CC BY
21DOI: 10.56871/MTP.2023.59.10.006 УДК 616-056.3-053.2+616.5-002.2-06+574.24+579.61+616.34-008.87+616.15+578.825.13
ОСОБЕННОСТИ МИКРОБИОМА У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ В РАЗНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ
© Анастасия Павловна Листопадова, Анастасия Алексеевна Кастрикина, Арина Алексеевна Корнева, Анна Никитична Завьялова, Юлия Евгеньевна Замятина
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2
Контактная информация: Анастасия Павловна Листопадова — к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми. E-mail: a.listopadova@mail.ru ORCID ID: 0000-0001-5220-3414
Для цитирования: Листопадова А.П., Кастрикина А.А., Корнева А.А., Завьялова А.Н., Замятина Ю.Е. Особенности ми-кробиома у детей с атопическим дерматитом в разные возрастные периоды // Медицина: теория и практика. 2023. Т. 8. № 1. С. 47-53. DOI: https://doi.org/10.56871/MTP.2023.59.10.006
Поступила: 18.10.2022 Одобрена: 15.12.2022 Принята к печати: 17.01.2023
РЕЗЮМЕ. Атопический дерматит (АтД) — неконтагиозное воспалительное заболевание с рецидивирующим течением, сопровождающееся выраженным кожным зудом, сухостью, эритемой с типичными возрастными особенностями локализации и морфологией высыпаний. Данная нозология представляет весомую проблему в педиатрии, являясь также одной из самых ранних проявлений аллергической патологии в детском возрасте. Патогенез заболевания продолжает активно изучаться. Цель исследования — выявление взаимосвязи между показателями микробиома кишечника, зева и носа, уровнем маркеров воспаления и тяжестью заболевания у детей различных возрастных групп. Материалы и методы. Проанализировано 80 историй болезни пациентов с АтД, наблюдавшихся в кожно-венерологическом отделении многопрофильной клиники СПбГПМУ с 2019 по 2021 г. Возрастные группы выделялись согласно критериям ВОЗ. Тяжесть АтД оценивалась по шкале SCORAD. Исследование микробиома осуществлялось культуральным методом; проведено определение уровня АСТ и антистрептолизина-О, IgE, IgG к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна-Барр и Mycoplasma pneumoniae в сыворотке крови. Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Результаты. Не было выявлено связи между степенью тяжести атопиче-ского дерматита и особенностями микробиома. Повышение АСЛ-О в группе первого детства соотносится с наличием значительного количества Streptococcus viridans в мазках из зева. Повышение АСТ предположительно связано с количеством общего IgE в крови и наличием IgG к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна-Барр и Mycoplasma pneumoniae.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: атопический дерматит; кишечная микробиота; шкала SCODAD; маркеры воспаления; дети.
MICROBIOME FEATURES IN CHILDREN WITH ATOPIC DERMATITIS IN DIFFERENT AGE PERIODS
© Anastasia P. Listopadova, Anastasia M. Kastrikina, Arina A. Korneva, Anna N. Zavyalova, Yulia E. Zamyatina
Saint Petersburg State Pediatric Medical University. Lithuania 2, Saint Petersburg, Russian Federation, 194100
Contact information: Anastasia Р. Listopadova — PhD, Assistant at the Department of Propedeutics of Childhood Diseases. E-mail: a.listopadova@mail.ru ORCID ID: 0000-0001-5220-3414
For citation: Listopadova AP, Kastrikina AM, Korneva AA, Zavyalova AN, Zamyatina YuE. Microbiome features in children with atopic dermatitis in different age periods. Medicine: theory and practice (St. Petersburg). 2023;8(1):47-53. DOI: https://doi. org/10.56871/MTP.2023.59.10.006
Received: 18.10.2022 Revised: 15.12.2022 Accepted: 17.01.2023
ABSTRACT. Atopic dermatitis (AD) is a non-contagious inflammatory disease with a relapsing course, accompanied by severe skin itching, dryness, erythema with typical age-related localization and morphology of rashes. This nosology is a significant problem in pediatrics, being also one of the earliest manifestations of allergic pathology in childhood. The pathogenesis of the disease continues to be actively studied. The purpose of the study is to identify the relationship between the indicators of the microbiome of the intestines, pharynx and nose, the level of inflammation markers and the severity of the disease in children of different age groups. Materials and methods. We analyzed 80 case histories of patients with AD observed in the dermatovenerology department of the multidisciplinary clinic of St. Petersburg State Medical University since 2019 to 2021. Age groups were allocated according to the WHO criteria. The severity of AD was assessed using the SCORAD scale. The microbiome was studied by the culture method; determined such laboratory parameters as the level of AST and antistreptolysin-O, IgE, IgG to cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and Mycoplasma pneumoniae in the blood. Statistical processing of the results was carried out using the IBM SPSS Statistics 26 program. Results. No relationship was found between the severity of atopic dermatitis and the characteristics of the microbiome. The increase in ASL-O in the first childhood group is correlated with the presence of a significant amount of Streptococcus viridans in throat swabs. The increase in AST is presumably associated with the amount of total IgE in the blood and the presence of IgG to cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and Mycoplasma pneumoniae.
KEY WORDS: atopic dermatitis; intestinal microbiota; SCODAD scale; inflammation markers; children.
ВВЕДЕНИЕ
Атопический дерматит (АтД) — мультифак-торное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [4, 20]. Термин «атопия» предложил в 1931 г. американский исследователь А.Ф. Кока (A.F. Соса). Под ато-пией понимают наследственную предрасположенность к аллергическим реакциям в ответ на сенсибилизацию разными антигенами. Клинические признаки атопии многообразны и могут проявляться различными вариантами, в том числе в виде АтД. Однако сам термин «атопический дерматит» был предложен Л. Хилл (L. Hill) и М. Шульцбергером (М. Sulzberger) в 1935 г. [10].
АтД может возникнуть в любом возрасте, в типичных случаях клиническая картина манифестирует в раннем детстве. В 50% случаев первые проявления АтД обнаруживаются на первом году жизни, реже — в более старшем возрасте. Заболеваемость АтД за последние десятилетия выросла более чем в 2 раза и достигла примерно 20% среди детского населения мира [1, 14, 20, 23]. АтД чаще встречается в высокоразвитых странах, в городах (реже в сельской местности) и при более высоком социально-экономическом статусе, что предполагает недостаточную экспозицию к инфекционным агентам. Дети, посещающие детские дошкольные учреждения, имеющие много контактов со своими сверстниками, реже болеют АтД, чем их сверстники с низким
индексом инфекционной заболеваемости. Это объясняется тем, что инфекция способствует переключению созревания Т-клеток на путь более дифференцированных Th с уменьшением доли низкодифференцированных Th2 [10, 12, 19].
Последние молекулярные исследования способствовали открытию новых звеньев патогенеза АтД, включающих такие ведущие механизмы, как генетическая предрасположенность, нарушения микробиоты кишечника, кожи, каскад иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление [3, 7, 16, 24, 27]. Известно, что микробиота кишечника играет значимую роль в становлении иммунной системы ребенка и обладает протективным действием в отношении атопии [5, 11, 13, 17, 21, 22, 25].
Диагностика АтД основывается преимущественно на клинических данных. Объективных диагностических тестов, позволяющих подтвердить диагноз, на данный момент не существует. Обследование пациентов с АтД включает тщательный сбор аллергоанамнеза, оценку распространенности и тяжести кожного процесса, а также аллергологическое обследование. Тяжесть АтД у детей определяют с учетом клинических проявлений, а также по шкалам SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis, шкала атопическо-го дерматита), EASY (Eczema Area and Severity Index, индекс распространенности и тяжести поражения при экземе), SASSAD (Six Area Six Sign Atopic Dermatitis Severity Score, шкала оценки тяжести атопического дерматита по шести площадям и шести признакам) [2]. Однако до настоящего времени остается неизвестной взаи-
мо связь между степенью тяжести заболевания, кишечной микробиотой и маркерами воспаления у детей с АтД в различных возрастных группах.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Выявление взаимосвязи между показателями микробиома кишечника, зева и носа с уровнем маркеров воспаления и тяжестью заболевания у детей различных возрастных групп.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Было проанализировано 80 историй болезни пациентов с АтД, наблюдавшихся в кожно-вене-рологическом отделении многопрофильной клиники Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета с 2019 по 2021 г. Критериями для выбора больных являлись: установленный диагноз «атопический дерматит»; возраст детей от 3 до 13 лет; проведенные анализы кала на дисбактериоз, мазки из носа и зева; биохимический, аллергологический и вирусологический анализы крови. Пациенты были разделены на две возрастные группы: «первое детство» (ПД — от 3 до 7 лет), N=43 чел. (16 мальчиков/27 девочек) и «второе детство» (ВД — от 8 до 13 лет), N=37 чел. (22 мальчика/15 девочек). Степень тяжести АтД оценивали по шкале SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis, шкала атопического дерматита). При значении индекса SCORAD до 25 баллов течение АтД определяли как легкое, от 25 до 50 баллов — как средней тяжести, выше 50 баллов — как тяжелое [2].
Статистическая обработка выполнялась с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Количественные данные были проверены на нормальность распределения критерием Шапи-ро-Уилка, описаны в виде медианы и квартилей, критерий Манна-Уитни использовали для оценки различий между выборками. Качественные данные представлены в виде абсолютных значений и процентных величин, нормальность определялась критерием Х-квадрат, а V-Краме-ра использовался для оценки силы связи между показателями. При уровне p < 0,05 результаты считали статистически значимыми.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У большинства детей тяжелое течение АтД в равной степени выявлено как в группе ПД (5055 баллов у 3 человек; 55-62,5 балла у 18 человек; 62,5-70 баллов у 1 человека), так и у детей ВД (50-57,5 балла — 8 человек; 57,5-65 баллов — 11 человек).
По показателям количественного анализа кала на микробиоту: Escherichia coli с нормальной ферментативной активностью в повышенных количествах выявлялась у 8,7% среди детей ПД и 5,8% среди детей ВД (р = 1); Staphylococcus aureus (34,8 % ПД, 17,6% ВД; р = 0,297); Klebsiella pneumoniae (21,8% ПД, 5,8% ВД; р = 0,215). Различия статистически незначимы (рис. 1).
По показателям количественного анализа кала на микробиоту: Escherichia Coli с нормальной ферментативной активностью в повышенных количествах выявлялась у 8,7% среди детей ПД и 5,8% среди детей ВД (р = 1); Staphylococcus aureus (34,8% ПД, 17,6% ВД; р = 0,297); Klebsiella pneumoniae (21,8% ПД, 5,8% ВД; р=0,215). Различия статистически незначимы (рис. 1).
Не было выявлено также значимых различий при оценке качественных показателей. По показателям качественного метода в значительном и обильном количествах были обнаружены: Escherichia coli с нормальной ферментативной активностью у 50% детей ПД, у 45% среди ВД (р = 0,763); Staphylococcus aureus (0% ПД, 15% ВД; р = 0,230); Klebsiella pneumoniae (5% ПД, 0% ВД; р = 0,500) (рис. 2).
В мазках из зева преобладали: Streptococcus viridans (среди детей ПД в значительном количестве в 90,7% случаев; среди детей ВД в 94,6% случаев; р = 0,680), Neisseria непатогенная (умеренное количество у 79% детей ПД, 86,5% среди ВД; р = 0,556) (рис. 3). Значимых различий также не было.
В мазках из носа значительное и обильное содержание Staphylococcus aureus было одинаково и составило 26,5% в ПД, 35,1% во ВД (р = 0,463) (рис. 4).
Количество IgE общего в крови (медианное значение в группе ПД 289 (78,5-1482) МЕ/мл, ВД 252 (26,0-1228) МЕ/мл) не отражало выра-
% 50
40 30 20 10 0
E. coli St. aureus Klebsiela
(р=1) (р=0,297) (р=0,215)
■ ПД НВД
Рис. 1. Количественный метод оценки анализа кала на дисбактериоз в возрастных группах
женность симптомов у пациентов по SCORAD (p = 0,081).
Обнаруженное наличие антител к цитомегало-вирусу (27,9% ПД, 21,6% ВД; р = 0,608), вирусу Эпштейна-Барр (23,3% ПД, 29,7% ВД; р=0,612), Mycoplasma pneumoniae (16,3% ПД, 18,9% ВД;
% 60-
50403020100
50%
452%
15%
и
5%
E. coli (р=0,763)
St. aureus (р=0,230)
Klebsiela (р=0,500)
90,7% |4ffl
■ ПД н ВД
Рис. 2. Качественный метод исследования кала на дисбак-териоз
%
100 -90 80 -70 60 50 40 " 30 " 20 -10 0
в
0
7 9%
VV
St. aureus (р=0,463) в значительном количестве
Neisseria непатогенная (р=0,556) в умеренном количестве
■ ПД Н ВД
Рис. 3. Бактерии в мазках из зева у детей с атопическим дерматитом
St. aureus (р=0,463) ^ПД ОВД
Рис. 4. Мазок из носа у детей с атопическим дерматитом
р=0,776) не доказало связь со степенью тяжести заболевания и возрастом детей (рис. 6).
Была выявлена связь средней силы, заключающаяся в повышении показателя аспартата-минотрансферазы (АСТ) в основном у детей из группы ПД (20 человек), в группе ВД повышение отмечалось лишь у 5 человек, у остальных пациентов показатель был в норме (V-Краме-ра = 0,355; р = 0,001).
Выявлена также сильная связь, заключающаяся в повышении уровня антистрептолизи-на-О (АСЛ-О) чаще у детей ПД (13 человек), а понижение — в группе ВД (27 человек), (V-Крамера = 0,683; р = 0,001) (рис. 8).
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Иммунные механизмы, вовлеченные в патогенез атопического дерматита, сложны, и
100007500 ^ 5000 2500 0
1 2 группа
Рис. 5. Уровень Е общего в крови у детей с атопическим дерматитом
%
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
27,9%
29,7%
27,6%
23,3%
16,3%
18,9%
Цитомегаловирус Вирус Эпштейна- Mycoplasma (р=0,608) Барр (р=0,612) pneumoniae
(р=0,776)
^ ПД ■ ВД
Рис. 6. Наличие IgG в крови у детей с атопическим дерматитом
%
50 45 40 35 30 25
«Первое детство» «Второе детство»
И Норма ■ Повышение
Рис. 7. Уровень аспартатаминотрансферазы в крови у детей с атопическим дерматитом
%
50 45
m
Щ 111
,\\\\\\\\\\\\\
«Первое детство» «Второе детство»
Ш Понижение И Норма ■ Повышение
Рис. 8. Уровень антистрептолизина-О в крови у детей с атопическим дерматитом
мало изучена роль кишечной микробиоты в этиопатогенезе АтД. По результатам нашего исследования не было выявлено связи между степенью тяжести АтД и нарушением микробиоты кишечника, зева и носа, определяемыми культуральными методами у детей разных возрастных групп. Выявлено повышение уровня IgE у детей обеих группах, однако его количество не отражало выраженность симптомов у пациентов по шкале SCORAD. Данные согласуются с результатами систематического обзора литературы, который включал 44 исследования и продемонстрировал противоречивые результаты в отношении разнообразия кишечной микробиоты и специфической бактериальной колонизации разных биотопов. Роль кишечного микробиома в возникновении и тяжести ранее существовавшего атопиче-ского дерматита остается спорной [6, 8, 9, 15, 18, 26]. Повышение АСЛ-О в группе ПД является маркером стрептококковой инфекции в организме, что, скорее всего, соотносится с наличием значительного количества Streptococcus
viridans в мазках зева. Повышение АСТ предположительно связано с количеством общего IgE в крови и наличием IgG к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна-Барр и Mycoplasma pneumoniae.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Не было выявлено связи между степенью тяжести атопического дерматита и особенностями микробиома в различных возрастных группах. Повышение уровня АСЛ-О в группе первого детства соотносится с наличием значительного количества Streptococcus viridans в мазках из зева, что требует обязательной санации. Повышение АСТ предположительно связано с наличием IgG к цитомегаловирусу, вирусу Эпштей-на-Барр и Mycoplasma pneumoniae у больных с АтД. Требуется более углубленное изучение роли вирусно-бактериального поражения слизистых оболочек в генезе атопического дерматита.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аванесян Р.И., Авдеева Т.Г., Алексеева Е.И. и др. Педиатрия. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009; 1.
2. Алексеева А.А., Баранов А.А., Вишнёва Е.А. и др. Ато-пический дерматит у детей: современные клинические рекомендации по диагностике и терапии. Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (3): 279-94.
3. Анохина Л.С., Георгадзе Н.Г., Михайлова И.А. и др. Современные аспекты патогенеза и терапии атопического дерматита. Клиническая дерматология и венерология. 2019; 18(3): 259-63.
4. Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Наринская Н.М., Тихомиров А.А. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019; 12: 31-4.
5. Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П. и др. Дис-биоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 5 (117): 13-50.
6. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Алешина Е.О. и др. Кишечная микробиота у детей: норма, нарушения, коррекция. Второе издание, переработанное и дополненное. М.; 2020.
7. Богданова Н.М., Пеньков Д.Г., Кравцова К.А., Волкова И.С. Состояние микроэкологии кишечника и активность местного иммунного ответа в возрастном аспекте. Детская медицина Северо-Запада. 2021; 9(3): 40-53.
8. Волынец Г.В., Хавкин А.И. Современное представление о способах коррекции кишечной микробиоты при дисбио-зе. Вопросы практической педиатрии. 2018; 13(3): 41-51.
9. Гладков С.Ф. Реализация атопии в условиях экологического неблагополучия и подходы к ее профилактике. Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. Кемерово; 2017.
10. Горланов И.А. Детская дерматовенерология. Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017.
11. Горелов А.В., Захарова И.Н., Хавкин А.И. и др. Резолюция совета экспертов. Дисбиоз. Ближайшие и отдаленные последствия нарушения микробиома и варианты их коррекции с помощью пробиотиков. Вопросы практической педиатрии. 2022; 17(1): 213-21.
12. Гурина О.П., Блинов А.Е., Варламова О.Н. и др. Иммунитет и атопия. Особенности у детей. Медицина: теория и практика. 2019; 4(1): 233-40.
13. Замятина Ю.Е., Листопадова А.П., Блинов А.Е. и др. Проницаемость кишечной стенки у детей с НР-ассоци-ированным хроническим гастритом и атопическим дерматитом зависит от наличия пищевой аллергии. Forcipe. 2022; 5(S2): 209-10.
14. Замятина Ю.Е., Новикова В.П., Мельникова И.Ю. Ато-пический дерматит и заболевания желудочно-кишечного тракта. Медицина: теория и практика. 2020; 5(1): 40-9.
15. Заславский Д.В., Новикова В.П., Чупров И.Н. и др. Про-биотики в профилактике и терапии атопического дерматита у детей. Вопросы практической педиатрии. 2016; 11(2): 51-7.
16. Игава К. Будущие тенденции в лечении атопического дерматита. Иммунол Мед. 2019; 42(1): 10-5. DOI: 10.1080/25785826.2019.1628467.
17. Карпеева Ю.С., Новикова В.П., Хавкин А.И. Микро-биота и болезни человека: возможности диетической коррекции. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65(5): 116-25.
18. Калинина Е.Ю., Аничков Н.М., Крылова Ю.С., Новикова В.П. Морфологические и морфометрические изменения двенадцатиперстной кишки при атопическом дерматите. В сборнике: Пищевая непереносимость у детей. Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики и диетотерапии. Новикова В.П., Косенко-ва Т.В. Сборник статей. Под редакцией Новиковой В.П., Косенковой Т.В. СПб., 2016: 153-66.
19. Косенкова Т.В., Новикова В.П., Гурова М.М. и др. Проблемы пищевой аллергии у детей: механизмы развития, особенности течения, клинические варианты, подходы к лечению, диетотерапия. М.; 2022.
20. Кубанов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Хаитов Р.М. и др. Атопический дерматит. Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов, Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов и Союза педиатров России. 2020.
21. Лямина Е.А., Ульянов К.М., Гайдук И.М. Атопическая и аллергическая энтеропатия у детей. FORCIPE. 2022; 5(S3): 661.
22. Манкуте Г.Р., Смирнова Г.И. Микробиота кишечника и атопический дерматит у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 6: 46-58.
23. Мельникова И.Ю., Новикова В.П., Горюнова М.М. Кли-нико-морфологические особенности хронического гаст-родуоденита у детей с атопическим дерматитом. В сборнике: Аллергические и иммунопатологические заболевания — проблема XXI века. Материалы III Российской научно-практической конференции. 2011: 79-91.
24. Хавкин А.И., Богданова Н.М., Новикова В.П. Биологическая роль зонулина и эффективность его использования в качестве биомаркера синдрома повышенной кишечной проницаемости. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021; 66(1): 31-8.
25. Хавкин А.И., Косенкова Т.В., Бойцова Е.А. и др. Микро-биота кишечника как эпигенитический фактор формирования пищевой аллергии. В книге: Кишечная микробиота у детей: норма, нарушения, коррекция. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Алешина Е.О. и др. Под редакцией С.В. Бельмера и А.И. Хавкина. М.; 2020: 324-37.
26. Elisabeth B.M. Petersen, Lone Skov, Jacob P. Thyssen, Peter Jensen. Role of the Gut Microbiota in Atopic Dermatitis: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2019; 99(1): 5-11. DOI: 10.2340/00015555-3008.
27. Davila I., Sastre J. Dupilumab: A New Paradigm for the Treatment of Allergic Diseases. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28(3): 139-50. DOI: 10.18176/jiaci.0254.
REFERENCE
1. Avanesyan R.I., Avdeyeva T.G., Alekseyeva Ye.I. i dr. Pe-diatriya [Pediatrics]. Natsional'noye rukovodstvo. Moskva: GEOTAR-Media Publ. 2009; 1. (in Russian).
2. Alekseyeva A.A., Baranov A.A., Vishnova YeA. i dr. Ato-picheskiy dermatit u detey: sovremennyye klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike i terapii [Atopic dermatitis in children: current clinical guidelines for diagnosis and therapy]. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2016; 15 (3): 279-94. (in Russian).
3. Anokhina L.S., Georgadze N.G., Mikhaylova I.A. i dr. Sovremennyye aspekty patogeneza i terapii atopichesko-go dermatita [Modern aspects of pathogenesis and therapy of atopic dermatitis]. Klinicheskaya dermatologiya i vene-rologiya. 2019; 18(3): 259-63. (in Russian).
4. Ardatskaya M.D., Bel'mer S.V., Narinskaya N.M., Tik-homirov A.A. RMZH. Meditsinskoye obozreniye. 2019; 12: 31-4. (in Russian).
5. Ardatskaya M.D., Bel'mer S.V., Dobritsa V.P. i dr. Disbioz (disbakterioz) kishechnika: sovremennoye sostoyaniye prob-lemy, kompleksnaya diagnostika i lechebnaya korrektsiya [Dysbiosis (dysbacteriosis) of the intestine: the current state of the problem, complex diagnostics and therapeutic correction]. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterolo-giya. 2015; 5 (117): 13-50. (in Russian).
6. Bel'mer S.V., Khavkin A.I., Aleshina Ye.O. i dr. Kishechnaya mikrobiota u detey: norma, narusheniya, korrektsiya [Intestinal microbiota in children: norm, disorders, correction]. Vtoroye izdaniye, pererabotannoye i dopolnennoye. Moskva; 2020. (in Russian).
7. Bogdanova N.M., Pen'kov D.G., Kravtsova K.A., Volko-va I.S. Sostoyaniye mikroekologii kishechnika i aktivnost' mestnogo immunnogo otveta v vozrastnom aspekte [The state of intestinal microecology and the activity of the local immune response in the age aspect]. Detskaya meditsina Severo-Zapada. 2021; 9(3): 40-53. (in Russian).
8. Volynets G.V., Khavkin A.I. Sovremennoye predstavleniye
0 sposobakh korrektsii kishechnoy mikrobioty pri disbioze [Modern understanding of the ways to correct the intestinal microbiota in dysbiosis]. Voprosy prakticheskoy pediatrii. 2018; 13(3): 41-51. (in Russian).
9. Gladkov S.F. Realizatsiya atopii v usloviyakh ekologiches-kogo neblagopoluchiya i podkhody k yeye profilaktike [Realization of atopy in conditions of ecological trouble and approaches to its prevention]. Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Kemerovo; 2017. (in Russian).
10. Gorlanov I.A. Detskaya dermatovenerologiya [Pediatric dermatovenereology]. Uchebnik. Moskva: GEOTAR-Media Publ; 2017. (in Russian).
11. Gorelov A.V., Zakharova I.N., Khavkin A.I. i dr. Rezolyu-tsiya soveta ekspertov. Disbioz. Blizhayshiye i otdalennyye posledstviya narusheniya mikrobioma i varianty ikh korrektsii s pomoshch'yu probiotikov [Dysbiosis. Immediate and long-term consequences of microbiome disturbance and options for their correction with the help of probiotics]. Voprosy prakticheskoy pediatrii. 2022; 17(1): 213-21. (in Russian).
12. Gurina O.P., Blinov A.Ye., Varlamova O.N. i dr. Immunitet i atopiya. Osobennosti u detey [Immunity and atopy. Features in children]. Meditsina: teoriya i praktika. 2019; 4(1): 23340. (in Russian).
13. Zamyatina Yu.Ye., Listopadova A.P., Blinov A.Ye. i dr. Pronitsayemost' kishechnoy stenki u detey s NR-assotsiiro-vannym khronicheskim gastritom i atopicheskim dermatitom zavisit ot nalichiya pishchevoy allergii [The permeability of the intestinal wall in children with HP-associated chronic gastritis and atopic dermatitis depends on the presence of food allergies]. Forcipe. 2022; 5(S2): 209-10. (in Russian).
14. Zamyatina Yu.Ye., Novikova V.P., Mel'nikova I.Yu. Ato-picheskiy dermatit i zabolevaniya zheludochno-kishechnogo trakta [Atopic dermatitis and diseases of the gastrointestinal tract]. Meditsina: teoriya i praktika. 2020; 5(1): 40-9. (in Russian).
15. Zaslavskiy D.V., Novikova V.P., Chuprov I.N. i dr. Probiotiki v profilaktike i terapii atopicheskogo dermatita u detey [Pro-biotics in the prevention and treatment of atopic dermatitis in children]. Voprosy prakticheskoy pediatrii. 2016; 11(2): 51-7. (in Russian).
16. Igava K. Budushchiye tendentsii v lechenii atopiches-kogo dermatita [Future trends in the treatment of ato-pic dermatitis]. Immunol Med. 2019; 42(1): 10-5. DOI: 10.1080/25785826.2019.1628467. (in Russian).
17. Karpeyeva Yu.S., Novikova V.P., Khavkin A.I. Mikrobiota
1 bolezni cheloveka: vozmozhnosti diyeticheskoy korrektsii [Microbiota and human diseases: possibilities of dietary correction]. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii. 2020; 65(5): 116-25. (in Russian).
18. Kalinina Ye.Yu., Anichkov N.M., Krylova Yu.S., Novikova V.P. Morfologicheskiye i morfometricheskiye izme-neniya dvenadtsatiperstnoy kishki pri atopicheskom der-matite [Morphological and morphometric changes in the duodenum in atopic dermatitis]. V sbornike: Pishchevaya neperenosimost' u detey. Sovremennyye aspekty diagnos-
tiki, lecheniya, profilaktiki i diyetoterapii. Novikova V.P., Kosenkova T.V. Sbornik statey. Pod redaktsiyey Noviko-voy V.P., Kosenkovoy T.V. Sankt-Peterburg, 2016: 153-66. (in Russian).
19. Kosenkova T.V., Novikova V.P., Gurova M.M. i dr. Problemy pishchevoy allergii u detey: mekhanizmy razvitiya, osoben-nosti techeniya, klinicheskiye varianty, podkhody k leche-niyu, diyetoterapiya [Problems of food allergy in children: mechanisms of development, features of the course, clinical variants, approaches to treatment, diet therapy]. Moskva; 2022. (in Russian).
20. Kubanov A.A., Namazova-Baranova L.S., Khaitov R.M. i dr. Atopicheskiy dermatit [Atopic dermatitis]. Klinicheskiye re-komendatsii Rossiyskogo obshchestva dermatovenerologov i kosmetologov, Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov i Soyuza pediatrov Rossii. 2020. (in Russian).
21. Lyamina Ye.A., Ul'yanov K.M., Gayduk I.M. Atopicheskaya i allergicheskaya enteropatiya u detey [Atopic and allergic enteropathy in children]. FORCIPE. 2022; 5(S3): 661. (in Russian).
22. Mankute G.R., Smirnova G.I. Mikrobiota kishechnika i atopicheskiy dermatit u detey [Gut microbiota and atopic dermatitis in children]. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 6: 46-58. (in Russian).
23. Mel'nikova I.Yu., Novikova V.P., Goryunova M.M. Kliniko-morfologicheskiye osobennosti khronicheskogo gastroduodenita u detey s atopicheskim dermatitom [Clinical and morphological features of chronic gastroduo-denitis in children with atopic dermatitis]. V sbornike: Allergicheskiye i immunopatologicheskiye zabolevani-ya — problema XXI veka. Materialy III Rossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii. 2011: 79-91. (in Russian).
24. Khavkin A.I., Bogdanova N.M., Novikova V.P. Biologich-eskaya rol' zonulina i effektivnost' yego ispol'zovaniya v kachestve biomarkera sindroma povyshennoy kishechnoy pronitsayemosti [The biological role of zonulin and the effectiveness of its use as a biomarker of the syndrome of increased intestinal permeability]. Rossiyskiy vestnik perina-tologii i pediatrii. 2021; 66(1): 31-8. (in Russian).
25. Khavkin A.I., Kosenkova T.V., Boytsova YeA. i dr. Mikrobiota kishechnika kak epigeniticheskiy faktor formirovaniya pishchevoy allergii [Gut microbiota as an epigenetic factor in the formation of food allergies]. V knige: Kishechnaya mikrobiota u detey: norma, narusheniya, korrektsiya. Bel'mer S.V., Khavkin A.I., Aleshina Ye.O. i dr. Pod redaktsiyey S.V. Bel'mera i A.I. Khavkina. Moskva; 2020: 324-37. (in Russian).
26. Elisabeth B.M. Petersen, Lone Skov, Jacob P. Thyssen, Peter Jensen. Role of the Gut Microbiota in Atopic Dermatitis: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2019; 99(1): 5-11. DOI: 10.2340/00015555-3008.
27. Davila I., Sastre J. Dupilumab: A New Paradigm for the Treatment of Allergic Diseases. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28(3): 139-50. DOI: 10.18176/jiaci.0254.
