ОСОБЕННОСТИ НАСЛЕДСТВЕННО-ОБУСЛОВЛЕННЫХ ТРОМБОЗОВ (АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Особенности наследственно-обусловленных тромбозов (анализ клинических случаев у новорожденных детей)

А.А. Ваганов1,2, Т.Е. Таранушенко*1, Н.А. Паршин1,2

1ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия;

2КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства», Красноярск, Россия Аннотация

Актуальность. Дисфункции гемостаза включают состояния, протекающие как с геморрагическим синдромом, так и в виде тромбозов, число которых растет в связи с интенсификацией проводимой терапии. Актуальность темы определяется распространенностью данных патологических состояний у новорожденных, особенностями системы гемостаза в неонатальном периоде, а также трудностями диагностики и интерпретации лабораторных показателей.

Цель. Изучение особенностей клинических проявлений и генетических маркеров у новорожденных с клинической картиной тромбоза на фоне первичной тромбофилии.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный сплошной анализ историй болезни новорожденных с тромбофилиями, находившихся на стационарном лечении в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства» в период с января 2014 по январь 2020 г. Результаты. Дебют тромбозов у новорожденных представлен преимущественно венозными тромбозами различной локализации. Определены генетические мутации у данных пациентов, которые в основном связаны с работой фолатного и метионинового циклов (MTHFR:g.677C>T, MTHFR: g.1298A>C, MTRR:g.66A>G и MTR: g.2756A>G). Осложненное течение отмечено при наличии в геноме комбинаций MTHFR: g.677C>T, MTR: g.2756A>G и MTRR: g.66A>G и/или гомозиготного носительства MTHFR: g.677C>T, MTHFR: g.1298A>C. К основным триггерам тромбозов отнесена катетеризация периферических сосудов.

Заключение. Снижение уровней естественных антикоагулянтов у новорожденных, имеющих некоторые физиологические особенности гемостаза, заслуживает пристального внимания неонатологов и клиницистов, требует интегральной оценки системы гемостаза и дополнительных обследований, в том числе анализа генетических изменений не только в системе гемостаза, но и фолатного и метионинового циклов.

Ключевые слова: тромбофилия, тромбоз, тромбоэмболия, гемостаз, новорожденные, дети

Для цитирования: Ваганов А.А., Таранушенко Т.Е., Паршин Н.А. Особенности наследственно-обусловленных тромбозов (анализ клинических случаев у новорожденных детей). Педиатрия. Consilium Medicum. 2022;1:28-32. DOI: 10.26442/26586630.2022.1.201446

ORIGINAL ARTICLE

Features of hereditary thrombosis (analysis of clinical cases in newborns)

Anatolii A. Vaganov1,2, Tatiana E. Taranushenko*1, Nikita A. Parshin1,2

1Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia;

2Krasnoyarsk Regional Clinical Center for Maternity and Childhood Protection, Krasnoyarsk, Russia

Abstract

Background. Dysfunctions of hemostasis include conditions occurring both with hemorrhagic syndrome and in the form of thrombosis, the number of which is growing due to the intensification of the therapy. The relevance of the topic is determined by the prevalence of these pathological conditions in newborns, the peculiarities of the hemostasis system in the neonatal period, as well as the difficulties of diagnosis and interpretation of laboratory parameters.

Aim. Studying the features of clinical manifestations and genetic markers in newborns with clinical thrombosis on the background of primary thrombophilia. Materials and methods. A retrospective continuous analysis of the case histories of newborn children with thrombophilia who were hospitalized at the "Krasnoyarsk Regional Clinical Center for Maternity and Childhood Protection" in the period from January 2014 to January 2020 was carried out. Results. The debut of thrombosis in newborns is represented mainly by venous thrombosis of various localizations. Genetic mutations were identified in these patients, which are mainly associated with the work of the folate and methionine cycles (MTHFR: g.677C>T, MTHFR:g.1298A>C, MTRR:g.66A>G and MTR:g.2756A>G). A complicated course was noted in the presence in the genome of the combinations MTHFR:g.677C>T, MTR:g.2756A>G and MTRR:g.66A>G and/or homozygous carriage of MTHFR:g.677C>T, MTHFR:g.1298A>C. The main trigger was peripheral vascular catheterization.

Conclusion. A decrease in the levels of natural anticoagulants in newborns with some physiological features of hemostasis deserves close attention of neonatologists and clinicians, requires an integral assessment of the hemostasis system and additional examinations, including the analysis of genetic changes not only in the hemostasis system, but also in folate and methionine cycles.

Keywords: thrombophilia, thrombosis, thromboembolism, hemostasis, newborns, children

For citation: Vaganov AA, Taranushenko TE, Parshin NA. Features of hereditary thrombosis (analysis of clinical cases in newborns). Pediatrics. Consilium Medicum. 2022;1:28-32. DOI: 10.26442/26586630.2022.1.201446

Информация об авторах / Information about the authors

*Таранушенко Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого». E-mail: tetar@rambler.ru; ORCID: 0000-0003-2500-8001

Ваганов Анатолий Анатольевич - аспирант ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», врач-педиатр КГБУЗ КККЦОМД. Е-mail: ionospher13@gmail.com; ORCID: 0000-0001-6032-6035

Паршин Никита Андреевич - аспирант ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», врач анестезиолог-реаниматолог КГБУЗ КККЦОМД. Е-mail: parshin14.p@ya.ru; ORCID: 0000-0002-7991-1063

*TatianaE. Taranushenko - D. Sci. (Med.), Prof., Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University. E-mail: tetar@rambler.ru; ORCID: 0000-0003-2500-8001

Anatolii A. Vaganov - Graduate Student, Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk Regional Clinical Center for Maternity and Childhood Protection. Е-mail: ionospher13@gmail.com; ORCID: 0000-0001-6032-6035

Nikita A. Parshin - Graduate Student, Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk Regional Clinical Center for Maternity and Childhood Protection. B-mail: parshin14.p@ya.ru; ORCID: 0000-0002-7991-1063

Введение

Дисфункции гемостаза у новорожденных могут быть как первично-обусловленным состоянием, так и вторичным проявлением (или осложнением) тяжелых форм неонатальной патологии. Важно, что в ряде случаев нарушения свертывания становятся ведущей причиной летального исхода.

Историческая концепция о взаимно низких уровнях про- и антикоагулянтов, которые поддерживают гемо-статический баланс, в настоящее время утрачивает актуальность, а реальные и более конкретные механизмы обеспечения баланса и возможности самостоятельной компенсации активно изучаются и дискутируются, особенно при постгипоксическом синдроме, инфекцион-но-септическом процессе и других патологических состояниях у новорожденных [1].

Изменения гемостаза в неонатальном периоде при приобретенных и врожденных состояниях зачастую существенно осложняют диагностику и прогноз развития событий. Клинические проявления нарушенного гемостаза возникают преимущественно в течение 1-й недели после рождения. Особую группу высокого риска по развитию кровотечений и тромбозов представляют недоношенные новорожденные в раннем неонатальном периоде в условиях интенсивного лечения [1-3]. Тромбо-тическая тенденция усиливается при развитии сепсиса, гипоксии, проведении инвазивных процедур и установке катетеров [4].

Тромботические расстройства, регистрируемые у 2,4-7% новорожденных, классифицируются как приобретенные и наследственные, при этом до настоящего времени клинические рекомендации по оценке и лечению тромбофилии у новорожденных не отвечают на все вопросы по тактике ведения [5]. Наиболее частыми локализациями тромбозов у новорожденных являются почечные, полые вены, сосуды центральной нервной системы (ЦНС), реже диагностируется тромбоз воротной или брыжеечных вен [6, 7]. Однако мнения о частоте встречаемости тромбозов и их локализации неоднозначны [8]. Более редкая форма - фульминантная пурпура, которая маркируется как жизнеугрожающее событие, гистологически характеризуется микрососудистыми тромбозами в дерме с последующими периваскулярными кровоизлияниями и некрозом кожи, а у новорожденных может быть обусловлена врожденным отсутствием протеинов C или S или наличием гомозиготной мутации FV Leiden [5].

Диагностические мероприятия при тромбозах у новорожденных ориентированы в первую очередь на визуализацию, клинические проявления (локализация, выраженность, тяжесть, интенсивность, динамическая оценка и т.д.) и в меньшей степени - на лабораторные особенности гемостаза [5].

Пристальное внимание со стороны неонатологов и реаниматологов вызывают дети с наследственно-обусловленными тромбозами - первичными тромбофилиями, которые составляют 13-78% всех тромбозов, вместе с тем данные о частоте встречаемости данной патологии неоднозначные в детском возрасте, особенно в периоде ново-рожденности [9, 10]. Персистенция таких состояний, как дефициты антитромбина III (АТ III), протеинов С и S, наличие мутации F5: g.1691G>A (FV - Leiden), определяют большинство тромбофилий [5, 6]. Учитывая значитель-

ную часть нерешенных вопросов по тактике ведения пациентов с тромбозами на фоне первичных тромбофилий, особенно в периоде новорожденности, важность и необходимость изучения данных состояний не вызывают сомнений.

Цель исследования - изучить особенности клинических проявлений и генетические маркеры тромбофи-лии у новорожденных с клинической картиной тромбоза по данным многопрофильного стационара КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства» (КГБУЗ КККЦОМД).

Материалы и методы

Проведен ретроспективный сплошной анализ историй болезни новорожденных с тромбозами на фоне первичных тромбофилий, находившихся на стационарном лечении в КГБУЗ КККЦОМД в период с января 2014 по январь 2020 г.

Критерии включения:

• дебют в возрасте до 28 сут жизни;

• наличие протромбогенных полиморфизмов.

Критерии невключения - развитие тромбоза на каком-либо фоне (вторичные тромбофилии):

• родовые травмы;

• врожденные пороки развития с выраженными гемо-динамическими дисфункциями, требующими оперативного вмешательства;

• скелетные дисплазии.

Анализ полученных данных выполнялся с использованием пакетов статистических программ Microsoft Office 2019 (Microsoft Corporation, США). Описание количественных показателей выполнено в виде Ме [Q1; Q3] или n (%).

Проведение данного исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», протокол №102/2020 от 27.11.2020.

Обсуждение и результаты

В целевой выборке проанализировано 8 историй болезни новорожденных. У 1 ребенка из дихориальной двойни отсутствовала клиническая картина дебюта, но так как диагноз первичной тромбофилии у обоих детей подтвержден наличием множественных тромбофилических мутаций, отягощенного семейного анамнеза по тромбо-тическим событиям и тромбофилии у матери, ребенок включен в анализ.

Медиана гестационного возраста составила 29,8 [26,75; 38,36] нед, 5 (71,4%) новорожденных были недоношенными. Различия по полу не установлены (табл. 1).

Отягощенный семейный анамнез по тромботи-ческим событиям или наличие тромбофилии у кровных родственников выявлены менее чем в 1/2 случаев (табл. 2). К наиболее частым пусковым факторам тромбоза отнесена катетеризация сосудов - 6 (85,7%) пациентов.

Клиническая картина дебюта характеризовалась венозными тромбозами конечностей, а также тромбозом почечных, полых, воротной вен по 3 (42,9%) случая (табл. 3), что не в полной мере соответствует опубликованным (но малочисленным) данным, в которых к основным тромботическим проявлениям относят пора-

Таблица 1. Характеристика исследуемых детей Table 1. Characteristics of the studied children

Показатели Количество, n

Пол (М:Ж) 4:4

Возраст дебюта Всего в период 0-7-й дни 2

Из них недоношенных в период 0-7-й дни 1

Всего в период 8-28-й дни 5

Из них недоношенных в период 8-28-й дни 4

Таблица 2. Анамнестические данные Table 2. Anamnestic data

Параметр Количество, абс. (%)

Отягощенный семейный анамнез по тромботическим событиям 3 (42,9)

Триггеры Недоношенность 5 (71,4)

Инфекции 2 (28,6)

Катетеризация периферических вен 6 (85,7)

Таблица 3.Клинические проявления Table 3. Clinical symptoms

Локализация Количество, абс. (%)

Венозный тромбоз конечностей 3 (42,9)

ТЭЛА 1 (14,3)

Тромбоз верхней/нижней полой/воротной/ брыжеечных/почечной вен 3 (42,9)

Сосуды ЦНС 1 (14,3)

Таблица 4. Доказанные маркеры тромбофилии (собственные данные) Table 4. Proven markers of thrombophilia (own data)

Маркер Количество

абс. %

Снижение активности рС 7 100

Снижение активности рБ 0 0

Снижение активности АТ III 7 100

Повышение уровня гомоцистеина 1 12,5

Г5: д.1691в>А 1 12,5

Г2: д.20210 в>А 2 25

МТИРИ: д.677 С>Т 5 62,5

жение сосудов ЦНС, реже тромбоз периферических сосудов, почечных вен, тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА) [7].

При оценке маркеров тромбофилии [5, 6, 11] установлены сниженные значения активности естественных антикоагулянтов в 100% случаев (табл. 4), что полностью согласуется с литературными данными [1, 7]. Протеин С (pC) и протеин S (pS) являются витамин-К-зависимыми антикоагулянтами, их низкая активность имеет физиологическую природу [1], что, вероятнее всего, обусловлено недостаточностью витамина К и/или инфекционными процессами [12]. У недоношенных детей уровень данных белков снижен более значительно [12]. Активность АТ III, в свою очередь, также определяется физиологическими особенностями системы гемостаза и может достигать 35-65% уровня у взрослого населения [1].

Снижение активности данных антикоагулянтов вплоть до полного отсутствия может быть обусловлено генетическими мутациями.

Наследственный дефицит АТ III (распространенность в общей популяции 0,07-0,16%) может проявляться либо снижением синтеза этого белка (тип I), либо нарушением его функциональной активности (тип II), что является результатом различных мутаций в гене данного белка, локализованного в хромосоме 1, и наследуется по аутосомно-доминантному типу [13].

В структуре генетических причин, предопределяющих дефицит рС, выделяют аналогичные типы мутаций [13]. Распространенность в популяции составляет примерно 1:20 000. В европейской популяции наследственный дефицит pS встречается у 0,5% людей. Данное состояние могут вызывать более 200 мутаций генов [14].

Максимальное распространение получили мутации, связанные с фолатным (MTHFR: g.677C>T, MTHFR: g.l298A>C) и метиониновым (MTRR: g.66A>G и MTR: g.2756A>G) циклами (табл. 5).

• MTHFR: g.677C>T и MTHFR: g.1298A>C участвуют в кодировании белка MTHFR (метилентетрагидрофо-

латредуктазы), данный фермент участвует в превращении гомоцистеина в метионин.

• MTRR: g.66A>G участвует в кодировании цитоплаз-матического фермента метионин-синтаза-редуктазы, одной из функций которого является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

• MTR: g.2756A>G кодирует метионин-синтазу -фермент, катализирующий метилирование гомо-цистеина.

Нарушение работы вышеперечисленных ферментов приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови, который, накапливаясь в организме, оказывает токсическое действие на эндотелий сосудов, что может провоцировать развитие тромбоза [15].

Измерение уровня гомоцистеина в острый период у пациентов не проводилось (данное обследование не относится к рутинной практике согласно федеральным клиническим рекомендациям).

Результаты исследования показали тенденцию к увеличению числа инвалидизирующих осложнений (табл. 6), которые диагностированы у 6 (85,7%) пациентов. Анализ осложнений тромбоза среди наблюдаемых пациентов установил следующие клинические состояния: некрозы мягких тканей, потребовавшие некрэктомии, а также ТЭЛА и острая почечная недостаточность. Причины летальных исходов были обусловлены синдромом полиорганной недостаточности на фоне сепсиса и ТЭЛА.

Осложненное течение и летальные исходы в рассмотренных случаях установлены на фоне наличия множественных (сочетанных) тромбогенных полиморфизмов генов преимущественно фолатного цикла (MTHFR: g.677C>T, MTR: g.2756A>G и MTRR: g.66A>G) и/или гомозиготного носительства (MTHFR: g.677C>T, MTHFR: g.1298A>C).

Таблица 5. Тромбогенные полиморфизмы Table 5. Thrombogenic polymorphisms

Ген Вариант генома Количество

абс. %

F7: g.10976G>A Гетерозиготное состояние 0 0

F7: g.10976G>A Гомозиготное состояние 0 0

F2: g.20210G>A Гетерозиготное состояние 2 25

F2: g.20210G>A Гомозиготное состояние 0 0

F5: g.1691G>A Гетерозиготное состояние 1 12,5

F5: g.1691G>A Гомозиготное состояние 0 0

MTHFR: g.1298A>C Гетерозиготное состояние 2 25

MTHFR: g.1298A>C Гомозиготное состояние 1 12,5

MTHFR: g.677C>T Гетерозиготное состояние 3 37,5

MTHFR: g.677C>T Гомозиготное состояние 2 25

MTR: g.2756A>G Гетерозиготное состояние 3 37,5

MTR: g.2756A>G Гомозиготное состояние 0 0

MTRR: g.66A>G Гетерозиготное состояние 5 62,5

MTRR: g.66A>G Гомозиготное состояние 1 12,5

ITGA2: g.807C>T Гетерозиготное состояние 1 12,5

ITGA2: g.807C>T Гомозиготное состояние 0 0

PAI-1: g.(-675)5g>4g Гетерозиготное состояние 1 12,5

PAI-1: g.(-675)5g>4g Гомозиготное состояние 0 0

Таблица 6. Исходы тромбозов Table 6. Outcomes of thrombosis

Исход Количество, абс. (%)

Гладкое течение 1 (14,3)

Осложненное течение 6 (85,7)

Из них летальных исходов 2 (28,6)

Дети с неосложненным течением в большинстве случаев имели гетерозиготное носительство тромбогенных мутаций.

Заключение

Тромбозы являются жизнеугрожающим состоянием с высоким риском инвалидизации, особенно у новорожденных. Течение данной патологии может быть отягощено наличием тромбофилии. Изучение триггеров, клинических проявлений и течения болезни в зависимости от генетического статуса (маркеров тромбофилии) имеет важное диагностическое значение и позволяет своевременно планировать терапевтические и профилактические мероприятия по предупреждению неблагоприятных исходов.

Полученные результаты клинико-генетических особенностей тромбозов на фоне первичной тромбофилии у новорожденных позволяют определить некоторые особенности тромбозов в рассматриваемой возрастной когорте.

Снижение уровней естественных антикоагулянтов у новорожденных, имеющих некоторые физиологические особенности гемостаза, заслуживает пристального внимания неонатологов и клиницистов, требует интегральной оценки системы гемостаза и дополнительных обследований, в том числе анализа генетических изменений

не только в системе гемостаза, но и фолатного и метионинового циклов. Значительное количество мутаций выявлено в генах, отвечающих за работу фолатного цикла, что может вносить опосредованный вклад в развитие тромбозов.

Риски негладкого (осложненного) течения тромбоза на фоне тромбофилии в наибольшей степени сопряжены с низким гестационным возрастом (более 1/2 представленных тяжелых случаев диагностировано у недоношенных новорожденных).

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Литература/References

1. Кольцова Е.М., Балашова Е.Н., Пантелеев М.А., Баландина А.Н. Лабораторные аспекты гемостаза новорожденных. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(4):100-13 [Koltsova EM, Balashova EN, Panteleev MA, Balandina AN. Laboratory aspects of hemostasis in neonates. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2019;17(4):100-13 (in Russian)]. DOI:10.24287/1726-1708-2018-17-4-100-113

2. Байрашевская А.В., Кытько О.В. Неонатальные тромбозы: причины, патогенез, особенности терапии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(2):21-8 [Bairashevskaya AV, Kytko OV. Neonatal thrombosis: causes, pathogenesis, treatment features. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2021;66(2):21-8 (in Russian)]. D0I:10.21508/1027-4065 -2021-66-2-21-28

3. Воробьев А.В., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., и др. Факторы риска и принципы профилактики неонатальных тромбозов. Акушерство, гинекология и репродукция. 2021;15(4):390-403 [Vorobev AV, Bitsadze VO, Khizroeva JKh, et al. Neonatal thrombosis: risk factors and principles prophylaxis. Akusherstvo, Ginekologia i Reprodukcia = Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2021;15(4):390-403 (in Russian)]. D0I:10.17749/2313-7347/ob.gyn. rep.2021.233

4. Jaffray J, Witmer C, O'Brien SH, et al. Peripherally inserted central catheters lead to a high risk of venous thromboembolism in children. Blood. 2020;135(3):220-6. DOI:10.1055/s-0038-1660852

5. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жарков П.А., Свирин П.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков. Общественная организация «Национальное общество детских гематологов, онкологов»; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015 [Rumiantsev AG, Maschan AA, Zharkov PA, Svirin PV. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, profilaktike i lecheniiu trombozov u detei i podrostkov. Obshchestvennaia organizatsiia Natsional'noe obshchestvo detskikh gematologov, onkologov; FGBU «FNKTs DGOI im. Dmitriia Rogacheva» Minzdrava Rossii, 2015 (in Russian)].

6. Raffini L. Pediatric Aspects of Thrombophilia. Consultative Hemostasis and Thrombosis. Elsevier, 2019.

7. de la Morena-Barrio B, Orlando C, de la Morena-Barrio ME, et al. Incidence and features of thrombosis in children with inherited antithrombin deficiency. Haematologica. 2019;104(12):2512-8. D0l:10.3324/haematol.2018.210666

8. Barg A, Nowak-Göttl U, Kenet G. Hemostasis in the very young. Semin Thromb Hemost. 2018;44(7):617-23. D0I:10.1055/s- 0038-1660852

9. Mahajerin A, Obasaju P, Eckert G, et al. Thrombophilia testing in children: a 7 year experience. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(3):523-7. D0I:10.1002/pbc.24846

10. Ishiguro A, Ezinne CC, Michihata N, et al. Pediatric thromboembolism: a national survey in Japan. Int J Hematol. 2017;105(1):52-8. D0I:10.1007/s12185-016-2079-y

11. Haley K. Pediatric Thrombosis. Hemostasis and Thrombosis. Springer, 2019.

12. Гончаров А.А., Рыбка М.М., Хинчагов Д.Я., Рогальская Е.А. Случай интраоперацион-ного выявления дефицита протеина C у больного, оперированного по поводу циано-тического порока сердца. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):61-9 [Goncharov AA, Rybka MM, Khinchagov DYa, Rogalskaya EA. A clinical case of protein C defi ciency revealed in a patient during surgery for cyanotic heart defect. Russian Journal of

Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2020;65(1):61-9 (in Russian)]. DOI:10.35754/0234-5730-2020-65-1 -61-69

13. Скворцов В.В., Мабудзаде Ч.К. Тромбофилия, обусловленная врожденной недостаточностью антитромбина III. Этиология, патогенез, диагностика и терапевтические подходы. Поликлиника. 2018;4(1):30-2 [Skvortsov VV, Mabudzade ChK. Trombofiliia, obuslovlennaia vrozhdennoi nedostatochnost'iu antitrombina III. Etiologiia, patogenez, diagnostika i terapevticheskie podkhody. Poliklinika. 2018;4(1):30-2 (in Russian)].

14. Мазайшвили К.В., Стойко Ю.М., Хлевтова Т.В., и др. Генетический базис «триединства» структурно-функционального комплекса гемостаза и тромбофилии. Вестник СурГУ. Медицина. 2017;1:39-45 [Mazayshvili KV, Stoyko YuM, Khlevtova TV, et al. The genetics ofthrombophilia: the trinity of the structural and functional hemostasis complex. VestnikSurGU. Meditsina. 2017;1:39-45 (in Russian)].

15. Галайко М.В., Рыбина О.В., Литвиненко М.С., и др. Тромбофилия и беременность. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017;10(3):409-22 [Galaiko MV, Rybina OV, Litvinenko MS, et al. Thrombophilia and Pregnancy. Clinical Oncohematology. 2017;10(3):409-22 (in Russian)]. DOI:10.21320/2500-2139-2017-10-3-409-422

Статья поступила в редакцию / The article received: Статья принята к печати / The article approved for publication:

omnidoctor.ru