Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов при функциональном исследовании гепатобилиарной системы Текст научной статьи по специальности «Математика»

ХИМИЯ

Вестн. Ом. ун-та. 2015. № 3. С. 42-51.

УДК 544.58+612.357

А.В. Матвеев, М.Ю. Корнеева

ОСОБЕННОСТИ МОДЕЛИРОВАНИЯ КИНЕТИКИ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ ПРИ ФУНКЦИОНАЛЬНОМ ИССЛЕДОВАНИИ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ

Разработан единый подход к построению математических моделей кинетики радиофармацевтических препаратов в организме человека при диагностике функционального состояния гепатобилиарной системы с помощью радиоизотопных методов. Рассмотрены различные способы идентификации модельных параметров на основе количественных данных радионуклидной диагностики. Приведены и проанализированы результаты кинетического моделирования для радиоизотопной гепатографии и гепатобилисцинтиграфии.

Ключевые слова: радионуклидная диагностика, радиофармпрепарат, моделирование, кинетика, гепатобилисцинтиграфия, гепатография.

Введение

В последние годы ядерная медицина и обслуживающая ее радиофармакология приобретают огромное значение в отечественном здравоохранении [1-3]. При этом не менее 70 % всего потенциала ядерной медицины приходится на диагностику пациентов с помощью радиоактивных изотопов и фармпрепаратов (РФП), синтез которых должен осуществлять в непосредственной близости от мест их применения. Количество научных радиологических центров и клиник в России с каждым годом увеличивается. Причем их строительство организуется, как правило, при крупных НИИ или вузах соответствующего профиля, которые, в свою очередь, осуществляют подготовку междисциплинарных специалистов. Например, для обеспечения проекта «Ядерная медицина» высококвалифицированными спе-циалистами-исследователями в Дальневосточном федеральном университете планируется к реализации новая магистерская программа «Радиофармакология» [4].

Отличительной чертой методов радионуклидной диагностики является их функциональность. Не обладая таким высоким пространственным разрешением, как КТ- или МРТ-изображения, сцинтиграммы способны отражать физиологические и патологические изменения, происходящие в организме. Это достигается за счет использования РФП, способных накапливаться в определенных морфологических структурах или отражать динамику протекающих в органе физиологических и биохимических процессов.

Основными методами функциональной оценки состояния печени и ге-патобилиарной системы в целом являются гепатография, статическая и динамическая визуализация печени, желчного пузыря и протоков (гепато-билисцинтиграфия) [5]. Методы радионуклидного исследования функциональных характеристик гепатобилиарной системы основаны на возможности регистрировать у-излучение и изучать распределение и перемещение (кинетику) введенных в организм РФП с помощью специальной радиометрической аппаратуры. В клинической практике используют преимущественно короткоживущие изотопы, с помощью которых метят ряд неорганических и органических соединений, избирательно поглощаемых полигональными клетками печеночной ткани - гепатоцитами, и далее выделяющихся в составе желчи.

Фармакокинетическое моделирование является одним из основных методов при оценке результатов радионуклидных исследований, использую-

© А.В. Матвеев, М.Ю. Корнеева, 2015

Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов...

43

щих у-излучение искусственных радиоизотопов с энергиями от нескольких десятков до нескольких сотен кэВ и играющих важную роль в диагностике структурно-функционального состояния жизненно важных органов организма человека [6]. Количественные данные о кинетике РФП в организме представляются в виде фармакокинетических кривых «активность - время», которые отражают пространственно-временные процессы изменения концентрации радиоиндикатора в зонах интереса и характеризуют скорость процессов накопления-выведения в исследуемом органе или ткани. Это дает возможность проследить изменения сцинтиграфи-ческих изображений во времени для оценки функций гепатобилиарной системы, а также рассчитать соответствующие количественные показатели, характеризующие различные функции исследуемых органов и тканей. Сложность же такого моделирования заключается, с одной стороны, в чрезмерном упрощении анатомо-физиологических особенностей организма при разбиении его на кинетические камеры, что может приводить к потере или искажению значимой для диагностики информации, с другой - в излишнем учете всех возможных взаимосвязей функционирования органов и систем, что, наоборот, приведет к появлению избыточного количества абсолютно бесполезных для клинической интерпретации математических данных либо модель станет вообще неразрешимой. Наиболее показательной с этой точки зрения является гепатобилиарная система, сложность описания которой определяется несколькими вариантами методов и процедур проведения радионуклидной диагностики. В нашей работе вырабатывается единый подход к построению камерных моделей кинетики различных РФП при диагностике функционального состояния гепатобилиар-ной системы в норме и патологии как с помощью радиографии и радиометрии, так и с помощью динамической сцинтиграфии.

Модель кинетики при радиоизотопной гепатографии

Гепатография применяется для изучения поглотительной и выделительной функции печени с помощью РФП, вводимого в вену [7]. В основе метода лежит регистрация кинетики двух гепатотропных красок: бенгальского розового (бенгал-роз, или калийная соль тетрайодхлорфлюоресцеина) и бром-сульфалеина, меченных радиоизотопами I-131 или I-123. В связи с меньшим периодом полураспада и отсутствием ^-излучения I-123 обладает большими преимуществами при использовании его в диагностике, однако из-за сложностей его производства в непосредственной близости от места применения в отечественной медицине до сих пор нередко используется изотоп I-131. С помо-

щью радиометрического прибора (клинический радиограф, радиометр) регистрируют три кинетические кривые: клиренс крови (с помощью датчика, расположенного над областью сердца или у ушной раковины), гепа-тограмму (датчик над правой долей печени) и энтерограмму (в левой половине эпигастральной области или центральной части живота). Измерение радиоактивности регистрируют в течение 90 мин, а при серьезных заболеваниях оно может быть продлено до 24 ч. На кривой измерения радиоактивности, зарегистрированной над областью печени (рис. 1), выделяют восходящее колено гепатограммы, которое после достижения максимума радиоактивности плавно переходит в плато, а затем в нисходящее колено. Восходящая часть кривой отражает в основном скорость кровотока в печени и ее поглотительную способность, а нисходящая часть - выделительную функцию печени и скорость экскреции РФП в двенадцатиперстную кишку. По кривым определяют количественные параметры, важные для диагностики, такие как время достижения максимума активности в печени tmax, время продолжительности плато tpiat, время поступления индикатора в кишечник (> 20 %) tent, период полуочищения крови от РФП Тэф и др. Огромное значение в оценке этих параметров имеет параллельное кинетическое моделирование транспорта РФП в организме.

Рис. 1. Кривые «активность - время», снятые с области печени (1) и тонкого кишечника (2) [5]

Для описания кинетики РФП с учетом особенностей регистрации радиоактивности при проведении гепатографии нами в данной работе используется трехкамерная модель (из трех компартментов), геометрическая схема которой представлена на рис. 2. Данная математическая модель включает в себя: 1) камеру плазмы крови; 2) камеру печени с желчными протоками и пузырем; 3) камеру кишечника. Функции удержания активности РФП в камерах обозначены нами как Fi, F2 и F3 соответственно.

Рис. 2. Геометрическая иллюстрация кинетической модели при радиоизотопной гепатографии

Система дифференциальных уравнений в рамках данной модели принимает вид:

44

А.В. Матвеев, М.Ю. Корнеева

^ = -( + Л)^(/),

= K12m -( + Л)F2(t), (1)

= K23 F2(t) ^(t),

а/

где А - постоянная распада (0,00006 мин-1 для I-131 и 0,00087 мин-1 для I-123), а K12 и K23 - кинетические параметры межкамерных коммуникаций.

С фармакокинетической точки зрения параметры K12 и K23 задают удельные скорости обмена радиоиндикатора между соседними камерами и носят название транспортных констант [8]. С клинико-диагностической точки зрения константа K12 отражает поглотительную функцию печени и задает скорость очищения крови от РФП, а K23 - выделительную функцию печени и скорость поступления РФП в двенадцатиперстную кишку. Функции удержания активности удобно выражать в относительных единицах, принимая введенную активность РФП Ао (5-15 кБк/кг) за условную единицу. Таким образом, эти функции задают относительную активность в камерах и могут принимать значения от 0 до 1. С учетом внутривенного введения РФП в организм начальные условия для системы уравнений (1) запишутся как

Fi(0) = 1, F2(0) = 0, Fb(0) = 0. (2)

Решение системы уравнений (1) с начальными условиями (2) легко находится аналитически:

F1 = exp(-K12t) • ехр(-Л/),

F2 = Kl2jW_('1-At) {eXP(-K23t) - еХР(-K12t)} ,

K12 K 23

F3 = tfSK!! {1 - exp(-AV)}- (3)

K12 K 23

- ЦЗЗШ. (1 - exp(-K12t)}.

K12 K23

Как видно из (3), учет влияния радиоактивного распада РФП на кинетические профили Fi (i = 1, 2, 3) обусловлен единственным множителем exp(-At). Оценим его значения. Обычно 0 < t < 90 мин, тогда для I-131: 0,99 < exp(-At) < 1, для I-123: 0,92 < exp(-At) < 1. Таким образом, при расчете клиренса крови, гепатограммы и энтерограммы по выражениям (3) радиоактивность РФП можно не учитывать, полагая A = 0. Такое изменение в кинетических профилях вполне укладывается в пределы погрешностей регистрируемых экспериментальных кривых (см. рис. 1).

С целью построения кривых «активность - время» в соответствии с найденными выражениями для относительных активностей (3) необходимо идентифицировать кинетические параметры - транспортные константы K12 и K23. Значения транспортных констант для каждого пациента являются индивидуальными и зависят от целого ряда их анатомо-

физиологических и биохимических характеристик, наличия заболеваний гепатобилиар-ной системы и других патологий. Как правило, для этого используются количественные клинические данные, полученные в процессе радиографии (графики клиренса крови и ге-патограмма) или радиометрии (набор точек регистрации активности в разные моменты времени с области печени). Также могут быть использованы эмпирические формулы и закономерности. В нашей работе транспортные константы определялись несколькими способами. Рассмотрим их.

Константа K12 может быть определена по экспериментальному графику клиренса крови. Прологарифмировав первое выражение в (3), получим: ln(Fi) = -(K12 + A)t. В полулогарифмической шкале координат график этой зависимости - прямая, и константа K12 определяется как K12 = -tg(a) - A, т. е. тангенс угла наклона этой прямой к оси времени, взятый с противоположным знаком. Однако если экспериментальный график построен в виде экспоненциальной зависимости, то a -это аналогичный угол наклона касательной, проведенной к графику клиренса крови на начальном участке, согласно dFi/dt (t = 0) = = -(K12 + A) = tg(a). Аналогично, производная по времени от второго выражения в (3) при t = 0 dF2/dt (t = 0) = K12 = tg(a), что позволяет определить данную константу также по тангенсу угла наклона касательной на начальном участке к экспериментальному графику гепатограммы. Еще один способ определения константы клиренса крови возможен через эффективный период полувыведения РФП из крови Тэф, который может быть определен по графику клиренса крови или эмпирической формуле [7]: 3/Тэф = lg(As/A1s), где As и А15 -это активности выведения РФП на 5-й и 15-й минутах соответственно. С учетом первого выражения из (3) нетрудно получить, что K12 = ln2 / Тэф - A.

Константа K23 также может быть идентифицирована несколькими способами. С учетом того, что K23 << K12, согласно выражению

(3), для F2 оценить значение K23 можно аппроксимируя экспонентой нисходящий участок экспериментального графика гепато-граммы, поскольку на этом участке зависимость близка к exp(-K23t). Также эта константа может быть рассчитана через время tmax достижения максимального значения F2max, которое легко определить по графику. Решив простое уравнение dFz/dt (t = tmax) = 0, получим:

t = ln

K12 +Л

v K23 +Л

/((12 - K23 ).

(4)

При известных значениях K12, A и tmax из уравнения (4) может быть найдено значение константы K23. Еще один способ вычисления константы K23 возможен через эффективный

период полувыведения РФП из печени Тф,

Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов...

45

который может быть определен по экспериментальному графику гепатограммы. В этом случае используется приближенная формула

Тф - U + ln2/( +Х).

В случае если мы имеем экспериментальный набор точек регистрации активности с области печени в разные моменты времени ti, то задача идентификации кинетических констант может быть решена традиционным методом наименьших квадратов. Данный способ подробно описан и применен для расчета транспортных констант в нашей работе [9] с использованием функционала невязки. Применительно к гепаторадиометрии функционал невязки записывается в виде:

N 2

F(K12,K23) = £{{({) -Fr(11)} , (5)

i =1

где F23Kcn - это экспериментальные значения регистрации активности, а F2meop - значения функции F2 из выражения (3) в моменты времени ti. Далее решается вариационная задача по нахождению минимума функционала (5), а константы K12 и K23 приобретают смысл вариационных параметров. Найденные таким образом истинные значения констант далее подставляются в выражения (3) для построения кривых «активность - время». Минимизация функционала осуществлялась нами с помощью метода Хука - Дживса [10].

В табл. приведены основные показатели радионуклидного исследования печени (по В.К. Поленко и др.), взятые нами из [7], и рассчитанные нами кинетические константы в норме (контрольная группа) и при различных заболеваниях. Обозначения всех величин приведены в тексте выше. Также в табл. мы привели еще один значимый для диагностики параметр - максимальное значение активности радиоиндикатора в печени Amax/Ao (или F2max), достигаемое при t = tmax. Подставляя выражение (4) в (3) для F2, получаем следующее выражение для максимума относительной активности в печени:

Г-max ( \ _

F 2 (12, K 23 )

K

K12 - K23

х <

K23 +л

( K„ + ^ K12 - K23 ( V + Л

K12 +л

V K12 +Л,

(б)

12 23

Как видно из (б), F2max является функцией двух аргументов K12 и K23, в трехмерном пространстве это поверхность. Подставляя крайние границы значений кинетических констант из табл. в (б), можно рассчитать диапазон возможных значений максимума активности в печени для разных групп обследуемых пациентов. Минимальная граница диапазона возможных значений F2max достигается при минимальном значении K12 и максимальном K23, а максимальная граница -при максимальном K12 и минимальном K23 во всех группах, приведенных в табл. В качестве примера на рис. 3 мы привели графическую зависимость F2max(Ki2,K23) для контрольной группы.

Рис. 3. Графическая зависимость относительной максимальной активности РФП в печени при радиоизотопной гепатографии для контрольной группы обследуемых пациентов

Рассчитанные и приведенные в табл. границы возможных значений кинетических констант K12 и K23 для каждой из групп обследуемых пациентов далее использовались нами для построения кривых «активность -время» в зонах интереса (плазма крови, печень, тонкий кишечник) согласно выражениям (3). Данные зависимости отражают фармакокинетику РФП в организме, а потому несут значимую клинико-диагностическую информацию. В идеале они должны совпадать с экспериментальными графиками с учетом всех погрешностей и артефактов. Для удобства при построении фармакокинетических зависимостей мы объединили две группы сходных с диагностической точки зрения заболеваний - хронический ге-

Основные показатели радионуклидного исследования функции печени и численные результаты кинетического моделирования с применением РФП «Бенгал-роз-1-131»

Показатели Контрольная группа Хронический гепатит Цирроз печени Алкогольная гепатопатия

tmax, мин 22-27 31,4-37,0 35-60 17,3-22,1

tplat, мин 23,2-27,8 33,0-41,6 40 9,4-21,0

tent, мин 23,6-32,9 48,4-58,6 46,7-60,0 13,2-23,4

Тэф, мин 8,6-10,5 10,1-14,3 12,9-17,0 6,9-8,7

K12, мин-1 0,07-0,08 0,05-0,07 0,04-0,05 0,08-0,10

K23, мин-1 0,01-0,03 0,01-0,02 0,00-0,02 0,02-0,04

AmaxXAo 0,55-0,70 0,55-0,75 0,50-0,80 0,50-0,75

46

А.В. Матвеев, М.Ю. Корнеева

патит и цирроз печени, для которых строили один общий график во всех зонах интереса. Данные зависимости для трех групп при значениях кинетических констант из указанных в табл. диапазонов приведены нами на рис. 4 (клиренс крови), рис. 5 (гепатограмма) и рис. 6 (энтерограмма). Сплошные кривые соответствуют контрольной группе (K12 = 0,08,

K23 = 0,02 мин-1), штриховые - группе с гепатитом и циррозом (K12 = 0,045, K23 = 0,013 мин-1), штрих-пунктирные - группе с алкогольной ге-патопатией (K12 = 0,095, K23 = 0,022 мин-1).

Рис. 4. Кривые «активность - время» для плазмы крови при радиоизотопной гепатографии с РФП «Бенгал-роз-1-131»

Рис. 5. Кривые «активность - время» для печени при радиоизотопной гепатографии с РФП «Бенгал-роз-1-131»

Рис. 6. Кривые «активность - время» для тонкого кишечника при радиоизотопной гепатографии с РФП «Бенгал-роз-1-131»

Анализируя результаты кинетического моделирования при радиоизотопной гепато-графии, можно отметить следующее. У больных хроническим гепатитом и особенно циррозом наблюдается снижение поглотительной функции печени относительно контрольной группы - уменьшается высота подъема

гепатограммы (рис. 5), удлиняется плато, замедляется очищение крови от РФП (рис. 4), что численно отражается на увеличении значения периода Тэф и уменьшении значения константы K12 примерно в два раза. Также увеличивается время поступления радиоиндикатора в кишечник (рис. 6). При алкогольном гепатозе наблюдаются обратные закономерности - высота подъема гепатограммы увеличивается (рис. 5), плато укорачивается, ускоряется очищение крови от РФП (рис. 4), что численно отражается на небольшом уменьшении значения периода Тэф и увеличении значения константы K12 по сравнению с контрольной группой. Также немного уменьшается время поступления радиоиндикатора в кишечник (рис. 6). Такие изменения гепатограммы наблюдаются при нетяжелых алкогольных гепатопатиях [7].

Особенности кинетического моделирования при проведении гепатобили-сцинтиграфии

Динамическая сцинтиграфия гепатоби-лиарной системы представляет собой комплексное исследование, включающее в себя оценку функционального состояния печени, концентрационной и двигательной функции желчного пузыря (при его наличии), проходимости желчных путей и наличия дисфункции сфинктера Одди [5]. Наиболее широко применяемыми РФП для гепатобилисцинтигра-фии являются меченные Tc-99m производные иминодиацетиловой кислоты (IDA) -органические анионы, которые функционируют как бифункциональные хелатные комплексы (рис. 7). В настоящее время в отечественной медицине применяется целый ряд производных IDA с наиболее оптимальными фармакологическими параметрами: 99тТс-Бромезида или [2,4,6-триметил-3-

бром-фенил-карбамоилметил] иминодиук-

сусная кислота (ООО «Диамед», Россия), 99тТс-ДИДА, 99тТс-ТИДА и др. РФП вводится внутривенно натощак (Ао » 2 МБк/кг), свободно связывается с альбумином в крови и экстрагируется печенью, после чего транспортируется через гепатоциты и секретиру-ется в желчь с помощью того же механизма, что и билирубин, без изменения своей химической структуры. На последующих этапах исследования РФП аккумулируется в желчном пузыре и экскретируется в тонкий кишечник [11].

б

Рис. 7. Структурные формулы меченных Tc-99m дизофенина (а) и меброфенина (б) [5]

Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов...

47

Диагностика выполняется с использованием гамма-камеры либо однофотонного эмиссионного компьютерного томографа. Запись производят в режиме 1 кадр/мин обычно в течение 1,5-2 ч, но исследование может быть продлено по медицинским показаниям. Для стимуляции желчеоттока и опорожнения желчного пузыря пациенту во время исследования дают желчегонный завтрак. Относительно времени стимуляции в медицинском сообществе нет единого мнения. Существует методический подход, согласно которому прием желчегонного завтрака должен осуществляться на 60-й минуте. Согласно другой точке зрения, оптимальное время стимуляции - 30-я минута исследования [5]. Также вместо желчегонного завтрака могут использовать внутривенное введение холецистокинина или его синтетических аналогов. Кроме того, у пациентов после холецистэктомии либо у тех, кому предстоит эта операция, определение функции желчного пузыря нецелесообразно. В этом случае пищевая нагрузка во время исследования не проводится, жирная пища принимается до начала исследования.

Оценка функции гепатобилиарной системы проводится по стандартным показателям, определяемым по кривым «активность -время» с зон интереса, включающих сердце (клиренс крови), печень (гепатограмма), желчный пузырь (при его наличии), холедох и верхний отдел тонкого кишечника. Некоторые из этих кривых приведены на рис. 8. По сцинтиграммам определяют: форму и размеры печени, степень накопления и характер распределения в ней РФП; время начала визуализации желчного пузыря, степень его контрастирования, положение, форму, размеры; степень контрастирования и форму магистральных желчных протоков. На втором этапе исследования после дачи желчегонного завтрака проводят оценку двигательной функции желчного пузыря и проходимости желчных путей. Из многих существующих количественных параметров, которые описывают результаты гепатобили-сцинтиграфии, наиболее информативными для клинической диагностики являются: период полуочищения крови Тэф (в норме

< 5 мин), время максимального накопления РФП печенью tmax (в норме 8-12 мин), период полувыведения РФП из печени Тф (в норме

< 35 мин от начала исследования), время максимального накопления и период полувыведения РФП из холедоха и др. Огромное значение для оценки этих параметров имеет математическое моделирование кинетики РФП, которое должно учитывать особенности процедуры исследования - наличие или отсутствие желчного пузыря, время дачи желчегонного завтрака и др.

Рис. 8. Кривые «активность - время», снятые с области печени (1) и желчного пузыря (2) при гепатобилисцинтиграфии с дачей желчегонного завтрака [5]

Для описания кинетики РФП с учетом выделения зон интереса при проведении ге-патобилисцинтиграфии нами в данной работе используется пятикамерная модель, геометрическая схема которой представлена на рис. 9. Данная математическая модель включает в себя: 1) камеру плазмы крови; 2) камеру печени; 3) камеру общего желчного протока (холедоха); 4) камеру кишечника. Также в отдельную камеру (обозначена цифрой 0) выделена зона, соответствующая регистрации активности с области желчного пузыря. Однако при отсутствии желчного пузыря или нецелесообразности определения в нем кумулятивной активности (постхолецистэктоми-ческий синдром [12], острый холецистит и т. п.) модель становится четырехкамерной.

Рис. 9. Геометрическая иллюстрация кинетической модели при гепатобилисцинтиграфии

Сначала рассмотрим особенности четырехкамерного моделирования. Система дифференциальных уравнений в рамках четырехкамерной модели принимает вид:

dFx(t) dt

dF2 (t) dt

dF3(t)

dt

dF4(t)

dt

~(Kn + *) Fl(t),

Ku Fl(t) - (K23 +Л) F2{t),

K23 F2{t) - (K34 + A)F3 (t),

K34F3(t) -AF4(t),

(7)

где Fi, F2, F3 и F4 - функции удержания активности РФП в соответствующих камерах (см. рис. 9), А = 0,0019 мин-1 для Tc-99m, K12, K23 и K34 - кинетические параметры межкамерных коммуникаций (аналогично модели при гепатографии). Дополнительная здесь константа K34 отражает функциональную активность холедоха и определяет скорость поступления РФП с желчью в двенадцатиперстную кишку. При внутривенном введении

48

А.В. Матвеев, М.Ю. Корнеева

РФП начальные условия для функций относительной активности в камерах записываются в виде:

Fi(0) = 1, F2(0) = 0, F»(0) = 0, F4(0) = 0. (8)

Решение системы уравнений (7) с начальными условиями (8) находится аналитически:

F1 = exp(-K12t) • exp(-Xt),

^2 = ) |ехр(-К2з/) - exp(-Ki2t)},

K12 - K 23

F =

K12 K 23 exp(-Xt)

(Ki2 - K23)(K23 - K34)

{exP(-K341) - exp(-K23t)}

K12 K 23 exp(-Xt)

(K12 - K23)(K12 - K34)

{exp(-K34t) - exp(-K12t)}

(9)

F4 =

K12 K23 exp(-Xt) (K12 - K34)(K23 - K34) K12K34 exp(-Xt)

I1 - exp(-K34t)} -

(K12 - K23)(K23 - K34)

K 23 K34 exp(-Xt)

(K12 - K23)(K12 - K34)

{1 - exp(-K23/)} +

I1 - exp(-K12?)}.

Выражения (9) с идентифицированными на основе экспериментальных количественных данных гепатобилисцинтиграфии кинетическими параметрами K12, K23 и K34 использовались нами для построения кривых «активность - время». Идентификация первых двух транспортных констант проводится так же, как и при радиоизотопной ге-патографии. Идентифицируют константу K34 аналогичными способами. Например, она может быть оценена через период полувыве-

денения РФП из холедоха Тф , который опре-

деляется по экспериментальной кривой, с использованием приближенной формулы

Тф = С ax + ln 2/ (K34 + X) . Время максималь-

изображена сплошной линией, для нее было получено значение K12 = 0,135 мин-1, что соответствует периоду полуочищения

Тф = ^/(K, +X) - 5 мин. Гепатограмма

представлена штриховой линией, ей соответствуют значения K23 = 0,035 мин-1,

tmax = 13 мин, F2max = 0,61 отн. ед., а период полувыведения радиоиндикатора из печени

Тф ~ tmax + ln2/(K23 +X) » 32 мин. Кривая «активность - время» для области холедоха изображена штрих-пунктирной линией, здесь

K34 = 0,05 мин-1, С ax = 31 мин, F3max = 0,27 отн. ед., а период полувыведения РФП из холедоха Тф = Cax + lnV( K34 +X) - 45 мин.

Накопление РФП в тонком кишечнике описывает энтерограмма, изображенная на рис. 10 пунктирной линией. Время начала поступления значительной порции РФП с желчью в двенадцатиперстную кишку (- 20 %), по нашим расчетам, соответствует 27 мин. Полученные нами модельные результаты находятся в соответствии с количественными данными сцинтиграфии для нормальной функции гепатобилиарной системы [5].

Рис. 10. Кривые «активность - время», рассчитанные в рамках четырехкамерной кинетической модели при гепатобилисцинтиграфии с РФП «Бромезида-Тс-99т» (меброфенин)

ного накопления РФП в холедохе также определяется по экспериментальной кривой для области холедоха. Еще один способ расчета значения константы K34 - с использованием выражения для F3 из (9) при известных значениях первых двух констант K12 и K23. Взяв производную dF3/dt и приравняв к нулю при t = С ax, получаем трансцендентное уравнение относительно параметра K34, решение которого возможно численными методами.

В качестве примера на рис. 10 приведены рассчитанные нами по выражениям (9) кривые «активность - время» для пациентов с нормальной функцией гепатобилиарной системы. Кинетические константы были идентифицированы нами с использованием количественных данных динамической сцинтиграфии, приведенных в работе [5]. Проанализируем полученные количественные результаты. Кривая клиренса крови

Наличие желчного пузыря и диагностика его функциональности вносит особенности в кинетическое моделирование - появляется пятая камера (рис. 9), должны быть учтены два этапа процедуры исследования (до и после стимуляции опорожнения желчного пузыря) и др. Рассмотрим их.

Первый этап заключается во внутривенном введении РФП, захвате его полигональными клетками печени и последующем накоплении вместе с желчью в камере желчного пузыря до стимуляции его опорожнения, т. е. при 0 < t < to, где to - время стимуляции опорожнения желчного пузыря. В этом случае K12 > 0, K20 > 0 (см. рис. 9). При этом желчь с РФП также частично попадает в холедох, однако этим количеством активности в камере холедоха на первом этапе можно пренебречь, полагая K23 = 0. На наш взгляд, это допущение позволит сохранить простоту модели и предотвратит появление избыточного количества математических

Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов...

49

данных, не представляющих никакого интереса для клинико-диагностического анализа. Также на первом этапе Коз = 0 и K34 = 0. Таким образом, система дифференциальных уравнений при 0 < t < to принимает вид:

= -( +X)Fl(t),

= Ki^ Fi(t) -( + A)F2(0, (10)

= K20 F2(t) _AFo(t), dt

где Fo - функция удержания активности РФП в желчном пузыре, константа К20 (вместе с Коз) отражает функциональные способности желчного пузыря. Начальные условия для функций относительной активности в камерах записываются в виде:

Fi(0) = 1, F2(0) = 0, Fo(0) = 0. (11)

Решение системы уравнений (10) с начальными условиями (11) легко находится аналитически:

F1 = exp(_K12t) • exp(-At),

F2 = ЛК-**) |exp(_K20t) _ exp(_ Ki2t)}, K12 K20

F = K12exp( At) {1 _ exp(_K20t)} -

K _ K

Л12 -^20

K 20 exp(-At) K _ K

J\. 1 -) J\. -)Л

(12)

{1 - exp(-K^t)}.

Согласно выражениям (12), к концу первого этапа (t = to) активность в желчном пузыре достигает своего максимального значения Fo(to) = Fomax, активность РФП в печени в момент стимуляции обозначим F2(to) = F2o.

Второй этап при t > to заключается в стимуляции опорожнения желчного пузыря (при t = to), активном его сокращении и изгнании содержимого в холедох и последующем накоплении РФП в тонком кишечнике. В этом случае K2o = 0, Ko3 > 0 и К34 > 0. Кроме того, на временах t > to клиренс крови практически равен нулю, поэтому полагаем также К12 = 0. Однако в печени к моменту t = to может оставаться значительная доля активности РФП и после сокращения желчного пузыря (при t > to) транспорт РФП осуществляется непосредственно в камеру холедоха, поэтому на втором этапе необходим его учет, т. е. К23 > 0. Таким образом, система дифференциальных уравнений при t > to принимает вид:

dFa(t) dt

dF2 (t) dt

< dF3(t) dt

-(K03 + A) F0(f),

-(K23 + A) F2(t), K03 F0(t) + K23 F2(t)

(13)

dFA(t)

(KM + A) F3{ t),

K34 F3(t) -AF4(t).

Начальные условия для функций относительной активности в камерах на втором этапе записываются в виде:

F0(t0) = F0max, F2(t0) = F20, Fj(0) = F4(0) = 0. (14) Решение системы уравнений (13) с начальными условиями (14) может быть найдено аналитически:

F0 = F>m“ exp(-K03 (t -10)) • exp(-A(t -10)),

F2 = F,° exp(-K23 (t -10)) • exp(-A(t - ^)),

F = Fp™k03 exp(-A(t -10)) x 3 K03 - K34

x{exp(-K34 (t - t0)) - exp(-K03(t - t0 ))} +

(15)

+ F2° K23 exp(-A(t -10)) x K 23 - K34

x{exp(-K34 (t - t0)) - exp(-K23 (t - t0 ))} ,

F4 = F,max exp(-A(t -1,)) x

K34 exp(-K03 (t - t0)) - K03 exp( K34 (t - t0 ))

K03 - K34

+ П +

+F20 exp(-A(t -/„)) x

K34 exp(-K23 (t - t0)) - K23 exp(-K34 (t - t0 ))

K23 - K34

+ 1

Выражения (12) и (15) с идентифицированными на основе количественных данных гепатобилисцинтиграфии [5] кинетическими параметрами К12, К23, К34, К2 и К3o использовались нами для построения кривых «активность - время». Идентификация проводилась аналогичными способами, описанными нами ранее.

В качестве примера на рис. 11 и 12 приведены рассчитанные нами по выражениям (12) и (15) кривые «активность - время» для пациентов с нормальной функцией гепато-билиарной системы. Учитывая, что в медицинской литературе существуют разные подходы ко времени начала стимуляции опорожнения желчного пузыря, как правило, это 60 мин, иногда 30 мин после начала исследования, мы приводим расчеты для двух этих времен to. Проанализируем полученные количественные результаты. Кривая клиренса крови изображена сплошной линией, гепато-грамма - штриховой. Количественные данные для них аналогичны данным четырехкамерной модели (см. рис. 10), при этом мы предположили равенство констант К2o = К23. Отметим, что, согласно нашим расчетам, при нормальной функции гепатобилиарной системы весь РФП выводится из плазмы крови только к 35-40-й минуте (см. рис. 11), поэтому целесообразно стимулировать опорожнение желчного пузыря на 35-40-й минуте исследования, а не на 30-й (как на рис. 12). К этому времени у здорового человека РФП в достаточном количестве накапливается в желчном пузыре (> 60 %, штрих-дипунктир-

dt

50

А.В. Матвеев, М.Ю. Корнеева

ная кривая). Однако при нарушении выделительной функции печени (K20 < К20норм, К23 < К2знорм) время начала стимуляции целесообразно увеличить до 50-60 мин. При to = 60 мин мы получили значения Fomax = 0,75 отн. ед., F20 = 0,15 отн. ед., при to = 30 мин -F0max = 0,50 отн. ед., F20 = 0,42 отн. ед. При t > t0 начинается активное сокращение желчного пузыря и поступление РФП с желчью сначала в холедох (штрих-пунктирная кривая) и через несколько минут в кишечник (пунктирная кривая) при нормальной проходимости желчных путей и функции сфинктера Одди (соответствующие константы К23 » 0,10 мин-1, К34 аналогично значению в четырехкамерной модели). Результаты

нашего пятикамерного моделирования находятся в соответствии с количественными данными динамической сцинтиграфии гепа-тобилиарной системы в норме [5].

Рис. 11. Кривые «активность - время», рассчитанные в рамках пятикамерной кинетической модели при гепатобилисцинтиграфии со стимуляцией опорожнения желчного пузыря через 60 мин после инъекции РФП «Бромезида-Тс-99т»

Рис. 12. Кривые «активность - время», рассчитанные в рамках пятикамерной кинетической модели при гепатобилисцинтиграфии со стимуляцией опорожнения желчного пузыря через 30 мин после инъекции РФП «Бромезида-Тс-99т»

Заключение

В данной статье мы разработали единый подход к построению камерных моделей ки-

нетики РФП при функциональном исследовании гепатобилиарной системы в норме и патологии с помощью различных методов радионуклидной диагностики (радиография, радиометрия, сцинтиграфия). Представлены три математические модели транспорта ге-патотропных РФП в организме человека и реализованные на их основе алгоритмы обработки количественных данных радиоизотопной диагностики печени и желчевыделительной системы у разных групп пациентов. Предложены различные способы идентификации модельных параметров межкамерных коммуникаций - транспортных констант. Показано, что при нормируемом времени исследования (до 1,5-2 ч) учетом влияния радиоактивного распада РФП на профиль кинетических кривых «активность - время» можно пренебречь.

В рамках трехкамерной модели с использованием доступных из литературы клинических данных рассчитаны и проанализированы основные показатели функционального исследования печени с применением РФП «Бенгал-роз-1-131» для трех групп пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы и проведено их сравнение с результатами исследования в контрольной группе. В рамках четырех- и пятикамерных моделей рассчитаны и проанализированы основные количественные показатели динамической сцинти-графии гепатобилиарной системы с применением РФП «Бромезида-Tc-99m». Из сравнительного анализа модельных кривых «активность - время» для разных зон интереса обосновано время стимуляции опорожнения желчного пузыря, которое в норме должно составлять 35-40 мин от начала исследования (без учета латентного периода).

Применение фармакокинетического моделирования при исследовании гепатобили-арной системы позволяет научно обосновать полученные в процессе радионуклидной диагностики количественные результаты и сцинтиграммы, связать их с определенными морфофункциональными характеристиками печени и желчевыводящей системы, показателями гемодинамики и дать, таким образом, их более объективную интерпретацию.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Котина Е. Д. Математическое моделирование в радионуклидной диагностике : дис. ... д-ра физ.-мат. наук. СПб., 2010. 261 с.

[2] Петриев В. М. Фармакокинетические свойства и дозиметрические характеристики радиофармпрепаратов на основе сывороточного альбумина человека : дис. ... д-ра биол. наук. Обнинск, 2011. 266 с.

[3] Эпштейн Н. Б. Анализ диагностических радиофармацевтических препаратов с технецием-99m : дис. ... д-ра фарм. наук. М., 2008. 257 с.

[4] Войтович М. На острие ядерной медицины // Медицинский вестник. 2012. № 28 (605). С. 10.

Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов...

51

[5] Радионуклидная диагностика для практических врачей / под ред. Ю. Б. Лишманова, В. И. Чернова. Томск : STT, 2004. 394 с.

[6] Синякова О. Г. Методы математического моделирования в задачах оценки состояния организма (радионуклидная диагностика) // Автоматика и телемеханика. 2005. № 1. С. 142-153.

[7] Поленко В. К., Пономарев П. С., Чибисов В. А. Радиоизотопная диагностика : метод. пособие. М. : Воениздат, 1984. 128 с.

[8] Сергиенко В. И., Джеллифф Р., Бондарева И. Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. М.: Изд-во РАМН, 2003. 208 с.

[9] Матвеев А. В., Носковец Д. Ю. Фармакокинетическое моделирование и дозиметрическое планирование радиойодтерапии тиреотоксикоза // Вестн. Ом. ун-та. 2014. № 4. С. 57-64.

[10] Хук Р., Дживс Т. А. Прямой поиск решения для числовых и статистических проблем. М. : Мир, 1961. 219 с.

[11] Lambie H., Cook A. M., Scarsbrook A. F., Lodge J. P. A, Robinson P. J., Chowdhurya F. U. Tc99m hepatobiliary iminodiacetic acid (HIDA) scintigraphy in clinical practice // Clinical Radiology. 2011. Vol. 66. P. 1094-1105.

[12] Юсупова А. Ф., Валиуллина Н. М., Одинцова А. Х. Динамическая сцинтиграфия гепато-билиарной системы в диагностике постхоле-цистэктомического синдрома // Казан. мед. журн. 2007. Т. 88. № 1. С. 44-46.