Mattern A., Hanisch J. et al. IPASS: a study on the tolerability and effectiveness of injectable testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism in world sample of 1438 men // J. Sex. Med. 2013. Vol. 10. N 2. P. 579-588.
ПОСТУПИЛА 15.08.2014
