ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РИВАРОКСАБАНА И БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА ABCB1 (rs1045642 И rs4148738) У ПАЦИЕНТОВ 80 ЛЕТ И СТАРШЕ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Сычев Дмитрий Алексеевич; Мирзаев Карин Бадавиевич; Черняева Марина Сергеевна; Шахгильдян Наталья Васильевна; Абдуллаев Шерзод Пардабоевич; Денисенко Наталья Павловна; Созаева Жаннет Алимовна; Качанова Анастасия Алексеевна; Шастина Вера Ростиславовна; Горбатенкова Светлана Вартановна

КАРДИОЛОГИЯ CARDIOLOGY

ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РИВАРОКСАБАНА И БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА ABCB1 (^1045642 И ^4148738) У ПАЦИЕНТОВ 80 ЛЕТ И СТАРШЕ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

РЕЗЮМЕ

Сычев Д.А. 1, Мирзаев К.Б. 1, Черняева М.С. 2' 3, Шахгильдян Н.В. 4, Абдуллаев Ш.П. 1, Денисенко Н.П. 1, Созаева Ж.А. 1, Качанова А.А. 1, Шастина В.Р. 3' 5, Горбатенкова С.В. ;

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (125993, г. Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Россия)

2 ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации (121359, г. Москва, ул. Маршала Тимошенко, 19, стр. 1А, Россия)

3 ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения города Москвы» (109472, г. Москва, Волгоградский просп., 168, Россия)

4 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» (119991,

г. Москва, Ленинские горы, 1, Россия)

5 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2, Россия)

Обоснование. Применение ингибиторов гликопротеина Р (Р-др) и носи-тельство определённых полиморфизмов АВСВ1 могут привести к увеличению концентрации ривароксабана и развитию кровотечений. Цель работы. Изучить особенности межлекарственного взаимодействия (МЛВД) ривароксабана у пациентов старше 80лет с неклапанной фибрилляцией предсердий в зависимости от генотипа АВСВ1 (Г51045642 и Г54148738) на примере верапамила (ингибитор Р-др) и амлодипина. Материалы и методы. Обследовано 128 пациентов (медиана возраста -87,5 [83-90]лет). Проведены генотипирование, определение минимальной равновесной концентрации ривароксабана (Стп 55) со стандартизацией на суточную дозу (СтПп 5/0), коагулограмма и анализ медицинской документации на наличие клинически значимых небольших кровотечений (КЗНК). Анализ по МЛВД проводился в зависимости от генотипа АВСВ1. Результаты. Применение ривароксабана с верапамилом в сравнении с пациентами, не принимающими блокаторы кальциевых каналов (БКК), приводит к высоким значениям СтПп 55 у генотипа СС (Г51045642, Г54148738); СтПп 55 и СтПп 5/й - у генотипа СТ (Г51045642); протромбинового времени -у генотипа СС (Г51045642); более частому возникновению КЗНК у генотипа ТТ (Г51045642, Г54148738). В сравнении с пациентами, принимающими амлоди-пин, применение ривароксабана с верапамилом приводит к высоким значениям Стп 55 у генотипа СТ (Г51045642), более частому возникновению КЗНК у генотипа ТТ (Г51045642, Г54148738). Применение ривароксабана с амлодипи-ном в сравнении с пациентами, не принимающими БКК, приводит к высоким значениям Стп 55 и Стп 5/0у генотипа СС (Г51045642) (р < 0,017). Заключение. Применение верапамила с ривароксабаном у носителей генотипа ТТАВСВ1 (Г54148738 и Г54148738) приводит к развитию КЗНК в 75 % и 78 % случаев соответственно. У пациентов, принимающих риварокса-бан, целесообразно исследование генотипа АВСВ1 (Г54148738 и Г54148738) перед добавлением к терапии ингибитора Р-др.

Ключевые слова: межлекарственные взаимодействия, ривароксабан, ве-рапамил, АВСВ1 (Г51045642 и Г54148738), терапевтический лекарственный мониторинг, пожилые пациенты

Автор, ответственный за переписку: Черняева Марина Сергеевна,

e-mail: [email protected]

Статья поступила: 04.06.2023 Статья принята: 14.11.2023 Статья опубликована: 29.12.2023

Для цитирования: Сычев Д.А., Мирзаев К.Б., Черняева М.С., Шахгильдян Н.В., Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Созаева Ж.А., Качанова А.А., Шастина В.Р., Горбатенкова С.В. Особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и блокаторов кальциевых каналов в зависимости от генотипа ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий. Acta biomedica scientifica. 2023; 8(6): 51-80. doi: 10.29413/ABS.2023-8.6.6

FEATURES OF DRUG-DRUG INTERACTIONS RIVAROXABAN AND CALCIUM CHANNEL BLOCKERS DEPENDING ON THE ABCB1 GENOTYPE (rs1045642 AND rs4148738) IN PATIENTS 80 YEARS OF AGE AND OLDER WITH NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION

ABSTRACT

Sychev D.A. 1, Mirzaev K.B. 1, Cherniaeva M.S. 2 3, Shakhgildyan N.V. 4, Abdullaev Sh.P. 1, Denisenko N.P. 1, Sozaeva Zh.A. 1, Kachanova A.A. 1, Shastina V.R. 3' 5, Gorbatenkova S.V. 3

1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education (Barrikadnaya

str. 2/1, building 1, Moscow 125993, Russian Federation)

2 Central State Medical Academy of the Administrative Directorate

of the President of the Russian Federation (Marshala Timoshenko str. 19, building 1A, Moscow 121359, Russian Federation)

3 War Veterans Hospital No. 2

of the Department of Health Services of Moscow (Volgogradskiy Ave. 168, Moscow 109472, Russian Federation)

4 Lomonosov Moscow State University (Leninskie Gory str. 1, Moscow 119991, Russian Federation)

5 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) (Trubetskaya str. 8, building 2, Moscow 119991, Russian Federation)

Background. The use of P-glycoprotein (P-gp) inhibitors and carriage of certain ABCB1 polymorphisms can lead to increased concentrations of rivaroxaban and the development of bleeding.

The aim of the study. To study the features of drug-drug interactions (DDI) of rivaroxaban in patients over 80 years of age with non-valvular atrial fibrillation depending on the ABCB1 genotype (rs1045642 and rs4148738) using the example of verapamil (P-gp inhibitor) and amlodipine.

Materials and methods. One hundred and twenty-eight patients were examined (median age - 87.5 [83-90] years). Genotyping, determination of the minimum equilibrium concentration of rivaroxaban (Cmjn ss), with standardization for the daily dose (Cmin s/D), coagulogram and analysis of medical documentation for the presence of clinically relevant non-major bleeding (CRNM) were carried out. Analysis of CRNM was performed depending on the ABCB1 genotype.

Results. The use of rivaroxaban with verapamil in comparison with patients not taking calcium channel blockers (CCBs) leads to high Cmjn ss values in the CC genotype (rs1045642, rs4148738); Cmjn ss and Cmjn JD in the CT genotype (rs1045642); prothrombin time in the CC genotype (rs1045642), more frequent occurrence of CRNM in the TT genotype (rs1045642, rs4148738). In comparison with patients taking amlodipine, it leads to high Cmjn ss values in the CT genotype (rs1045642), a more frequent occurrence of CRNM in the TT genotype (rs1045642, rs4148738). The use of rivaroxaban with amlodipine in comparison with patients not taking CCBs leads to high Cmjn ss and Cmjn JD values in the CC genotype (rs1045642) (p < 0.017). Conclusion. The use of verapamil with rivaroxaban in ABCB1 TT carriers (rs4148738 and rs4148738) leads to the development of CRNM in 75 and 78 % of cases, respectively. In patients taking rivaroxaban, it is advisable to test the ABCB1 genotype (rs4148738 and rs4148738) before adding a P-gp inhibitor to therapy.

Key words: drug-drug interactions, rivaroxaban, verapamil, ABCB1 (rs1045642 and rs4148738), therapeutic drug monitoring, older patients

Corresponding author: Marina S. Cherniaeva,

e-mail: [email protected]

Received: 04.06.2023 Accepted: 14.11.2023 Published: 29.12.2023

For citation: Sychev D.A., Mirzaev K.B., Cherniaeva M.S., Shakhgildyan N.V., Abdullaev Sh.P., Denisenko N.P., Sozaeva Zh.A., Kachanova A.A., Shastina V.R., Gorbatenkova S.V. Features of drug-drug interactions rivaroxaban and calcium channel blockers depending on the ABCB1 genotype (rs1045642 and rs4148738) in patients 80 years of age and older with non-valvular atrial fibrillation. Acta biomedica scientifica. 2023; 8(6): 51-80. doi: 10.29413/ABS.2023-8.6.6

АКТУАЛЬНОСТЬ

Ривароксабан является субстратом белка-переносчика гликопротеина Р (P-gp), кодируемого геном ABCB1, который регулирует абсорбцию ривароксабана из просвета желудочно-кишечного тракта, а также участвует в выведении его через печень и почки. Кроме того, ривароксабан метаболизируется цитохромом Р-450 (CYP450), в основном за счёт CYP3A4, с незначительным вкладом CYP2J2 [1, 2]. Совместное применение лекарственных средств (ЛС), которые ингибируют эти метаболические пути, может привести к увеличению концентрации ривароксабана и увеличить риск развития нежелательных реакций (НР), в том числе кровотечений [3]. В нашем предыдущем исследовании было показано, что совместное применение верапамила (сильного ингибитора P-gp и умеренного ингибитора CYP3A4) в сочетании с ривароксабаном, приводило к более высокой минимальной равновесной концентрации (Cmin ss) ривароксабана по сравнению с контрольной группой (Ме -73,8 [50,6-108,8] против 40,5 [25,6-74,3] нг/мл соответственно; р = 0,003) и, как следствие, к более частыми НР в виде небольших клинически значимых (CRNM, clinically relevant nonmajor) кровотечений (33 % против 13 % соответственно; р = 0,036) [4].

Также на активность P-gp могут влиять генетические факторы. В гене ABCB1, кодирующем P-gp, были идентифицированы многочисленные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP, single nucleotide polymorphism), которые могут быть связаны с вариациями экспрессии и активности P-gp у людей в исследованиях in vitro с использованием клеточных линий (in vitro cell lines) [5-8]. Полиморфизмы и гаплотипы ABCB1 были связаны с изменениями в распределении ЛС и развитием НР на различные субстраты ЛС [9-11], хотя мнения до сих пор противоречивы [12, 13]. Несмотря на то, что ранее в своём исследовании мы не получили статистически значимых различий по фармакокинетическому профилю у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) в зависимости от полиморфизма гена ABCB1 (rs1045642 и rs4148738), тем не менее, мы показали, что у пациентов-носителей гомозиготного типа (ТТ) гена ABCB1 (rs1045642) в сравнении с пациентами-носителями дикого типа (СС) чаще встречались НР в виде клинически значимых небольших кровотечений (29,3 % против 4,5 % случаев; р < 0,050) и статистически значимо выше были показатели протромбиново-го времени (ПВ). У пациентов-носителей гомозиготного типа (ТТ) гена ABCB1 (rs4148738) статистически значимо чаще встречались клинически значимые небольшие кровотечения в сравнении с пациентами-носителями дикого типа (СС) (39,3 % против 8,1 % случаев; р < 0,050) и гетерозиготного типа (СТ) (39,3 % против 14,3 % случаев; р < 0,050) гена ABCB1 (rs4148738) [14].

В связи с этим в продолжение наших исследований мы решили отдельно проанализировать фармакокине-тический профиль пациентов-носителей каждого из генотипов (СС, СТ и ТТ) гена ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) в зависимости от сопутствующей терапии блокатора-

ми кальциевых каналов (БКК), где совместное применение ривароксабана (субстрат Р-др) с амлодипином (дигидропиридиновый БКК (ДБКК)) (субстрат Р-др) может приводить к межлекарственному взаимодействию за счёт конкурентной борьбы субстратов за места связывания на клеточных мембранах, а совместное применение ривароксабана с верапамилом (неДБКК) (сильного ингибитора Р-др и умеренного ингибитора СУР3Д4) может приводить к межлекарственным взаимодействиям за счёт ингибирования ведущих транспортных и метаболических путей ривароксабана.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана у пациентов старше 80 лет с неклапанной фибрилляцией предсердий в зависимости от генотипа АВСВ1 (г$1045642 и гб4148738) на примере верапамила (ингибитор Р-др) и амлодипина.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн и этика исследования

Проведено кросс-секционное исследование пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП, набранных с января 2019 г. по февраль 2020 г. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (протокол № 1 от 22.01.2019) и было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией с соблюдением правил надлежащей клинической практики. Устное и письменное информированное согласие было получено от всех участников, включённых в исследование.

Пациенты

Нами обследовано 128 пациентов старше 80 лет (медиана возраста - 87,5 [83-90] лет; 75 % женщин) европеоидной расы с неклапанной ФП, находившиеся на лечении в многопрофильном стационаре г. Москвы. Пациенты были последовательно включены в исследование, если они соответствовали критериям включения. Критерии включения в исследование: 1) пациенты с неклапанной ФП обоего пола; 2) возраст на момент включения в исследование - 80 лет и старше; 3) продолжительность предшествующего приёма ривароксабана с верапамилом, амлодипином или без БКК - не менее 1 года от момента включения в исследование; 4) подписание добровольного информированного согласия на участие в исследование. Основные критерии невключения: 1) возраст менее 80 лет; 2) сопутствующая лекарственная терапия, которая может сопровождаться известным межлекарственным взаимодействием с ривароксабаном (флуконазол, кетоконазол и другие азоловые противогрибковые лекарственные препараты; ритонавир и другие ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека; амиодарон, кларитромицин, эритромицин; ин-

гибиторы агрегации тромбоцитов (в том числе ацетилсалициловая кислота); нестероидные противовоспалительные средства; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина; рифампицин, фе-нитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного (Hypericumperforatum)); 3) нарушение пациентом процедур плана обследования и лечения; 4) отказ от участия в исследовании.

Все пациенты принимали ривароксабан (однократно) для профилактики ишемического инсульта в дозе 15 мг/сут. (86,7 % пациентов) и 20 мг/сут. (13,3 % пациентов). Каждому пациенту были проведены геноти-пирование по исследуемому полиморфизму, определение минимальной равновесной концентрации ри-вароксабана (Cmin ss). Дополнительно произведена стандартизация минимальной равновесной концентрации ривароксабана на суточную дозу (daily drug dose) (Cminss/D). Кроме того, всем пациентам проводили исследования клинического и биохимического анализов крови, общий анализ мочи, коагулограммы с определением ПВ в плазме. Анализировали медицинскую документацию на наличие НР в виде CRNM-кровотечений на фоне приёма ривароксабана в течение предшествующего года от момента включения в исследование [15, 16].

Генотипирование

Материалом для выделения ДНК служила венозная кровь, которую собирали в вакуумные пробирки Vacuette® с антикоагулянтом K3 ЭДТА объёмом

4 мл. Генотипирование по полиморфизмам rs1045642 и rs4148738 гена ABCB1 проводили с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени на ДНК-амплификаторе CFX96 Touch™ Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories Inc., США) на базе Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России.

Определение концентрации ривароксабана в плазме

Забор венозной крови для определения Cmin ss ривароксабана осуществляли на 7-е сутки приёма фиксированной дозы антикоагулянта (не менее чем через

5 периодов полувыведения) непосредственно перед приёмом очередной дозы лекарственного средства. Определение Cmin ss ривароксабана в крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Пробы анализировали на жидкостном хроматографе Agilent 1200 (Agilent Technologies, США) (в составе - четырёхканальный насос, дегазатор подвижной фазы, термостат хроматографических колонок). В работе использовалась колонка Agilent Extend-C18 (Agilent Technologies, США) (длина 100 мм, внутренний диаметр 2,1 мм, зернение 3,5 мкм). Более подробно методика описана в нашем предыдущем исследовании [14].

Лабораторные исследования

Венозную кровь для определения коагулограммы, клинического анализа крови и общего анализа мочи (утренняя порция) собирали одновременно с забором крови для определения Cmin ss ривароксабана. Коагуло-грамму определяли с использованием автоматического коагулометра ACL Elite Pro (Instrumentation Laboratory, США); клинический анализ крови выполняли на гематологическом анализаторе ADVIA® 2120i (Siemens, США), биохимический анализ крови - с использованием интегрированного анализатора для выполнения биохимических, иммунохимических анализов, а также определения электролитов Siemens Dimension X and Plus (Siemens, США); общий анализ мочи выполняли на автоматическом анализаторе мочи Aution Max™ AX-4280 Automated Urine Chemistry Analyzer (ARKRAY Factory Inc., Россия). Все исследования выполняли в соответствии с инструкциями производителя. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [17].

Статистическая обработка

Статистическая обработка данных выполнялась в программном пакете IBM SPSS Statistics 26 (1MB Corp., США). Описание выборки для ненормально распределённых параметров производили с помощью подсчёта медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 2-го и 75-го про-центилей (С25 и С75); для нормально распределённых параметров - путём определения среднего значения (Mean) со стандартным отклонением (SD, standart deviation). Нормальность распределения полученных параметров оценивалась при помощи критерия Шапиро - Уилка. Для ненормально распределённых показателей применялся непараметрический критерий U Манна - Уитни; категориальные данные оценивались с использованием точного критерия Фишера, где различия принято считать статистически значимыми при р < 0,050. Для уменьшения вероятности возникновения ошибок первого типа при проведении множественных сравнений оценку статистической значимости различий выполняли с поправкой Бонферро-ни, разделив величину 0,05 на количество сравнений (3) [18], при этом пороговой величиной статистической значимости различий считали р < 0,017.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и блокаторов кальциевых каналов

в зависимости от генотипа ABCB1 (гб1045642)

В зависимости от генотипа АВСВ1 (Ы045642) пациенты были разделены на три группы: группа 1 - носители дикого генотипа СС (п = 22); группа 2 - носители гетерозиготного генотипа СТ (п = 65); группа 3 - носители гомозиготного генотипа ТТ (п = 41). Анализ по изучению особенностей межлекарственного взаимодействия проводился внутри каждой из групп в зависимости от сопутствующей терапии: у пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, предполагается отсутствие межлекарственных

взаимодействий; у пациентов, принимающих ривароксабан +ДБКК амлодипин, - потенциально возможное межлекарственное взаимодействие за счёт конкурентной борьбы субстратов за места связывания на клеточных мембранах; у пациентов, принимающих ривароксабан + неДБКК (верапамил), сильный ингибитор Р-др, приём данных препаратов может приводить к межлекарственным взаимодействиям за счёт ингибирования ведущих транспортных и метаболических путей ривароксабана.

Группа 1. Носители дикого типа (СС) гена ABCB1 (^1045642)

В зависимости от сопутствующей терапии мы разделили пациентов группы 1 (п = 22) на подгруппы: подгруппа 1 - 7 пациентов, принимающих ривароксабан без БКК (медиана возраста - 91 [81,0-91,0] год; 71,4 % женщин); подгруппа 2 - 11 пациентов, принимающих ривароксабан + амлодипин (медиана возраста - 89,0 [81,0-90,0] лет; 90,9 % женщин); подгруппа 3 -4 пациента, принимающих ривароксабан + верапамил (медиана возраста - 90,5 [85,3-93,5] года; 100 % женщин). Исходная характеристика включённых в подгруппы пациентов представлена в таблице 1. У па-

циентов в подгруппе 3 (ривароксабан + верапамил) чаще встречался инсульт в анамнезе, чем у пациентов в подгруппе 1 (ривароксабан без БКК). По остальным параметрам пациенты в изучаемых подгруппах были сопоставимы.

У пациентов-носителей дикого типа (СС) гена АВСВ1 (гб1045642), уровень Ст1п ривароксабана был статистически значимо выше в подгруппе 3 (ривароксабан + верапамил) в сравнении с подгруппой 1 (ривароксабан без БКК) (р = 0,014) и статистически значимо выше в подгруппе 2 (ривароксабан + амлодипин) в сравнении с подгруппой 1 (р = 0,002).

В подгруппе 2 (ривароксабан + амлодипин) уровень Ст1п ривароксабана был статистически значимо выше, чем в подгруппе 1 (ривароксабан без БКК) (р = 0,023).

Уровень ПВ в подгруппе 3 (ривароксабан + ве-рапамил) был выше, чем в подгруппе 1, (риварокса-баном без БКК) и подгруппе 2 (ривароксабан + амлодипин), но без достижения статистической значимости различий (р = 0,059 и р = 0,358 соответственно) (табл. 2).

ТАБЛИЦА 1

ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА СС ГЕНА ABCB1 (rs1045642)

TABLE 1

INITIAL CHARACTERISTICS OF PATIENTS CARRYING THE CC GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs1045642)

Генотип СС (n = 22) гена ABCB1 (rs1045642)

Параметры Ривароксабан без БКК Ривароксабан иамлодипин Ривароксабан и верапамил Ривароксабан без БКК и ривароксабан + амлодипин Ривароксабан иамлодипин и ривароксабан + верапамил Р

Количество пациентов, абс. (%) 7/22 (31,8) 11/22 (50) 4/22 (18,2) 18/22 (81,8) 15/22 (68,2) -

Возраст (лет), Ме [С25-С75] 91,0 [81,0-91,0] 89,0 [81,0-90,0] 90,5 [85,3-93,5] 89,5 [81,0-91,0] 89,0 [84,0-91,0] p4 = 0,596 p5 = 0,315 P5 = 0,280 p7 = 0,262 Pü = 1,000

Женщины, абс. (%) 5/7 (71,4) 10/11 (90,9) 4/4 (100) 18/18 (100) 14/15 (93,3) p4 = 0,280 p5 = 0,237 p6 = 0,533 p7 = 0,380 p7 = 0,163

ИМТ (кг/м2), Ме [С25-С75] 27,2 [24,1-30,3] 25,6 [24,2-29,8] 29,3 [22,1-33,1] 25,6 [24,3-29,5] 26,5 [24,2-31,4] p4 = 0,792 p5 = 0,762 p<; = 0,539 p7 = 0,554 p8 = 1,000

Шкала СНАрБ^АБс (баллы), Ме [С25-С75] 5,0 [3,0-6,0] 6,0 [5,3-6,0] 7,0 [4,5-8,8] 6,0 [5,0-6,0] 6,0 [5,3-6,0] p4 = 0,282 p5 = 0,257 pb = 0,461 p7 = 0,277 pjj = 0,180

НДБ-БЬЕР (баллы), Ме [С25-С75] 4,5 [3,0-6,0] 3,0 [3,0-3,8] 4,5 [3,0-5,0] 3,0 [3,0-6,0] 3,0 [3,0-4,0] p4 = 0,081 ps = 0,762 pb = 0,073 p7 = 0,382 pü = 0,151

ТАБЛИЦА 1 (продолжение) TABLE 1 (continued)

Количество ЛС (баллы), Ме [С25-С75] 6,0 [5,0-8,0] 6,0 [5,0-9,0] 6,0 [5,3-7,5] 6,0 [5,0-8,3] 6,0 [5,0-8,0] p4 = 1,000 p5 = 1,000 p6 = 0,851 p7 = 0,837 p8 = 1,000

Количество ЛС > 5, абс. (%) 6/7 (85,7) 11/11 (100) 4/4 (100) 17/18 (94,4) 15/15 (100) p4 = 0,197 p5 = 0,428 P6 = -p7 = 0,629 Pü = 0,134

Доза ривароксабана 15 мг, абс. (%) 6/7 (85,7) 9/11 (81,8) 3/4 (75) 15/18 (83,3) 12/15 (80) p4 = 0,829 p5 = 0,658 pb = 0,770 p7 = 0,696 p^ = 0,746

Доза ривароксабана 20 мг, абс. (%) 1/7 (14,3) 2/11 (18,2) 1/4 (25) 3/18 (16,7) 3/15 (20) p4 = 0,829 p5 = 0,658 pb = 0,770 p7 = 0,696 p^ = 0,746

Креатинин (мкмоль/л), Ме [С25-С75] 96,8 [79,4-104,0] 97,4 [82,8-129,5] 91,8 [58,9-106,9] 97,3 [82,3-109,0] 96,4 [82,8-111,8] p4 = 0,497 p5 = 0,648 p<; = 0,343 p7 = 0,386 pü = 0,856

Гемоглобин (г/л), Ме [С25-С75] 116,0 [112,0-147,0] 118,0 [112,0-126,0] 120,5 [108,0-132,3] 117,0 [112,0-131,3] 118,0 [112,0-127,0] p4 = 0,536 p5 = 0,648 p<; = 0,753 p7 = 1,000 pü = 0,490

Тромбоциты (109/л), Ме [С25-С75] 248,0 [191,0-263,0] 245,0 [192,0-305,0] 164,5 [156,0-254,8] 246,5 [191,8-271,5] 245,0 [188,0-283,0] p4 = 0,536 p5 = 0,527 pb = 0,078 p7 = 0,141 p^ = 0,837

Сопутствующие заболевания

ИБС, абс. (%) 7/7 (100) 11/11 (100) 4/4 (100) 18/18 (100) 15/15 (100) P 4 = - P5 = - P 6 = - P7 = - P8 = -

Стенокардия напряжения, абс. (%) 6/7 (85,7) 10/11 (90,9) 4/4 (100) 16/18 (88,9) 14/15 (93,3) p4 = 0,732 p5 = 0,428 pb = 0,360 p7 = 0,533 pü = 1,000

Сердечная недостаточность, абс. (%) 7/7 (100) 11/11 (100) 4/4 (100) 18/18 (100) 15/15 (100) P 4 = - P5 = - p 6 = - P7 = " P8 = "

Артериальная гипертензия, абс. (%) 6/7 (85,7) 9/11 (81,8) 4/4 (100) 15/18 (83,3) 13/15 (86,7) p4 = 0,829 p5 = 0,428 P5 = 0,360 p7 = 0,380 P7 = 0,952

Перенесённый инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%) 2/7 (28,6) 9/11 (81,8) 2/4 (50) 8/18 (44,4) 8/15 (53,3) p4 = 0,280 p4 = 0,477 p5 = 0,876 p7 = 0,840 p7 = 0,277

ТАБЛИЦА 1 (продолжение) TABLE 1 (continued)

ОНМК в анамнезе, абс. (%) 0/7 (0) 2/11 (18,2) 3/4 (75) 2/18 (11,1) 5/15 (33,3) Р4 = 0,231 р5 = 0,007 p6 = 0,039 p7 = 0,006 Р8 = 0,082

Бронхиальная астма, абс. (%) 0/7 (0) 0/11 (0) 1/4 (25) 0/18 (0) 1/15 (6,7) p4 = - p5 = 0,165 рь = 0,086 р7 = 0,030 Pü = 0,484

Атеросклероз нижних конечностей, абс. (%) 0/7 (0) 0/11 (0) 1/4 (25) 0/18 (0) 1/15 (6,7) Р 4 = - р5 = 0,165 рь = 0,086 р7 = 0,030 Pü = 0,484

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Хронический бронхит, абс. (%) 3/7 (42,9) 4/11 (36,4) 0/4 (0) 7/18 (38,9) 4/15 (26,7) р4 = 0,783 р5 = 0,125 р^ = 0,159 р7 = 0,131 р^ = 0,448

Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%) 3/7 (42,9) 3/11 (27,3) 0/4 (0) 6/18 (33,3) 3/15 (20) р4 = 0,494 р5 = 0,125 р65 = 0,243 р7 = 0,176 р^ = 0,262

Индекс коморбидности Чарлсона (абс.), Ме [С25-С75] 11,0 [9,0-12,0] 10,0 [9,0-12,0] 11,0 [10,3-14,0] 10 [9-12] 10,0 [9,0-12,0] р4 = 0,860 р4 = 0,527 р65 = 0,280 р7 = 0,300 р^ = 0,945

СКФ (СКР-ЕР!) (мл/мин/1,73м2), Ме [С25-С75] 45,8 [41,9-59,9] 44,1 [32,9-55,3] 47,2 [38,2-76,6] 44,1 [41,2-56,1] 44,8 [36,7-55,3] р4 = 0,246 р5 = 1,000 р<; = 0,412 р7 = 0,594 р^ = 0,488

ХБП С4 (СКФ < 30 мл/мин/1,732), абс. (%) 0/7 (0) 2/11 (18,2) 0 2/18 (11,1) 2/15 (13,3) р4 = 0,231 р5 = - р6 = 0,360 р7 = 0,484 р^ = 0,293

СКФ при ХБП С4 (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] - 20,5 [19,5-20,5] - 20,5 [19,5-20,5] 20,4 [19,5-20,4] -

ХБП С3Б (СКФ = 30-44 мл/мин/1,732), абс. (%) 3/7 (42,9) 5/11 (45,5) 1/4 (25) 8/18 (44,4) 5/15 (33,3) р4 = 0,914 р5 = 0,554 р65 = 0,475 р7 = 0,474 р^ = 0,751

СКФ при ХБП С3Б (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 41,9 [40,4-41,9] 42,8 [37,9-44,1] 36,59 42,3 [39,4-44,1] 42,7 [36,6-44,1] р4 = 1,000 р^ = 0,500 р65 = 0,333 р7 = 0,222 р^ = 1,000

ХБП С3А (СКФ = 45-59 мл/мин/1,732), абс. (%) 2/7 (28,6) 3/11 (27,3) 2/4 (50) 5/18 (27,8) 5/15 (33,3) р4 = 0,952 р5 = 0,477 р65 = 0,409 р7 = 0,388 р^ = 0,751

ТАБЛИЦА 1 (продолжение) TABLE 1 (continued)

СКФ при ХБП С3А (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 50,6 [45,8-50,6] 54,8 [45,5-54,8] 47,2 [45,9-47,2] 54,8 [45,6-56,1] 48,5 [45,7-55,8] p4 = 1,000 p5 = 1,000 p6 = 1,000 p7 = 0,857 p8 = 0,293

ХБП С2 (СКФ = 60-89 мл/мин/1,732), абс. (%) 1/7 (14,3) 1/11 (9,1) 1/4 (25) 2/18 (11,1) 2/15 (13,3) p4 = 0,732 p5 = 0,658 p<; = 0,432 p7 = 0,464 PÜ = 0,571

СКФ при ХБП С2 (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 59,87 81,1 85,97 70,5 [59,9-70,5] 83,5 [81,1-83,5] p4 = 1,000 p^ = 1,000 pb = 1,000 p8 = 1,000 p8 = 1,000

ХБП С1 (СКФ > 90 мл/мин/1,732), абс. (%) 1/7 (14,3) - - 1/18 (5,6) 0/15 (0) p4 = 0,197 p5 = 0,428 p 6 = - p8 = 0,629 pü = 0,147

СКФ при ХБП С1 (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 96,96 - - 96,96 - -

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлоди-пин); р5 - различия между различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р7 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, + пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р8 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании со всеми БКК (амлодипин + верапамил); ИМТ - индекс массы тела; CHA2DS2-VASc - шкала оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (Congestive heart failure; Hypertension; Age > 75 years; Diabetes mellitus; prior Stroke or TIA or thromboembolism; Vascular disease; Age 65-74 years; Sex Category); HAS-BLED - шкала оценки риска кровотечений при мерцательной аритмии (Hypertension; Abnormal renal-liver function; Stroke; Bleeding history or predisposition; Labile international normalized ratio; Elderly (65 years); Drugs or alcohol concomitantly); ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

ТАБЛИЦА 2

ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ У ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА СС ГЕНА ABCB1 (rs1045642)

TABLE 2

FEATURES OF DRUG-DRUG INTERACTIONS IN PATIENTS CARRYING THE CC GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs1045642)

Генотип СС (n = 22) гена ABCB1 (rs1045642)

Параметры Ривароксабан без БКК Ривароксабан и амлодипин Ривароксабан и верапамил р

Количество пациентов, абс. (%) 8/22 (31,8) 11/22 (50) 4/22 (18,2) -

Cmin ss ривароксабана (нг/мл), Ме [C25-C75] 15,3 [12,0-28,4] 69,4 [45,6-100,8] 67,8 [45,0-76,9] Р4 Р5 Рб = 0,002 = 0,014 = 0,602

Cmin ss /D ривароксабана (нг/мл/мг), Ме [C25-C75] 1,0 [0,8-1,9] 4,6 [3,0-6,4] 4,0 [2,8-5,1] Р4 Р5 Рв = 0,003 = 0,023 = 0,648

Протромбиновое время (с), Ме [C25-C75] 12,6 [12,3-13,8] 13,4 [12,3-14,5] 14,2 [12,9-18,3] Р4 Р5 Р6 = 0,388 = 0,059 = 0,358

Данные обо всех клинически значимых небольших кровотечениях в ответ на приём ривароксабана по данным анамнеза, абс. (%) 1/8 (14,3) 0/11 (0) 0/4 (0) Р4 Р5 = 0,198 = 0,428

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил).

Группа 2. Носители гетерозиготного типа (СТ) гена ABCB1 (^1045642)

В зависимости от сопутствующей терапии мы разделили пациентов группы 2 (п = 65) на 3 подгруппы: подгруппа 1 -28 пациентов, принимающих ривароксабан без БКК (медиана возраста - 88,0 [84,0-90,0] лет; 71,4 % женщин); подгруппа 2 -23 пациента, принимающих ривароксабан+амлодипин (медиана возраста - 85,0 [83,0-88,0] лет; 82,6 % женщин); подгруппа 3 - 14 пациентов, принимающих ривароксабан + ве-рапамил (медиана возраста - 88,0 [81,0-89,3] лет; 64,3 % женщин). Исходная характеристика включённых в подгруппы пациентов представлена в таблице 3. По основным параметрам пациенты в изучаемых группах были сопоставимы.

У пациентов-носителей гетерозиготного типа (СТ) гена АВСВ1 (гб1045642), уровень Ст1п 55 ривароксабана был статистически значимо выше в подгруппе 3 (ривароксабан + верапамил) в сравнении с подгруппой 1 (ривароксабан без БКК) (р = 0,011) и в сравнении с подгруппой 2 (ривароксабан + амлодипин) (р = 0,017). Уровень Ст1п ривароксабана был статистически значимо выше в подгруппе 3 (ривароксабан + верапамил) в сравнении с подгруппой 1 (ривароксабан без БКК) (р = 0,014) (табл. 4).

Различий в уровне ПВ и количестве пациентов, у которых встречались НР в виде клинически значимых небольших кровотечений, между сравниваемыми подгруппами обнаружено не было (р > 0,017) (табл. 4).

ТАБЛИЦА 3

ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА СТ ГЕНА ABCB1 (rs1045642)

TABLE 3

INITIAL CHARACTERISTICS OF PATIENTS CARRYING THE CT GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs1045642)

Генотип СТ (n = 65) гена ABCB1 (rs1045642)

Параметры Ривароксабан без БКК Ривароксабан и амлодипин Ривароксабан и верапамил Ривароксабан без БКК и ривароксабан + амлодипин Ривароксабан и амлодипин и ривароксабан + верапамил Р

Количество пациентов, абс. (%) 28/65 (43,1) 23/65 (35,4) 14/65 (21,5) 51/65 (78,5) 37/65 (56,9) -

Возраст (лет), Ме [С25-С75] 88,0 [84,0-90,0] 85,0 [83,0-88,0] 88,0 [81,0-89,3] 87 [83-90] 86,0 [82,0-89,0] Р4 = 0,243 p5 = 0,308 p6 = 0,865 p7 = 0,481 Р7 = 0,184

Женщины, абс. (%) 20/28 (71,4) 19/23 (82,6) 9/14 (64,3) 39/51 (76,5) 28/37 (75,7) Р4 = 0,349 p5 = 0,637 p6 = 0,208 p7 = 0,358 p7 = 0,700

ИМТ (кг/м2), Ме [С25-С75] 28,5 [26,0-31,1] 30,5 [26,9-32,3] 30,0 [25,4-32,0] 30,1 [26,2-31,2] 30,5 [26,6-32,1] p4 = 0,271 p5 = 0,424 p6 = 0,624 p7 = 0,805 p:s = 0,237

Шкала СНА^Б^УАБс (баллы), Ме [С25-С75] 6,0 [5,0-7,0] 6,0 [5,0-7,3] 7,0 [5,0-8,0] 6 [5-7] 8,0 [5,0-8,0] p4 = 0,321 p5 = 0,145 p6 = 0,531 p7 = 0,244 p7 = 0,157

НАБ-В1_ЕО (баллы), Ме [С25-С75] 3,0 [2,0-4,0] 3,0 [3,0-3,5] 3,0 [2,0-4,0] 3 [2-4] 3,0 [2,5-4,0] p4 = 0,812 p5 = 0,945 p65 = 0,932 p7 = 0,923 p7 = 0,866

Количество ЛС (баллы), Ме [С25-С75] 6,0 [5,0-7,0] 8,0 [6,0-9,0] 6,0 [5,8-7,0] 6 5-8] 7,0 6,0-8,0] p4 = 0,03 p5 = 0,452 p65 = 0,028 p67 = 0,506 p:7 = 0,012

Количество ЛС > 5, абс. (%) 23/28 (82,1) 22/23 (95,7) 12/14 (85,7) 45/51 (88,2) 34/37 (91,9) p4 = 0,136 p5 = 0,770 p65 = 0,283 p7 = 0,799 p^ = 0,124

Доза ривароксабана 15 мг, абс. (%) 25/28 (89,3) 19/23 (82,6) 13/14 (92,9) 44/51 (86,3) 32/37 (86,5) p4 = 0,491 p5 = 0,710 p65 = 0,377 p7 = 0,507 p^ = 0,734

ТАБЛИЦА 3 (продолжение)

TABLE 3 (continued)

3/28 (10,7)

4/23 (17,4)

1/14 (7,1)

7/51 (13,7)

4/37 (10,8)

108,0 [92,9-130,8]

94,8 [86,0-110,0]

99,6 [83,4-117,5]

101 [90,3-123]

97,0 [85,8-113,5]

123,0 [112,5-135,3]

125,0 [11,0-132,0]

127,0 [116,5-134,3]

125 [112-133]

125,0 [112,0-133,0]

222,0 217,0 203,0 219 215,0

[165,3-260,3] [190,0-293,0] [169,5-257,5] [175-264] [176,0-274,0]

p4 = 0,491 p5 = 0,710 p6 = 0,377 p7 = 0,507 p7 = 0,990

p4 = 0,065 p^ = 0,249 p6 = 0,963 p7 = 0,503 pjj = 0,061

p4 = 0,726 p5 = 0,823 p65 = 0,506 p67 = 0,626 p:s = 0,895

p4 = 0,449 p54 = 0,947 p65 = 0,546 p7 = 0,714 p^ = 0,624

ИБС, абс. (%)

Стенокардия напряжения, абс. (%)

Сердечная

недостаточность, абс. (%)

Артериальная гипертензия, абс. (%)

Перенесённый инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%)

ОНМК в анамнезе, абс. (%)

Бронхиальная астма, абс. (%)

Атеросклероз нижних конечностей, абс. (%)

Хронический бронхит, абс. (%)

0/28 (0)

3/28 (10,7)

Сопутствующие заболевания

28/28 (100) 23/23 (100) 14/14 (100) 51/51 (100)

27/28 (96,4) 21/23 (91,3) 12/14 (85,7)

48/51 (94,1)

5/28 (17,9) 4/23 (17,4) 2/14 (14,3) 9/51 (17,6)

6/28 (21,4) 5/23 (21,7) 3/14 (21,4) 11/51 (21,6)

1/23 (4,3) 2/14 (14,3)

1/51 (2)

5/23 (21,7) 3/14 (21,4)

8/51 (15,7)

10/28 (35,7) 8/23 (34,8)

6/14 (42,9)

37/37 (100)

24/28 (85,7) 20/23 (87,0) 12/14 (85,7) 44/51 (86,3) 32/37 (86,5)

33/37 (89,2)

27/28 (96,4) 22/23 (95,7) 13/14 (92,9) 49/51 (96,1) 35/37 (94,6)

6/37 (16,2)

8/37 (21,6)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3/37 (8,1)

8/37 (21,6)

18/51 (35,3) 14/37 (37,8)

p4 = p5 = p6 = p7 =

p4 = 0,898 p^ = 1,000 p6 = 0,915 p7 = 0,957 p^ = 0,929

p4 = 0,439 p5 = 0,204 p65 = 0,595 p7 = 0,296 p^ = 0,278

p4 = 0,887 p5 = 0,608 p6 = 0,715 p7 = 0,611 p^ = 0,727

p4 = 0,965 p5 = 0,770 p65 = 0,804 p67 = 0,766 pjj = 0,861

p4 = 0,979 p5 = 1,000 p65 = 0,982 p7 = 0,991 p^ = 0,985

p4 = 0,265 p5 = 0,040 p65 = 0,283 p7 = 0,052 p^ = 0,123

p4 = 0,281 p5 = 0,350 p65 = 0,982 p7 = 0,612 p^ = 0,246

p4 = 0,045 p5 = 0,653 p65 = 0,623 p7 = 0,603 pjj = 0,861

ТАБЛИЦА 3 (продолжение) TABLE 3 (continued)

Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%) 8/28 (28,6) 7/23 (30,4) 4/14 (28,6) 15/51 (29,4) 11/37 (29,7) p4 = 0,884 p5 = 1,000 p6 = 0,904 p7 = 0,951 P7 = 0,919

Индекс коморбидности Чарлсона (абс.), Ме [С25-С75] 10,0 [9,0-11,0] 10,0 [9,0-12,0] 10,0 [9,0-12,0] 10 9-11] 10,0 [9,0-12,0] p4 = 0,869 P4 = 0,927 P6 = 0,841 p7 = 0,864 p87 = 0,946

СКФ (СШ-БР!) (мл/мин/1,73м2), Ме [С25-С75] 42,8 [36,0-49,8] 46,5 [40,5-54,2] 51,7 [36,8-56,1] 48,0 [37,1-57,6] 47,8 [38,9-54,4] P4 = 0,153 p5 = 0,119 P6 = 0,632 p7 = 0,231 P7 = 0,075

ХБП С4 (СКФ < 30 мл/мин/1,732), абс. (%) 2/28 (7,1) 2/23 (8,7) 1/14 (7,1) 4/51 (7,8) 4/37 (10,8) P4 = 0,837 p5 = 1,000 p6 = 0,867 p7 = 0,931 p87 = 0,990

СКФ при ХБП С4 (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 24,3 [19,3-24,3] 27,0 [24,6-27,0] 26,4 26,9 [20,7-29,4] 27,8 [25,0-29,6] p4 = 0,667 P4 = 1,000 p6 = 1,000 p7 = 1,000 P7 = 0,857

ХБП С3Б (СКФ = 30-44 мл/мин/1,732), абс. (%) 13/28 (46,4) 7/23 (30,4) 4/14 (64,3) 20/51 (39,2) 10/37 (27,0) P4 = 0,244 p5 = 0,116 p65 = 0,550 p7 = 0,218 P7 = 0,182

СКФ при ХБП С3Б (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 37,8 [32,5-39,1] 40,5 [33,2-41,9] 36,12 [34,3-42,8] 37,8 [32,9-41,6] 38,9 [34,6-42,1] P4 = 0,485 p5 = 0,521 p6 = 0,517 p7 = 0,457 P7 = 0,497

ХБП С3А (СКФ = 45-59 мл/мин/1,732), абс. (%) 12/28 (42,9) 11/23 (47,8) 9/14 (64,3) 23/51 (45,1) 19/37 (51,4) P4 = 0,723 p5 = 0,190 p65 = 0,330 p7 = 0,203 P7 = 0,497

СКФ при ХБП С3А (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 49,3 [46,4-53,1] 50,5 [46,6-54,2] 53,9 [47,9-56,4] 50,3 [46,6-53,7] 52,6 [47,8-54,9] P4 = 0,525 p5 = 0,247 p6 = 0,412 p7 = 0,246 P7 = 0,177

ХБП С2 (СКФ = 60-89 мл/мин/1,732), абс. (%) 1/28 (3,6) 3/23 (13) 1/14 (7,1) 4/51 (7,8) 4/37 (10,8) P4 = 0,211 p5 = 0,608 p6 = 0,575 p7 = 0,931 P7 = 0,278

СКФ при ХБП С2 (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 62,37 68,0 [63,3-68,0] 66,76 65,6 [62,6-71,7] 67,4 [64,1-71,7] p4 = 0,500 P4 = 1,000 p6 = 1,000 p7 = 1,000 P7 = 0,400

ХБП С1 (СКФ > 90 мл/мин/1,732), абс. (%) 0/28 (100) 0/23 (0) 0/14 (0) 0/51 (0) 0/37 (0) -

СКФ при ХБП С1 (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] - - - - -

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлоди-пин); р5 - различия между различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р7 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, + пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р8 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании со всеми БКК (амлодипин + верапамил); ИМТ - индекс массы тела; CHA2DS2-VASc - шкала оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (Congestive heart failure; Hypertension; Age > 75 years; Diabetes mellitus; prior Stroke or TIA or thromboembolism; Vascular disease; Age 65-74 years; Sex Category); HAS-BLED - шкала оценки риска кровотечений при мерцательной аритмии (Hypertension; Abnormal renal-liver function; Stroke; Bleeding history or predisposition; Labile international normalized ratio; Elderly (65 years); Drugs or alcohol concomitantly); ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

Группа 3. Носители гомозиготного типа (ТТ) гена ABCB1 (rs1045642)

В зависимости от сопутствующей терапии мы разделили пациентов группы 3 (n = 41) на 3 подгруппы: подгруппа 1 - 12 пациентов, принимающих ривароксабан без БКК (медиана возраста - 88,0 [83,0-88,8] лет; 75 % женщин); подгруппа 2 - 17 пациентов, принимающих ривароксабан + амлодипин (медиана возраста - 86,0 [82,088,0] лет; 88,2 % женщин); подгруппа 3 - 12 пациентов, принимающих ривароксабан + верапамил (медиана возраста - 89,5 [85,5-92,0] года; 41,7 % женщин). Исходная характеристика включённых в подгруппы пациентов представлена в таблице 5. Среди пациентов подгруппы 3 (ривароксабан + верапамил) было больше мужчин, чем среди пациентов подгруппы 2 (ривароксабан + амлодипин); также они чаще, чем пациенты подгруппы 1 (риварокса-

бан без БКК), страдали атеросклерозом нижних конечностей и имели более высокий индекс коморбидности Чарл-сона. По остальным параметрам пациенты в изучаемых подгруппах были сопоставимы.

У пациентов-носителей гомозиготного типа (ТТ) гена ABCB1 (rs1045642) были получены исходно более высокие значения Cmin ss ривароксабана, Cmin ss/D ривароксабана и ПВ, причём различий между сравниваемыми подгруппами по данным параметрам обнаружено не было (р > 0,017) (табл. 6).

Наряду с этим НР в виде клинически значимых небольших кровотечений встречались в 75 % (!) случаев в подгруппе 3 (ривароксабан + верапамил), и этот показатель был статистически значимо выше в сравнении с подгруппой 1 (ривароксабан без БКК) (р = 0,001) и в сравнении с подгруппой 2 (ривароксабан + амлодипин) (р=0,001) (табл. 6).

ТАБЛИЦА 4

ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ У ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА СТ ГЕНА ABCB1 (^1045642)

TABLE 4

FEATURES OF DRUG-DRUG INTERACTIONS IN PATIENTS CARRYING THE CT GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs1045642)

Параметры Генотип СТ (n = 65) гена ABCB1 (rs1045642) Р

Ривароксабан без БКК Ривароксабан и амлодипин Ривароксабан и верапамил

Количество пациентов, абс. (%) 28/65 (43,1) 23/65 (35,4) 14/65 (21,5) -

Р 4 = 0,910

Cmin ss ривароксабана (нг/мл), Ме [C25-C75] 41,7 [25,7-70,7] 48,6 [28,2-65,5] 90,7 [51,7-140,8] Р 5 = 0,011

Рб = 0,017

Р 4 = 1,000

Cmin ss /D ривароксабана (нг/мл/мг), Ме [C25-C75] 2,7 [1,7-4,0] 3,2 [1,9-4,0] 6,1 [3,2-9,4] Р 5 = 0,014

Ре = 0,020

Р 4 = 0,602

Протромбиновое время (с), Ме [C25-C75] 14,0 [12,6-14,6] 13,2 [12,6-14,3] 14,6 [13,2-16,1] Р 5 = 0,157

Р6 = 0,121

Данные обо всех клинически значимых Р4 = 0,487

небольших кровотечениях в ответ на приём 4/28 (14,3) 5/23 (21,7) 1/14 (7,1) Р 5 = 0,500

ривароксабана по данным анамнеза, абс. (%) Р6 = 0,243

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил).

ТАБЛИЦА 5 TABLE 5

ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ INITIAL CHARACTERISTICS OF PATIENTS CARRYING ГЕНОТИПА ТТ ГЕНА ABCB1 (rs1045642) THE TT GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs1045642)

Генотип ТТ (n = 41) гена ABCB1 (rs1045642)

Параметры Ривароксабан Ривароксабан

Ривароксабан Ривароксабан Ривароксабан без БКК и амлодипин Р

без БКК и амлодипин и верапамил и ривароксабан + и ривароксабан +

амлодипин верапамил

Количество пациентов, абс. (%)

Возраст (лет), Ме [C25-C75]

12/41 (29,3) 17/41 (41,4) 12/41 (29,3) 29/41 (70,7)

88,0 [83,0-88,8]

86,0 [82,0-88,0]

89,5 [85,5-92,0]

87 [82-88]

29/41 (70,7)

87,0 [83,0-90,0]

p4 = 0,394 p5 = 0,319 p5 = 0,08 p7 = 0,106 ps = 0,944

ТАБЛИЦА 5 (продолжение) TABLE 5 (continued)

Женщины, абс. (%) 9/12 (75) 15/17 (88,2) 5/12 (41,7) 24/29 (82,8) 20/29 (69,0) Р4 = 0,353 p5 = 0,098 p5 = 0,008 p7 = 0,009 P7 = 0,699

ИМТ (кг/м2), Ме [С25-С75] 26,6 [23,5-33,0] 27,5 [24,3-31,6] 25,6 [24,2-29,4] 27,4 [24,3-31,9] 26,9 [24,3-30,9] p4 = 0,909 p54 = 0,630 p5 = 0,260 p7 = 0,328 P7 = 0,873

Шкала СНА2ОБ2-УАБс (баллы), Ме [С25-С75] 6,0 [5,0-7,0] 6,0 [5,3-7,5] 6,0 [5,0-6,0] 6 [5-7] 6,0 [5,0-6,0] p4 = 0,762 p5 = 0,863 p5 = 0,657 p57 = 0,707 p7 = 0,946

НАБ-Б1_ЕО (баллы), Ме [С25-С75] 3,0 [2,0-4,0] 3,0 [3,0-4,0] 3,0 [2,0-4,0] 3 [2,5-4] 3,0 [3,0-4,0] p4 = 0,606 p5 = 0,941 p5 = 0,442 p7 = 0,611 p7 = 0,847

Количество ЛС (баллы), Ме [С25-С75] 6,0 [4,3-7,0] 7,0 [5,5-8,5] 7,0 [4,0-8,8] 6,0 [5,0-8,0] 7,0 [5,0-8,5] p4 = 0,166 p54 = 0,755 p5 = 0,444 p57 = 0,724 pS = -

Количество ЛС > 5, абс. (%) 9/12 (75) 16/17 (94,1) 7/12 (58,3) 25/29 (86,2) 23/29 (79,3) p4 = 0,141 p5 = 0,386 p5 = 0,019 p57 = 0,05 ps = 0,762

Доза ривароксабана 15 мг, абс. (%) 9/12 (75) 16/17 (94,1) 11/12 (91,7) 25/29 (86,2) 27/29 (93,1) p4 = 0,141 p5 = 0,273 p5 = 0,798 p57 = 0,627 p7 = 0,107

Доза ривароксабана 20 мг, абс. (%) 3/12 (25) 1/17 (5,9) 1/12 (8,3) 4/29 (13,8) 2/29 (6,9) p4 = 0,141 p5 = 0,273 p5 = 0,798 p57 = 0,627 p7 = 0,107

Креатинин (мкмоль/л), Ме [С25-С75] 97,4 [80,5-121,8] 92,7 [79,7-120,5] 107 [94-137] 97,0 [79,7-121,5] 97,9 [87,9-120,5] p4 = 0,744 p5 = 0,378 p5 = 0,097 p7 = 0,127 pa = 0,810

Гемоглобин (г/л), Ме [С25-С75] 133,0 [94,0-138,0] 127,0 [119,5-132,0] 111 [106-119] 128,0 [119,0-133,8] 121,0 [111,0-130,0] p4 = 0,547 p5 = 0,211 p5 = 0,007 p7 = 0,016 p7 = 0,308

Тромбоциты (109/л), Ме [С25-С75] 239,0 [198,0-293,0] 239,0 [190,0-313,5] 221,0 [177,3-279,0] 239,0 [194,3-297,5] 226,0 [180,5-291,5] p4 = 0,926 p5 = 0,413 p5 = 0,444 p57 = 0,358 p7 = 0,654

Сопутствующие заболевания

ИБС, абс. (%) 11/12 (91,7) 17/17 (100) 12/12 (100) 28/29 (96,6) 29/29 (100) p4 = 0,226 p5 = 0,307 p5 = -p7 = 0,515 p7 = 0,116

Стенокардия напряжения, абс. (%) 8/12 (66,7) 10/17 (58,8) 9/12 (75) 18/29 (62,1) 19/29 (65,5) p4 = 0,668 p54 = 0,653 p5 = 0,367 p57 = 0,427 p7 = 0,944

ТАБЛИЦА 5 (продолжение) TABLE 5 (continued)

Сердечная недостаточность, абс. (%) 11/12 (91,7) 16/17 (94,1) 11/12 (91,7) 27/29 (93,1) 27/29 (93,1) p4 = 0,798 p5 = 1,000 p5 = 0,798 p7 = 0,872 P7 = 0,872

Артериальная гипертензия, абс. (%) 12/12 (100) 17/17 (100) 10/12 (83,3) 29/29 (100) 27/29 (93,1) P 4 = -p5 = 0,140 p5 = 0,081 p7 = 0,024 P7 = 0,351

Перенесённый инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%) 5/12 (41,7) 4/17 (23,5) 5/12 (41,7) 9/29 (31) 9/29 (31) p4 = 0,298 p5 = 1,000 p5 = 0,298 p7 = 0,514 p7 = 0,514

ОНМК в анамнезе, абс. (%) 0/12 (0) 6/17 (35,3) 3/12 (25) 6/29 (20,7) 9/29 (31) p4 = 0,021 p5 = 0,064 p5 = 0,555 p57 = 0,762 p7 = 0,029

Бронхиальная астма, абс. (%) 1/12 (8,3) 1/17 (5,9) 3/12 (25) 2/29 (6,9) 4/29 (13,8) p4 = 0,798 p5 = 0,273 p5 = 0,141 p57 = 0,107 p7 = 0,627

Атеросклероз нижних конечностей, абс. (%) 0/12 (0) 6/17 (35,3) 5/12 (41,7) 6/29 (20,7) 11/29 (37,9) p4 = 0,021 p5 = 0,012 p5 = 0,728 p7 = 0,168 p7 = 0,013

Хронический бронхит, абс. (%) 5/12 (41,7) 3/17 (17,6) 3/12 (25) 8/29 (27,6) 6/29 (20,7) p4 = 0,154 p5 = 0,386 p5 = 0,630 p57 = 0,865 pa = 0,168

Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%) 1/12 (8,3) 5/17 (29,4) 2/12 (16,7) 6/29 (20,7) 7/29 (24,1) p4 = 0,168 p54 = 0,537 p5 = 0,430 p57 = 0,767 P7 = 0,245

Индекс коморбидности Чарлсона (абс.), Ме [С25-С75] 9,0 [9,0-10,0] 10,0 [9,0-11,5] 11,5 [10,0-13,8] 9 [9-11] 10,0 [9,0-12,0] p4 = 0,471 p5 = 0,008 p5 = 0,048 p7 = 0,01 p87= 0,083

СКФ (СШ-ЕР!) (мл/мин/1,73м2), Ме [С25-С75] 47,9 [39,0-59,4] 49,5 [35,3-55,5] 47,4 [39,3-52,5] 48,0 [37,1-57,6] 47,9 [37,4-53,7] p4 = 1,000 p54 = 0,843 p5 = 0,948 p57 = 0,877 p87 = 0,899

ХБП С4 (СКФ < 30 мл/мин/1,732), абс. (%) 0/12 (0) 1/17 (5,9) 1/12 (8,3) 1/29 (3,4) 2/29 (6,9) p4 = 0,393 p5 = 0,328 p5 = 0,798 p75 = 0,509 p7 = 0,351

СКФ при ХБП С4 (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] - 28,6 26,8 28,6 27,7 [26,8-27,7] p 4 = - p5 = -p5 = 1,000 p7 = 1,000 p7 = 0,351

ХБП С3Б (СКФ = 30-44 мл/мин/1,732), абс. (%) 5/12 (41,7) 5/17 (29,4) 3/12 (25) 10/29 (34,5) 8/29 (27,6) p4 = 0,494 p5 = 0,304 p5 = 0,793 p75 = 0,553 P7 = 0,378

ТАБЛИЦА 5 (продолжение) TABLE 5 (continued)

СКФ при ХБП С3Б (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 38,6 [34,5-41,7] 35,1 [33,1-38,3] 38,4 [36,4-38,4] 35,3 [34,5-40,5] 35,9 [34,7-40,4] p4 = 0,548 p5 = 1,000 p5 = 0,143 p7 = 0,371 P7 = 0,378

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ХБП С3А (СКФ = 45-59 мл/мин/1,732), абс. (%) 5/12 (41,7) 9/17 (52,9) 7/12 (58,3) 14/29 (48,3) 16/29 (55,2) p4 = 0,550 p5 = 0,292 p5 = 0,774 p75 = 0,558 P7 = 0,431

СКФ при ХБП С3А (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 48,2 [47,9-59,3] 51,3 [47,9-54,1] 51,9 [46,8-52,5] 51,2 [47,9-55,5] 51,5 [47,5-54,3] p4 = 0,833 p5 = 0,530 p5 = 1,000 p57 = 0,699 p7 = 0,431

ХБП С2 (СКФ = 60-89 мл/мин/1,732), абс. (%) 2/12 (16,7) 2/17 (11,8) 1/12 (8,3) 4/29 (13,8) 3/29 (10,3) p4 = 0,706 p5 = 0,484 p5 = 0,765 p7 = 0,627 p7 = 0,574

СКФ при ХБП С2 (мл/ мин/1,732), Ме [C25-C75] 61,6 [61,1-61,6] 65,1 [59,7-65,1] 64,19 62,1 [60,4-65,3] 65,1 [64,2-65,1] p4 = 0,800 p54 = 0,667 p5 = 1,000 p7 = 1,000 p7 = 0,574

ХБП С1 (СКФ > 90 мл/ мин/1,732), абс. (%) - - - - - _

СКФ при ХБП С1 (мл/ мин/1,732), Ме [C25-C75] - - - - - -

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р7 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, + пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р8 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании со всеми БКК (амлодипин + верапамил); ИМТ - индекс массы тела; CHA2DS2-VASc - шкала оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (Congestive heart failure; Hypertension; Age > 75 years; Diabetes mellitus; prior Stroke or TIA or thromboembolism; Vascular disease; Age 65-74 years; Sex Category); HAS-BLED - шкала оценки риска кровотечений при мерцательной аритмии (Hypertension; Abnormal renal-liver function; Stroke; Bleeding history or predisposition; Labile international normalized ratio; Elderly (65 years); Drugs or alcohol concomitantly); ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

ТАБЛИЦА 6

ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ У ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА ТТ ГЕНА ABCB1 (rs1045642)

TABLE 6

FEATURES OF DRUG-DRUG INTERACTIONS IN PATIENTS CARRYING THE TT GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs1045642)

Параметры Генотип ТТ (n = 41) гена ABCB1 (rs1045642) р

Ривароксабан без БКК Ривароксабан и амлодипин Ривароксабан и верапамил

Количество пациентов, абс. (%) 12/41 (29,3) 17/41 (41,4) 12/41 (29,3) -

Р 4 = 0,859

Cmin ss ривароксабана (нг/мл), Ме [C25-C75] 57,5 [36,3-91,2] 63,5 [33,5-114,5] 71,2 [33,7-89,1] Р 5 = 0,908

Р6 = 0,912

Р 4 = 0,690

Cmin ss /D ривароксабана (нг/мл/мг), Ме [C25-C75] 3,6 [2,2-5,7] 4,2 [2,2-7,1] 4,6 [2,3-5,4] Р 5 = 0,603

Рб = 0,912

Р 4 = 0,842

Протромбиновое время (с), Ме [C25-C75] 14,1 [13,5-14,5] 14,0 [12,4-15,8] 15,9 [13,4-17,8] Р 5 = 0,126

Р6 = 0,066

Данные обо всех клинически значимых Р4 = 0,765

небольших кровотечениях в ответ на приём 1/12 (8,3) 2/17 (11,8) 9/12 (75) Р5 = 0,001

ривароксабана по данным анамнеза, абс. (%) Рв = 0,001

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил).

Особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и блокаторов кальциевых каналов в зависимости от генотипа ABCB1 (^4148738)

В зависимости от генотипа АВСВ1 (г$4148738) пациенты были разделены на три группы: группа 1 - носители дикого генотипа СС (п = 37); группа 2 - носители гетерозиготного генотипа СТ (п = 63); группа 3 - носители гомозиготного генотипа ТТ (п = 28). Анализ по изучению особенностей межлекарственного взаимодействия проводился внутри каждой из групп в зависимости от сопутствующей терапии, так же, как и для предыдущего полиморфизма.

Группа 1. Носители дикого типа (СС) гена ABCB1 (^4148738)

В зависимости от сопутствующей терапии мы разделили пациентов группы 1 (п = 37) на подгруппы: подгруппа 1 - 14 пациентов, принимающих ривароксабан без БКК (медиана возраста - 88,0 [83,3-91,0] лет; 71,4 % женщин); подгруппа 2 - 14 пациентов, принимающих ривароксабан + амлодипин (медиана возраста - 88,0 [82,8-90,3] лет; 85,7 % женщин); подгруппа 3 - 9 пациентов, принимающих

ривароксабан + верапамил (медиана возраста - 89,0 [81,092,0] лет; 66,7 % женщин). Исходная характеристика пациентов в зависимости от генотипа ^4148738 (АВСВ1) представлена в таблице 7. По основным параметрам пациенты в изучаемых группах были сопоставимы.

Среди носителей дикого типа (СС) гена АВСВ1 (ге4148738), уровень Ст1п ривароксабана был статистически значимо выше в группе пациентов, принимающих ривароксабан + верапамил, в сравнении с группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК (Ме - 77,6 [47,4115,3] против 29,4 [14,5-61,9] нг/мл; р = 0,014). В группе пациентов, принимающих ривароксабан + верапамил, уровень Ст1п ривароксабана был выше, чем в группе пациентов, не принимающих БКК в сочетании с риварокса-баном, однако без достижения статистической значимости (Ме - 5,2 [2,3-7,7] против 2,0 [1,0-3,8] нг/мл/мг; р = 0,020). Статистически значимых различий в уровне ПВ и количестве пациентов, у которых встречались НР в виде клинически значимых небольших кровотечений, между сравниваемыми группами обнаружено не было (р > 0,017) (табл. 8).

ТАБЛИЦА 7

ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА СС ГЕНА ABCB1 (rs4148738)

TABLE 7

INITIAL CHARACTERISTICS OF PATIENTS CARRYING THE CC GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs4148738)

Генотип СС (n = 37) гена ABCB1 (rs4148738)

Параметры Ривароксабан Ривароксабан

Ривароксабан Ривароксабан Ривароксабан без БКК и ри- и амлодипин р

без БКК и амлодипин и верапамил вароксабан + амлодипин и ривароксабан + верапамил

Количество пациентов, абс. (%) 14/37 (37,85) 14/37 (37,85) 9/37 (24,3) 28/37 (75,7) 23/37 (62,2) -

Р4 = 0,982

Возраст (лет), Ме [С25-С75] 88,0 [83,3-91,0] 88,0 [82,8-90,3] 89,0 [81,0-92,0] 88,0 [83,3-90,75] 88,0 [82,0-91,0] p5 = 0,975 p6 = 0,926 Р7 = 0,931 Р8 = 0,963

Р4 = 0,357

p5 = 0,809

Женщины, абс. (%) 10/14 (71,4) 12/14 (85,7) 6/9 (66,7) 22/28 (78,6) 18/23 (78,3) p6 = 0,280 p7 = 0,469 p7 = 0,639

p4 = 0,894

ИМТ (кг/м2), Ме [С25-С75] 29,1 [25,3-30,7] 28,6 [25,6-31,9] 28,6 [23,6-30,9] 29,1 [25,4-31,2] 28,6 [25,6-31,5] p4 = 0,804 p6 = 0,851 p7 = 0,789 P7 = 0,957

p4 = 0,057

Шкала 4,5 [3,0-5,8] 6,0 [5,3-6,0] 6,0 [5,0-8,5] 5,0 [4,0-6,0] 6,0 [5,5-6,5] p5 = 0,064

СНА^Б^УАБс (баллы), Ме [С2 252-С75] p6 = 0,524 p7 = 0,129 p7 = 0,019

p4 = 0,208

НАБ-В1_ЕО (баллы), Ме [С25-С75] 4,0 [2,3-5,0] 3,0 [3,0-3,0] 4,0 [2,0-5,0] 3,0 [3,0-4,8] 3,0 [3,0-4,0] p4 = 0,799 p6 = 0,284 p7 = 0,767 p7 = 0,295

p4 = 0,285

Количество ЛС (баллы), Ме [С25-С75] 6,0 [5,0-7,3] 7,0 [5,0-9,0] 6,0 [4,5-8,0] 6,0 [5,0-8,8] 6,0 [5,0-8,0] p5 = 0,877 p6 = 0,277 p7 = 0,614 p7 = 0,429

ТАБЛИЦА 7 (продолжение)

TABLE 7 (continued)

Количество ЛС > 5, абс. (%)

Доза ривароксабана 15 мг, абс. (%)

Доза ривароксабана 20 мг, абс. (%)

Креатинин (мкмоль/л), Ме [C25-C75]

Гемоглобин (г/л), Ме [C25-C75]

Тромбоциты (109/л), Ме [C25-C75]

Сопутствующие заболевания

ИБС, абс. (%)

Стенокардия напряжения, абс. (%)

Сердечная

недостаточность, абс. (%)

Артериальная гипертензия, абс. (%)

Перенесённый инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%)

ОНМК в анамнезе, абс. (%)

Бронхиальная астма, абс. (%)

12/14 (85,7) 14/14 (100) 7/9 (77,8) 26/28 (92,9) 21/23 (91,3)

106,5 [95,9-127,5]

123,5 [114,8-140,3]

247 [188,5-264,5]

0/14 (0)

p4 = 0,142 p5 = 0,624 p6 = 0,065 p7 = 0,205 ps = 0,595

12/14 (85,7) 11/14 (78,6) 8/9 (88,9) 23/28 (82,1) 19/23 (82,6)

p4 = 0,622 p5 = 0,825 p6 = 0,524 p7 = 0,633 ps = 0,804

2/14 (14,3) 3/14 (21,4) 1/9 (11,1) 5/28 (17,9) 4/23 (17,4)

p4 = 0,622 p5 = 0,825 p6 = 0,524 p7 = 0,633 ps = 0,804

99,2 [93,6-152,5]

102,0 [92,7-118,0]

121,0 [112,5-129,8]

99,2 [93,6-126,5]

p4 = 0,839 p5 = 0,643 p6 = 0,829 p7 = 0,689 ps = 0,689

121,0 [104,8-125,5]

127,0 [119,0-133,6]

121,0 [112,5-130,8]

124,0 [112,0-128,0]

p4 = 0,246 p5 = 1,000 p6 = 0,159 p7 = 0,453 p7 = 0,411

239,5 [195,8-328,3]

202,0 [170,0-344,5]

246,0 [193,0-270,5]

220,0 [190,0-328,0]

p4 = 0,401 p5 = 0,926 p6 = 0,336 p7 = 0,542 ps = 0,610

14/14 (100) 14/14 (100) 9/9 (100) 28/28 (100) 23/23 (100)

p4 =

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ps = "

p6 = "

p7 = -

12/14 (85,7) 13/14 (92,9) 8/9 (88,9) 25/28 (89,3) 21/23 (91,3)

p4 = 0,541 p5 = 0,825 p6 = 0,742 p7 = 0,973 ps = 0,595

14/14 (100) 13/14 (92,9) 8/9 (88,9) 27/28 (96,4) 21/23 (91,3)

p4 = 0,309 p5 = 0,202 p6 = 0,742 p7 = 0,384 p7 = 0,257

13/14 (92,9) 13/14 (92,9) 8/9 (88,9) 26/28 (92,9) 21/23 (91,3)

p4 = 1,000 ps = 0,742 p6 = 0,742 p7 = 0,704 ps = 0,867

1/14 (7,1) 4/14 (28,6) 3/9 (33,3) 5/28 (17,9) 7/23 (30,4)

p4 = 0,139 p5 = 0,106 p6 = 0,809 p7 = 0,327 ps = 0,095

0/14 (0) 4/14 (28,6) 3/9 (33,3) 4/28 (14,3) 7/23 (30,4)

p4 = 0,031 p5 = 0,021 p6 = 0,809 p7 = 0,204 ps = 0,022

1/14 (7,1) 2/9 (22,2)

1/28 (3,6)

3/23 (13)

p4 = 0,309 p5 = 0,064 p6 = 0,295 p7 = 0,075 p8 = 0,159

ТАБЛИЦА 7 (продолжение) TABLE 7 (continued)

Атеросклероз нижних конечностей, абс. (%) 0/14 (0) 2/14 (14,3) 1/9 (11,1) 2/28 (7,1) 3/23 (13) Р4 = 0,142 p5 = 0,202 p6 = 0,825 p7 = 0,704 Р8 = 0,159

Хронический бронхит, абс. (%) 5/14 (35,7) 4/14 (28,6) 4/9 (44,4) 9/28 (32,1) 8/23 (24,8) p4 = 0,686 Р4 = 0,675 p6 = 0,435 p7 = 0,501 p7 = 0,954

Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%) 5/14 (35,7) 5/14 (35,7) 0/9 (0) 10/28 (35,7) 5/23 (21,7) p4 = 1,000 p4 = 0,043 p6 = 0,043 p7 = 0,036 P7 = 0,353

Индекс коморбидности Чарлсона (абс.), Ме [С25-С75] 10,5 [9,0-11,0] 10,0 [9,0-12,0] 11,0 [9,0-12,5] 10,0 [9,0-11,0)] 10,0 [9,0-12,0] p4 = 0,667 p4 = 0,403 p6 = 0,734 p7 = 0,519 p7 = 0,467

СКФ (СШ-БР!) (мл/мин/1,73м2), Ме [С25-С75] 41,2 [36,5-49,3] 43,3 [33,1-47,5] 44,6 [35,7-48,2] 42,2 [36,2-45,9] 44,1 [35,7-48,0] p4 = 0,910 p5 = 0,877 p6 = 0,734 p7 = 0,768 p7 = 0,962

ХБП С4 (СКФ < 30 мл/мин/1,732), абс. (%) 1/14 (7,1) 3/14 (21,4) 0/9 (0) 4/28 (14,3) 3/23 (13,0) p4 = 0,280 p.; = 0,412 p6 = 0,136 p7 = 0,230 p7 = 0,546

СКФ при ХБП С4 (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 29,3 21,4 [19,5-21,4] 0 23,0 [19,9-28,3] 21,4 [19,5-21,4] p4 = 0,500 PS = - p6 = - p7 = - p8 = 0,500

ХБП С3Б (СКФ = 30-44 мл/мин/1,732), абс. (%) 9/14 (64,3) 6/14 (42,9) 4/9 (44,4) 15/28 (53,6) 10/23 (43,5) p4 = 0,256 ps = 0,349 p6 = 0,940 p7 = 0,634 = 0,270

СКФ при ХБП С3Б (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 38,7 [36,3-42,7] 40,8 [36,5-44,1] 35,7 [34,3-37,2] 39,0 [36,7-43,5] 37,1 [35,7-44,1] p4 = 0,456 ps = 0,106 ps = 0,067 p7 = 0,049 p8 = 1,000

ХБП С3А (СКФ = 45-59 мл/мин/1,732), абс. (%) 1/14 (7,1) 3/14 (21,4) 4/9 (44,4) 4/28 (14,3) 7/23 (30,4) p4 = 0,280 p4 = 0,034 ps = 0,242 p7 = 0,056 p8 = 0,236

СКФ при ХБП С3А (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 45,8 46,1 [45,5-46,1] 46,5 [44,7-48,4] 45,9 [45,6-50,3] 47,9 [45,5-51,6] p4 = 1,000 p4 = 1,000 ps = 0,629 p7 = 0,686 p8 = 0,667

ХБП С2 (СКФ = 60-89 мл/мин/1,732), абс. (%) 2/14 (14,3) 2/14 (14,3) 1/9 (11,1) 4/28 (14,3) 2/23 (8,7) p4 = 1,000 p4 = 0,825 ps = 0,825 p7 = 0,809 p8 = 0,837

СКФ при ХБП С2 (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 61,1 [59,9-61,1] 70,4 [59,7-70,4] 85,97 61,1 [59,8-76,4] 83,5 [81,1-83,5] p4 = 1,000 p4 = 0,667 ps = 0,667 p7 = 0,400 p8 = 0,667

ТАБЛИЦА 7 (продолжение) TABLE 7 (continued)

ХБП С1 (СКФ > 90 мл/мин/1,732), абс. (%) 1/14 (7,1) 0/14 (0) 0/9 (0) 1/28 (3,6) p4 = 0,309 p5 = 0,412 Рб = -p7 = 0,565 ps = 0,204

Р4 = -

СКФ при ХБП С1 (мл/мин/1,732), 96,9 0 0 96,96 PS = -- p = -

Ме [C25-C75] p7 = - pS = -

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р7 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, + пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р8 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании со всеми БКК (амлодипин + верапамил); ИМТ - индекс массы тела; CHA2DS2-VASc - шкала оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (Congestive heart failure; Hypertension; Age > 75 years; Diabetes mellitus; prior Stroke or TIA or thromboembolism; Vascular disease; Age 65-74 years; Sex Category); HAS-BLED - шкала оценки риска кровотечений при мерцательной аритмии (Hypertension; Abnormal renal-liver function; Stroke; Bleeding history or predisposition; Labile international normalized ratio; Elderly (65 years); Drugs or alcohol concomitantly); ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

ТАБЛИЦА 8

ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ У ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА СС ГЕНА ABCB1 (rs4148738)

TABLE 8

FEATURES OF DRUG-DRUG INTERACTIONS IN PATIENTS CARRYING THE CC GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs4148738)

Генотип СС (n = 37) гена ABCB1 (rs4148738)

Параметры Ривароксабан Ривароксабан Ривароксабан р

без БКК и амлодипин и верапамил

Количество пациентов, абс. (%) 14/37 (37,85) 14/37 (37,85) 9/37 (24,3) -

Р 4 = 0,081

Ст|п 55 ривароксабана (нг/мл), Ме [С25-С75] 29,4 [14,5-61,9] 71,2 [28,3-102,8] 77,6 [47,4-115,3] Р 5 = 0,014

Ре = 0,571

Р 4 = 0,098

Ст|п 55 /Э ривароксабана (нг/мл/мг), Ме [С25-С75] 2,0 [1,0-3,8] 4,6 [1,9-6,9] 5,2 [2,3-7,7] Р 5 = 0,020

Р6 = 0,378

Р 4 = 0,581

Протромбиновое время (с), Ме [С25-С75] 12,7 [12,3-14,2] 13,3 [12,2-14,7] 13,5 [13,1-15,6] Р5 = 0,243

Р6 = 0,488

Данные обо всех клинически значимых Р4 = 1,000

небольших кровотечениях в ответ на приём 1/14 (7,1) 1/14 (7,1) 1/9 (11,1) Р5 = 0,742

ривароксабана по данным анамнеза, абс. (%) Р6 = 0,742

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил).

Группа 2. Носители гетерозиготного типа (СТ) гена ABCB1 (^4148738)

В зависимости от сопутствующей терапии мы разделили пациентов группы 2 (п = 63) на подгруппы: подгруппа 1 - 24 пациента, принимающих ривароксабан без БКК (медиана возраста - 88,0 [83,0-91,0] лет; 70,8 % женщин); подгруппа 2 - 27 пациентов, принимающих ривароксабан + амлодипин (медиана возраста - 86,0 [83,088,0] лет; 81,5 % женщин); подгруппа 3 - 12 пациентов, принимающих ривароксабан + верапамил (медиана возраста - 88,5 [81,3-90,0] лет; 75,0 % женщин). Исходная характеристика пациентов в зависимости от генотипа ^4148738 (АВСВ1) представлена в таблице 9. По основным параметрам пациенты в изучаемых группах были сопоставимы.

Среди носителей гетерозиготного типа (СТ) гена АВСВ1 (гб4148738), уровни Ст1п 55 ривароксабана и Ст|п ривароксабана были выше в группе пациентов, которые принимали ривароксабан + верапамил и ривароксабан + амлодипин, чем в группе пациентов, не принимающих БКК в сочетании с ривароксабаном, однако эти различия не достигли статистической значимости (табл. 10). Уровень ПВ был выше в группе пациентов, которые принимали ривароксабан + верапамил, чем в группе пациентов, не принимающих БКК в сочетании с ривароксабаном, однако эти различия также не достигли статистической значимости (14,6 [13,5-16,8] против 14,0 [12,814,5] с; р = 0,083) (табл. 10). Различий в количестве пациентов, у которых встречались НР в виде клинически значимых небольших кровотечений, между сравниваемыми группами обнаружено не было (р > 0,017) (табл. 10).

ТАБЛИЦА 9

ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА СТ ГЕНА ABCB1 (^4148738)

TABLE 9

INITIAL CHARACTERISTICS OF PATIENTS CARRYING THE CT GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs4148738)

Генотип СТ (n = 63) гена ABCB1 (rs4148738

Параметры Ривароксабан Ривароксабан Р

Ривароксабан Ривароксабан Ривароксабан без БКК и амлодипин

без БКК и амлодипин и верапамил и ривароксабан + амлодипин и ривароксабан + верапамил

Количество пациентов, абс. (%) 24/63 (38,1) 27/63 (42,9) 12/63 (19) 51/63 (81) 39/63 (61,9) -

p4 = 0,320

Возраст (лет), Ме [С25-С75] 88,0 [83,0-91,0] 86,0 [83,0-88,0] 88,5 [81,3-90,0] 87,0 [83,0-90,0] 87,0 [82,0-89,0] p5 = 0,908 p6 = 0,391 p7 = 0,661 P7 = 0,756

P4 = 0,371

p5 = 0,792

Женщины, абс. (%) 17/24 (70,8) 22/27 (81,5) 9/12 (75,0) 39/51 (76,5) 31/39 (79,5) p6 = 0,644 p7 = 0,914 p7 = 0,434

p4 = 0,695

ИМТ (кг/м2), Ме [С25-С75] 28,5 [25,5-31,1] 30,1 [25,6-31,4] 31,3 [24,1-32,8] 29,0 [25,6-31,2] 30,4 [25,0-31,8] p5 = 0,440 p65 = 0,786 p67 = 0,554 p7 = 0,523

p4 = 0,669

Шкала 6 [5-7] 6,0 [5,0-8,0] 5,5 [5,0-8,0] 6,0 [5,0-7,0] 6,0 [5,0-8,0] p5 = 0,914

СНА^Б^УАБс (баллы), Ме [С2 252-С75] p65 = 0,603 p7 = 0,715 p7 = 0,789

p4 = 0,708

НАБ-В1_БО (баллы), Ме [С25-С75] 3 [2-3] 3,0 [3,0-3,75] 3,0 [2,75-4,0] 3,0 [3,0-3,0] 3,0 [3,0-4,0] p54 = 0,604 p6 = 0,812 p7 = 0,669 p87 = 0,568

p4 = 0,019

Количество ЛС (баллы), Ме [С25-С75] 6 [5-7] 7,0 [6,0-9,0] 6,0 [5,25-7,0] 6,0 [5,0-8,0] 7,0 [6,0-8,0] p5 = 0,753 p6 = 0,080 p67 = 0,396 p87 = 0,056

p4 = 0,306

Количество ЛС > 5, абс. (%) 20/24 (83,3) 25/27 (92,6) 10/12 (83,3) 45/51 (88,2) 35/39 (89,7) p^ = 1,000 p65 = 0,379 p7 = 0,646 p7 = 0,244

p4 = 0,878

Доза ривароксабана 15 мг, абс. (%) 21/24 (87,5) 24/27 (88,9) 11/12 (91,7) 45/51 (88,2) 35/39 (89,7) p54 = 0,708 p65 = 0,792 p7 = 0,734 p7 = 0,783

p4 = 0,878

Доза ривароксабана 20 мг, абс. (%) 3/24 (12,5) 3/27 (11,1) 1/12 (8,3) 6/51 (11,8) 3/39 (7,7) p54 = 0,708 p65 = 0,792 p7 = 0,734 p7 = 0,783

p4 = 0,336

Креатинин (мкмоль/л), Ме [С25-С75] 104,0 [89,5-124,3] 97,9 [83,6-122,0] 92,3 [83,6-101,5] 98,1 [86,0-122,0] 94,7 [83,6-110,0] p5 = 0,146 p65 = 0,578 p7 = 0,270 p7 = 0,179

ТАБЛИЦА 9 (продолжение) TABLE 9 (continued)

Гемоглобин (г/л), Ме [C25-C75] 123,0 [110,3-136,0] 125,0 [113,0-129,0] 124,5 [101,5-132,3] 125,0 [112,0-132,0] 125,0 [112,0-130,0] p4 = 0,799 p5 = 0,497 p6 = 0,869 p7 = 0,649 P7 = 0,630

Тромбоциты (109/л), Ме [C25-C75] 215,0 [160,5-259,0] 236,0 [190,0-305,0] 194,5 [161,3-260,5] 224,0 [175,0-276,0] 222,0 [178,0-293,0] P4 = 0,122 p5 = 0,987 p6 = 0,168 p7 = 0,436 p7 = 0,240

Сопутствующие заболевания

ИБС, абс. (%) 24/24 (100) 27/27 (100) 12/12 (100) 51/51 (100) 39/39 (100) p4 = - P5 = -p6 = -p7 = - P8 = -

Стенокардия напряжения, абс. (%) 21/24 (87,5) 20/27 (74,1) 9/12 (75) 41/51 (80,4) 29/39 (74,4) p4 = 0,228 p5 = 0,343 p6 = 0,951 p7 = 0,678 p7 = 0,211

Сердечная недостаточность, абс. (%) 23/24 (95,8) 25/27 (92,6) 10/12 (83,3) 48/51 (94,1) 35/39 (89,7) p4 = 0,623 p5 = 0,201 p65 = 0,379 p7 = 0,214 p7 = 0,385

Артериальная гипертензия, абс. (%) 23/24 (95,8) 26/27 (96,3) 11/12 (91,7) 49/51 (96,1) 37/39 (94,9) p4 = 0,932 p5 = 0,607 p65 = 0,545 p7 = 0,518 p87 = 0,862

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Перенесённый инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%) 9/24 (37,5) 6/27 (22,2) 3/12 (25) 15/51 (29,4) 9/39 (23,1) p4 = 0,232 p5 = 0,453 p65 = 0,849 p67 = 0,761 p7 = 0,218

ОНМК в анамнезе, абс. (%) 6/24 (25,0) 6/27 (22,2) 3/12 (25) 12/51 (23,5) 9/39 (23,1) p4 = 0,815 p5 = 1,000 p65 = 0,849 p7 = 0,914 p87 = 0,862

Бронхиальная астма, абс. (%) 0/24 (0) 0/27 (0) 2/12 (16,7) 0/51 (0) 2/39 (5,1) p4 = - p5 = 0,040 p65 = 0,029 p7 = 0,003 p87 = 0,260

Атеросклероз нижних конечностей, абс. (%) 3/24 (12,5) 7/27 (25,9) 4/12 (33,3) 10/51 (19,6) 11/39 (28,2) p4 = 0,228 p5 = 0,137 p65 = 0,635 p7 = 0,303 p7 = 0,145

Хронический бронхит, абс. (%) 11/24 (45,8) 9/27 (33,3) 5/12 (41,7) 20/51 (39,2) 14/39 (35,9) p4 = 0,361 p5 = 0,813 p6 = 0,617 p7 = 0,876 p7 = 0,434

Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%) 7/24 (29,2) 7/27 (25,9) 3/12 (25) 14/51 (27,5) 10/39 (25,6) p4 = 0,796 p5 = 0,792 p6 = 0,951 p7 = 0,863 p7 = 0,759

ТАБЛИЦА 9 (продолжение) TABLE 9 (continued)

Индекс коморбидности Чарлсона (абс.), Ме [C25-C75] 10,0 [9,3-11,0] 10,0 [9,0-11,0] 10,0 [9,0-11,0] 10,0 [9,0-11,0] 10,0 [9,0-11,0] p4 = 0,369 p5 = 0,631 p6 = 0,916 p7 = 0,844 P7 = 0,240

СКФ (CKD-EPI) (мл/мин/1,73м2), Ме [C25-C75] 41,2 [36,5-49,3] 43,3 [33,1-47,5] 44,6 [35,7-48,2] 42,2 [36,2-45,9] 51,8 [40,5-56,0] P4 = 0,910 p5 = 0,877 p6 = 0,734 p7 = 0,768 p7 = 0,374

ХБП С4 (СКФ < 30 мл/мин/1,732), абс. (%) 2/24 (8,3) 3/27 (11,1) 1/12 (8,3) 5/51 (9,8) 4/39 (10,3) p4 = 0,739 p5 = 1,000 p6 = 0,792 p7 = 0,876 P7 = 0,801

СКФ при ХБП С4 (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 29,3 21,4 [19,5-21,4] 0 23,0 [19,9-28,3] 28,9 [26,9-29,5] p4 = 0,500 4p5 = -p6 = -p7 = -p8 = 0,800

ХБП С3Б (СКФ = 30-44 мл/мин/1,732), абс. (%) 8/24 (33,3) 9/27 (33,3) 1/12 (8,3) 17/51 (33,3) 10/39 (25,6) p4 = 1,000 p5 = 0,102 p65 = 0,099 p6 = 0,085 p7 = 0,512

СКФ при ХБП С3Б (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 38,7 [36,3-42,7] 40,8 [36,5-44,1] 35,7 [34,3-37,2] 39,0 [36,7-43,5] 38,0 [34,2-41,9] p4 = 0,456 p5 = 0,106 p65 = 0,067 p67 = 0,049 p7 = 0,897

ХБП С3А (СКФ = 45-59 мл/мин/1,732), абс. (%) 13/24 (54,2) 11/27 (40,7) 8/12 (66,7) 24/51 (47,1) 19/39 (48,7) p4 = 0,338 p5 = 0,473 p6 = 0,135 p7 = 0,222 p7 = 0,674

СКФ при ХБП С3А (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 45,8 46,1 [45,5-46,1] 46,5 [44,7-48,4] 45,9 [45,6-50,3] 53,9 [50,5-55,8] p4 = 1,000 p^ = 1,000 p6 = 0,629 p7 = 0,686 p7 = 0,077

ХБП С2 (СКФ = 60-89 мл/мин/1,732), абс. (%) 1/24 (4,2) 4/27 (14,8) 2/12 (16,7) 5/51 (9,8) 6/39 (15,4) p4 = 0,202 p5 = 0,201 p65 = 0,882 p76 = 0,496 p7 = 0,169

СКФ при ХБП С2 (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 61,1 [59,9-61,1] 70,4 [59,7-70,4] 85,97 61,1 [59,8-76,4] 66,1 [63,4-69,2] p4 = 1,000 p54 = 0,667 p65 = 0,667 p67 = 0,400 p87 = 0,286

ХБП С1 (СКФ > 90 мл/мин/1,732), абс. (%) - - - - - -

СКФ при ХБП С1 (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 96,6 96,9 0 0 p4 = -p5 = - p6 = - p7 = -ps=-

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлоди-пин); р5 - различия между различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р7 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, + пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р8 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании со всеми БКК (амлодипин + верапамил); ИМТ - индекс массы тела; CHA2DS2-VASc - шкала оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (Congestive heart failure; Hypertension; Age > 75 years; Diabetes mellitus; prior Stroke or TIA or thromboembolism; Vascular disease; Age 65-74 years; Sex Category); HAS-BLED - шкала оценки риска кровотечений при мерцательной аритмии (Hypertension; Abnormal renal-liver function; Stroke; Bleeding history or predisposition; Labile international normalized ratio; Elderly (65 years); Drugs or alcohol concomitantly); ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

Группа 3. Носители гомозиготного типа (ТТ) гена ABCB1 (^4148738)

В зависимости от сопутствующей терапии мы разделили пациентов группы 3 (п = 28) на подгруппы: подгруппа 1- 9 пациентов, принимающих ривароксабан без БКК (медиана возраста - 88,0 [84,0-89,5] лет; 77,8 % женщин); подгруппа 2 - 10 пациентов, принимающих ривароксабан + амлодипин (медиана возраста - 84,0 [81,8-89,3] лет; 100 % женщин); подгруппа 3 - 9 пациентов, принимающих ривароксабан + верапамил (медиана возраста -88,0 [86,0-92,0] лет; 33,3 % женщин). Исходная характеристика пациентов в зависимости от генотипа гб4148738 (АВСВ1) представлена в таблице 11. Среди пациентов подгруппы 3 (ривароксабан + верапамил) была выше доля женщин, у них был выше уровень креатинина и ниже уровень гемоглобина, чем в подгруппе 2 (ривароксабан + амлодипин), а также они имели более высокий индекс ко-

морбидности Чарлсона, чем пациенты в подгруппе 1 (ривароксабан без БКК). По остальным параметрам пациенты в изучаемых подгруппах были сопоставимы.

Среди носителей гомозиготного типа (ТТ) гена АВСВ1 (гб4148738),уровень Ст1п ривароксабана, Ст1п рива-роксабана и ПВ был выше у пациентов, принимающих ривароксабан + верапамил в сравнении со всеми исследуемыми группами, но без достижения статистической значимости различий. НР в виде клинически значимых небольших кровотечений встречались довольно часто - в 77,8 % случаев в группе пациентов, принимающих ривароксабан + верапамил, и этот показатель был статистически значимо выше в сравнении с группой пациентов, не принимающих БКК в сочетании с ривароксабаном (11,1 %; р=0,004), а в сравнении с группой пациентов, принимающих ривароксабан + амлодипин, разница достигла статистической значимости (30 %; р = 0,037) (табл. 12).

ТАБЛИЦА 10

ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ У ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА СТ ГЕНА ABCB1 (^4148738)

TABLE 10

FEATURES OF DRUG-DRUG INTERACTIONS IN PATIENTS CARRYING THE CT GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs4148738)

Генотип СТ (n = 63) гена ABCB1 (rs4148738)

Параметры Ривароксабан Ривароксабан Ривароксабан

без БКК и амлодипин и верапамил

р

Количество пациентов, абс. (%) 24/63 (38,1) 27/63 (42,9) 12/63 (19)

Р 4 = 0,093

Ст|п 55 ривароксабана (нг/мл), Ме [С25-С75] 41,7 [25,4-58,2] 56,4 [29,3-91,3] 56,0 [34,1-114,2] Р 5 = 0,112

Р6 = 0,738

Р 4 = 0,093

Ст|п 55 /Э ривароксабана (нг/мл/мг), Ме [С25-С75] 2,6 [1,7-3,4] 3,8 [2,0-4,6] 3,7 [2,1-7,6] Р 5 = 0,131

Р6 = 0,715

Р 4 = 0,962

Протромбиновое время (с), Ме [С25-С75] 14,0 [12,7-14,5] 13,3 [12,6-14,6] 14,6 [13,5-16,8] Р 5 = 0,083

Р6 = 0,117

Данные обо всех клинически значимых Р4 = 0,565

небольших кровотечениях в ответ на приём 4/24 (16,7) 3/27 (11,1) 2/12 (16,7) Р5 = 1,000

ривароксабана по данным анамнеза, абс. (%) Р6 = 0,632

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил).

ТАБЛИЦА 1 1 TABLE 11

ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, INITIAL CHARACTERISTICS OF PATIENTS CARRYING

НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА ТТ ГЕНА ABCB1 (rs4148738) THE TT GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs4148738)

Генотип ТТ (n = 28) гена ABCB1 (rs4148738)

Параметры Ривароксабан без БКК Ривароксабан и амлодипин Ривароксабан и верапамил Ривароксабан без БКК и ривароксабан + амлодипин Ривароксабан и амлодипин и ривароксабан + верапамил р

Количество пациентов, абс. (%) 9/28 (32,1) 10/28 (35,8) 9/28 (32,1) 19/28 (67,9) 19/28 (67,9) -

Возраст (лет), Ме [C25-C75] 88,0 [84,0-89,5] 84,0 [81,8-89,3] 88,0 [86,0-92,0] 86,0 [82,0-89,0] 87,0 [83,0-90,0] Р4 Р5 Р6 Pj Р8 = 0,400 = 0,666 = 0,113 = 0,243 = 0,809

ТАБЛИЦА 11 (продолжение) TABLE 11 (continued)

Женщины, абс. (%) 7/9 (77,8) 10/10 (100) 3/9 (33,3) 17/19 (89,5) 13/19 (68,4) Р4 = 0,115 p5 = 0,058 p6 = 0,002 p7 = 0,002 P7 = 0,609

ИМТ (кг/м2), Ме [С25-С75] 25,6 [23,9-32,6] 27,0 [23,8-33,7] 26,8 [25,0-30,1] 26,9 [24,2-33,1] 26,9 [24,7-31,1] p4 = 0,968 p5 = 0,931 p6 = 0,604 p67 = 0,699 pa = 1,000

Шкала СНА2ОБ2ЛАБс (баллы), Ме [С2 252-С75] 6,0 [5,0-7,0] 6,0 [4,0-6,5] 6,0 [5,3-7,0] 6,0 [5,0-8,0] 6,0 [5,0-7,0] p4 = 0,639 p5 = 0,694 p6 = 0,435 p7 = 0,473 ph = 1,000

НАБ-В1_Е0 (баллы), Ме [С25-С75] 3,0 [1,75-4,5] 3,0 [3,0-4,5] 3,0 [2,0-4,0] 3,0 [3,0-4,0] 3,0 [5,0-7,0] p4 = 0,429 p5 = 1,000 p6 = 0,222 p7 = 0,442 p7 = 0,765

Количество ЛС (баллы), Ме [С25-С75] 6,0 [4,0-8,0] 7,0 [6,0-8,0] 6,0 [4,0-9,0] 6,0 [5,0-8,0] 7,0 [6,0-8,0] p4 = 0,243 p5 = 0,666 p65 = 0,842 p7 = 0,923 p7 = 0,332

Количество ЛС > 5, абс. (%) 6/9 (66,7) 10/10 (100) 6/9 (66,7) 16/19 (84,2) 16/19 (84,2) p4 = 0,047 p5 = 1,000 p65 = 0,047 p7 = 0,291 p7 = 0,291

Доза ривароксабана 15 мг, абс. (%) 7/9 (77,8) 9/10 (90) 8/9 (88,9) 16/19 (84,2) 17/19 (89,5) p4 = 0,466 p^ = 0,527 p6 = 0,937 p7 = 0,741 p7 = 0,409

Доза ривароксабана 20 мг, абс. (%) 2/9 (22,2) 1/10 (10) 1/9 (11,1) 3/19 (15,8) 2/19 (10,5) p4 = 0,466 p^ = 0,527 p6 = 0,937 p7 = 0,741 p7 = 0,409

Креатинин (мкмоль/л), Ме [С25-С75] 97,0 [84,9-117,5] 89,7 [85,0-95,5] 112 [98,6-146,5] 92,9 [85,6-97,7] 94,8 [86,9-112,0] p4 = 0,156 p5 = 0,161 p65 = 0,006 p7 = 0,014 p7 = 0,962

Гемоглобин (г/л), Ме [С25-С75] 132,5 [98,0-144,3] 132,5 [117,8-138,0] 110 [106-117] 132,5 [115,5-138,0] 119,0 [110,0-136,0] p4 = 0,762 p5 = 0,277 p6 = 0,01 p7 = 0,027 p^ = 0,696

Тромбоциты (109/л), Ме [С25-С75] 264,5 [201,3-296,8] 208 [172,0-275,0] 216 [165-256] 215,0 [189,3-290,8] 213,0 [175,0-264,0] p4 = 0,146 p5 = 0,093 p65 = 0,905 p7 = 0,322 p87 = 0,066

Сопутствующие заболевания

ИБС, абс. (%) 8/9 (88,9) 10/10 (100) 9/9 (100) 18/19 (94,7) 19/19 (100) p4 = 0,279 p5 = 0,303 5p6 = -p7 = 0,483 p7 = 0,139

Стенокардия напряжения, абс. (%) 5/9 (55,6) 7/10 (70) 8/9 (88,9) 12/19 (63,2) 15/19 (78,9) p4 = 0,515 p5 = 0,114 p6 = 0,313 p7 = 0,159 p7 = 0,201

ТАБЛИЦА 11 (продолжение) TABLE 11 (continued)

Сердечная недостаточность, абс. (%) 8/9 (88,9) 10/10 (100) 9/9 (100) 18/19 (94,7) 19/19 (100) Р4 = 0,279 p5 = 0,303 Р6 = -p7 = 0,483 Р7 = 0,139

Артериальная гипертензия, абс. (%) 9/9 (100) 9/10 (90) 8/9 (88,9) 18/19 (94,7) 17/19 (89,5) Р4 = 0,330 p5 = 0,303 p6 = 0,937 Р7 = 0,575 Р7 = 0,312

Перенесённый инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%) 2/9 (22,2) 4/10 (40) 3/9 (33,3) 6/19 (31,6) 7/19 (36,8) Р4 = 0,405 Р5 = 0,599 Р65 = 0,764 Р7 = 0,926 Р7 = 0,439

ОНМК в анамнезе, абс. (%) 0/9 (0) 3/10 (30) 3/9 (33,3) 3/19 (15,8) 6/19 (31,6) Р4 = 0,073 Р5 = 0,058 Р65 = 0,876 Р67 = 0,291 Р7 = 0,057

Бронхиальная астма, абс. (%) 1/9 (11,1) 1/10 (10) 2/9 (22,2) 2/19 (10,5) 3/19 (15,8) Р4 = 0,937 Р5 = 0,527 Р65 = 0,466 Р67 = 0,409 Р7 = 0,741

Атеросклероз нижних конечностей, абс. (%) 0/9 (0) 2/10 (20) 4/9 (44,4) 2/19 (10,5) 6/19 (31,6) Р4 = 0,156 Р5 = 0,023 Р65 = 0,252 Р7 = 0,041 Р7 = 0,057

Хронический бронхит, абс. (%) 2/9 (22,2) 2/10 (20) 0/9 (0) 4/19 (21,1) 2/19 (10,5) Р4 = 0,906 Р5 = 0,134 Р6 = 0,156 Р7 = 0,137 Р7 = 0,409

Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%) 0/9 (0) 3/10 (30) 3/9 (33,3) 3/19 (15,8) 6/19 (31,6) Р4 = 0,073 Р5 = 0,058 Р65 = 0,876 Р67 = 0,291 Р7 = 0,057

Индекс коморбидности Чарлсона (абс.), Ме [С25-С75] 9,0 [9,0-9,5] 10,0 [9,0-12,3] 12,0 [10,0-15,5] 10,0 [9,0-11,0] 12,0 [10,0-13,0] Р4 = 0,156 Р5 = 0,001 Р65 = 0,079 Р7 = 0,004 Р7 = 0,007

СКФ (СШ-БР!) (мл/мин/1,73м2), Ме [С25-С75] 47,9 [39,4-59,3] 50.4 [46,8-54,5] 46,8 [37,5-52,4] 48,0 [45,7-56,7] 49,5 [45,4-52,5] Р4 = 0,497 Р5 = 0,546 Р6 = 0,243 Р7 = 0,285 Р7 = 0,962

ХБП С4 (СКФ < 30 мл/мин/1,732), абс. (%) 0/9 (0) 0/10 (0) 1/9 (11,1) 0/19 (0) 1/19 (5,3) Р4 = -Р5 = 0,303 Р65 = 0,279 Р7 = 0,139 Р7 = 0,483

СКФ при ХБП С4 (мл/мин/1,732), Ме [С25-С75] 0 0 26,8 0 26,81 Р4 = -Р5 = -Р6 = - Р7 = - Р8 = -

ХБП С3Б (СКФ = 30-44 мл/мин/1,732), абс. (%) 3/9 (33,3) 1/10 (10) 2/9 (22,2) 4/19 (21,1) 3/19 (15,8) Р4 = 0,213 Р5 = 0,599 Р65 = 0,466 Р67 = 0,944 Р7 = 0,291

ТАБЛИЦА 11 (продолжение) TABLE 11 (continued)

СКФ при ХБП С3Б (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 38,6 [34,4-38,6] 41,1 37,4 [36,4-37,4] 39,4 [35,4-40,9] 38,4 [36,4-38,4] p4 = 0,500 Р4 = 1,000 p6 = 1,000 Р7 = -p8 = 1,000

ХБП С3А (СКФ = 45-59 мл/мин/1,732), абс. (%) 5/9 (55,6) 8/10 (80) 6/9 (66,7) 13/19 (68,4) 14/19 (73,7) Р4 = 0,252 p5 = 0,629 Р6 = 0,510 p7 = 0,926 Р7 = 0,337

СКФ при ХБП С3А (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 48,0 [46,8-59,3] 50,4 [47,1-53,1] 51,6 [46,5-53,2] 49,5 [47,4-55,2] 50,9 [46,9-52,8] Р4 = 0,833 Р5 = 0,792 Р6 = 1,000 Р7 = 0,533 Р7 = 0,754

ХБП С2 (СКФ = 60-89 мл/мин/1,732), абс. (%) 1/9 (11,1) 1/10 (10) 0/9 (0) 2/19 (10,5) 1/19 (5,3) Р4 = 0,937 Р5 = 0,303 Р65 = 0,330 Р7 = 0,312 Р7 = 0,575

Р4 = 1,000

СКФ при ХБП С2 (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] 61,1 65,1 0 63,1 [61,1-68,1] 65,05 4Р5 = - Р6 = -Р7 = 0,898 Р7 = 1,000

ХБП С1 (СКФ > 90 мл/мин/1,732), абс. (%) - - -- - - -

СКФ при ХБП С1 (мл/мин/1,732), Ме [C25-C75] - - - - - -

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р7 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, + пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р8 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании со всеми БКК (амлодипин + верапамил); ИМТ - индекс массы тела; CHA2DS2-VASc - шкала оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (Congestive heart failure; Hypertension; Age > 75 years; Diabetes mellitus; prior Stroke or TIA or thromboembolism; Vascular disease; Age 65-74 years; Sex Category); HAS-BLED - шкала оценки риска кровотечений при мерцательной аритмии (Hypertension; Abnormal renal-liver function; Stroke; Bleeding history or predisposition; Labile international normalized ratio; Elderly (65 years); Drugs or alcohol concomitantly); ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

ТАБЛИЦА 1 2

ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ У ПАЦИЕНТОВ-НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА ТТ ГЕНА ABCB1 (rs4148738)

TABLE 12

FEATURES OF DRUG-DRUG INTERACTIONS IN PATIENTS CARRYING THE TT GENOTYPE OF THE ABCB1 GENE (rs4148738)

Генотип ТТ (n = 28) гена ABCB1 (rs4148738)

Параметры Ривароксабан Ривароксабан Ривароксабан р

без БКК и амлодипин и верапамил

Количество пациентов, абс. (%) 9/28 (32,1) 10/28 (35,8) 9/28 (32,1) -

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Р 4 = 0,165

Cmin ss ривароксабана (нг/мл), Ме [C25-C75] 66,0 [36,4-103,1] 45,1 [20,1-52,8] 82,2 [49,8-120,95] Р 5 = 0,508

Рб = 0,022

Р 4 = 0,221

Cmin ss /D ривароксабана (нг/мл/мг), Ме [C25-C75] 3,8 [2,3-6,9] 3,0 [1,2-3,5] 5,1 [3,3-8,1] Р 5 = 0,402

Р6 = 0,022

Р 4 = 0,252

Протромбиновое время (с), Ме [C25-C75] 14,2 [13,6-14,5] 13,1 [12,3-14,6] 17,4 [13,6-18,5] Р5 = 0,046

Рв = 0,027

Данные обо всех клинически значимых Р4 = 0,313

небольших кровотечениях в ответ на приём 1/9 (11,1) 3/10 (30) 7/9 (77,8) Р5 = 0,004

ривароксабана по данным анамнеза, абс. (%) Р6 = 0,037

Примечание. абс. - абсолютное число; р4 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин); р5 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан без БКК, и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил); р6 - различия между группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с ДБКК (амлодипин), и группой пациентов, принимающих ривароксабан в сочетании с неДБКК (верапамил).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами данные показывают, что у пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП и носителей дикого генотипа (СС) гена АВСВ1 (г$1045642) совместное применение ривароксабана с БКК (амлодипин или верапа-мил), которые способны вступать в межлекарственное взаимодействие с ривароксабаном, приводило к более высоким значениям Ст1п 55 ривароксабана в сравнении с пациентами, не принимающими БКК. У носителей гетерозиготного генотипа (СТ) гена АВСВ1 (г$1045642) совместное применение ривароксабана с верапамилом (сильного ингибитора Р-др и умеренного ингибитора СУР3А4) приводило к более высоким значениям Ст1п 55 ривароксабана в сравнении с пациентами, не принимающими БКК, и в сравнении с пациентами, принимающими ривароксабан и амлодипин (потенциально возможные межлекарственные взаимодействия за счёт конкурентной борьбы субстратов за места связывания на клеточных мембранах). У носителей гомозиготного генотипа (ТТ) гена АВСВ1 (^1045642) совместное применение ривароксабана с верапамилом в большинстве случаев ассоциировалось с НР в виде клинически значимых небольших кровотечений (до 75 %), причём их количество было статистически значимо выше в сравнении с пациентами, не принимающими БКК, и в сравнении с пациентами, принимающими ривароксабан и амлодипин.

У пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП и пациентов-носителей дикого генотипа (СС) гена АВСВ1 (гб4148738) совместное применение ривароксабана с верапамилом приводило к более высоким значениям Ст1п ривароксабана в сравнении с пациентами, не принимающими БКК в сочетании с ривароксабаном. У носителей гетерозиготного генотипа (СТ) гена АВСВ1 (гб4148738) совместное применение ривароксабана с БКК не приводило к статистически значимым различиям между исследуемыми показателями. У носителей гомозиготного генотипа (ТТ) гена АВСВ1 (гб4148738) совместное применение ривароксабана с верапамилом приводило к статистически более высокому значению НР в виде клинически значимых небольших кровотечений в сравнении с группой пациентов, не принимающих БКК в сочетании с ривароксабаном (до 78 %).

Хотелось бы обратить внимание читателей на тот факт, что ранее в своих работах мы уже показали, как совместное применение верапамила (сильного ингибитора Р-др и умеренного ингибитора СУР3А4) в сочетании с ривароксабаном приводило к более частому развитию НР (у 33 % пациентов) [4], а также носи-тельство гомозиготного типа (ТТ) гена АВСВ1 (г$1045642 и г$4148738) было сопряжено с более частым развитием НР (29,3 % и 39,3 % соответственно) [10]. В настоящем исследовании мы показали, что совместное применение ве-рапамила (сильного ингибитора Р-др и умеренного ингибитора СУР3А4) в сочетании с ривароксабаном у носителей гомозиготного типа (ТТ) гена АВСВ1 (г$1045642 и гб4148738) приводило к НР в 75 % и 78 % случаев соответственно. В связи с этим может быть целесообразным проведение генотипирования пациентов для уточне-

ния носительства полиморфных вариантов гена АВСВ1 (гб1045642 и ^4148738) перед назначением верапами-ла (сильного ингибитора Р-др и умеренного ингибитора СУР3А4) в сочетании с ривароксабаном с последующим решением вопроса о дальнейшей тактике ведения пациента. Данное исследование могло бы предотвратить развитие НР в виде клинически значимых небольших кровотечений у пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП.

Требует обсуждения также тот факт, что среди пациентов-носителей генотипа ТТ гена АВСВ1 (^1045642 и гб4148738) в подгруппе пациентов, принимающих ривароксабан + верапамил, более половины составляли мужчины, тогда как в подгруппах пациентов, принимающих ривароксабан + амлодипин и ривароксабан без БКК, преобладали женщины (табл. 5, 11). В предыдущей нашей работе мы показали, что при приёме ривароксабана с верапамилом было 10 случаев КЗНК, 8 из них составляла гематурия [4]. В резолюции Евразийской ассоциации терапевтов по алгоритму оценки и модификации факторов риска небольших кровотечений у пациентов с ФП, получающих терапию прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК), говорится о том, что наиболее частыми причинами гематурии у пациентов, принимающих ривароксабан или другие ПОАК, являются доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и простатит [19]. Таким образом, можно предположить, что у пациентов-носителей генотипа ТТ гена АВСВ1 (Ы045642 и гб4148738) резко выраженные различия в частоте КЗНК в трёх выделенных подгруппах могут объясняться неоднородностью подгрупп по половому составу. Однако частота встречаемости ДГПЖ увеличивается с возрастом, достигая 88 % после 80 лет [20]. Учитывая тот факт, что все наши пациенты были старше 80 лет, можно предположить, что из 25 % (32 пациента) включённых в исследование мужчин 88 % (28 пациентов) могут иметь ДГПЖ, из которых у 39 % (11 пациентов) встречалась гематурия, тогда как в популяции мужчин старше 75 лет гематурия встречается лишь в 13 % случаев [20]. С другой стороны, если рассматривать гематурию как осложнение ДГПЖ, то причиной её возникновения является не только и не столько заболевание самой предстательной железы, сколько изменение функции мочевого пузыря и, как следствие, расширенные варикозно изменённые вены шейки мочевого пузыря, что может также развиться и в результате других (не только ДГПЖ) причин, таких как «старение» мочевого пузыря, изменение неврологического статуса, наличие сопутствующих заболеваний, и в связи с этим встречается примерно с одинаковой частотой как у пожилых мужчин, так и у пожилых женщин [20]. Несмотря на это для подтверждения или опровержения предположения о том, что неоднородность подгрупп по половому составу повлияла на резко выраженные различия в частоте КЗНК у пациентов-носителей генотипа ТТ гена АВСВ1 (гб1045642 и ^4148738) в трёх выделенных подгруппах необходимо провести дополнительное исследование, которое будет включать в себя большие по количеству участников и однородные по половому составу группы.

Наши данные сопоставимы с результатами ряда зарубежных исследований. Так, К. Ьогешт! и соавт. [21] сооб-

щили о случае кровотечения у пациента 79 лет на фоне приёма ривароксабана 20 мг в сутки (в течение 3 месяцев). Авторы предположили, что наличие гомозиготных генотипов ТТ для гб2032582 и гб1045642 гена АВСВ1 и снижение активности СУР3А4/5 из-за межлекарственного взаимодействия с симвастатином могли способствовать повышенной восприимчивости к риварокса-бану у представленного пациента.

А. Беппезае! и соавт. [22] проспективно проанализировали 10 пациентов, поступивших в отделение неотложной помощи по поводу кровотечений на фоне приёма ривароксабана. Среди трёх пациентов, у которых наблюдалось сильное кровотечение, связанное с Ст1п ривароксабана > 136 нг/мл, двое были гетерозиготными, а один - гомозиготным (ТТ) по гб1045642 гена АВСВ1. Однако чёткой связи между генотипом АВСВ1 и расчётными минимальными концентрациями не наблюдалось (р > 0,050). Однако все трое пациентов также получали ЛС, способные вступать в потенциальные межлекарственные взаимодействия (дилтиазем + кларитроми-цин, или симвастатин, или амиодарон).

В исследовании !. Соит-ТЫЬаиК и соавт. [23] было показано, что генотип АВСВ1 (гб2032582; с.2677С>А/Т; р.А!а893ТЬг/Бег и ^1045642; с.3435С>Т; р.!!е1145!!е) не является значимым детерминантом индивидуальной вариабельности фармакокинетики ривароксабана в группе здоровых добровольцев, тогда как совместное применение ривароксабана с ингибитором Р-др/СУР3А4 (кларитромицин) может повысить риск передозировки, так как увеличивает АиС ривароксабана на 94 % (р < 0,0001) и его Стах на 92 % (р < 0,0001): отношения геометрических средних составляли 1,94 [95%-й доверительный интервал (95% ДИ): 1,42-2,63] и 1,92 [95% ДИ: 1,60-2,28] для АиС и Стах соответственно, причём этот эффект не зависел от генотипа АВСВ1.

В свою очередь Р. РЬат и соавт. [24] оценивали риск кровотечения у пациентов с ФП на фоне приёма стандартных доз ПОАК в сочетании с верапамилом или дил-тиаземом. Был проведён анализ 1764 пациентов, получавших ПОАК с верапамилом или дилтиаземом, по сравнению с 3105 пациентами, получавшими амлодипин, и 1793 пациентов, получавших ПОАК с верапамилом или дилтиаземом, по сравнению с 3224 пациентами, получавшими метопролол. В результате было показано, что ривароксабан и апиксабан не ассоциировались с повышенной частотой кровотечений у пациентов, получавших верапамил или дилтиазем, по сравнению с теми, кто получал амлодипин или метопролол. Среди пациентов, получавших дабигатрана этексилат, общая частота кровотечений была на 52 % выше (отношение рисков (ОР) - 1,52; 95% ДИ: 1,05-2,20) при приёме верапамила или дилтиазема по сравнению с амлодипином и на 43 % выше (ОР = 1,43; 95% ДИ: 1,02-2,20) по сравнению с ме-топрололом. Частота кровотечений при применении дабигатрана с верапамилом или дилтиаземом в целом была выше для других типов кровотечений (244,9 против 158,4 на 1000 человеко-лет; скорректированный коэффициент риска общих желудочно-кишечных кровотечений - 2,16 (95% ДИ: 1,30-3,60), незначительных крово-

течений - 1,56 (95% ДИ: 1,07-2,27), незначительных желудочно-кишечных кровотечений - 2,16 (95% ДИ: 1,293,63). Анализы чувствительности показали стабильные результаты для дабигатрана при использовании с верапамилом и дилтиаземом с величинами повышения уровня опасности от 50 % до 100 % и отсутствием статистически значимых результатов для апиксабана или ривароксабана. В отличие от нашего исследования, у Р. РЬат и соавт. пациенты не имели хронической болезни почек (ХБП) в анамнезе, а также 60 % пациентов были моложе 65 лет и только около 5,5 % - старше 80 лет; в нашем исследовании всего 12 % не имели ХБП в анамнезе и все пациенты были старше 80 лет, что могло повлиять на разницу в полученных результатах. Тем не менее, результаты выполненного нами исследования требуют верификации в проспективном исследовании с большим количеством участников.

Ограничения исследования

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, выборка пациентов в группах по исследуемым полиморфизмам гена была небольшая. Во-вторых, исходная характеристика пациентов по ряду параметров была несопоставима. Данные ограничения могли повлиять на результат.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование, в котором изучались особенности межлекарственного фармакокинетическо-го взаимодействия ривароксабана и БКК у пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП в зависимости от полиморфизма гена АВСВ1 (гб1045642 и гб4148738), показало статистически значимые изменения фармакоки-нетического профиля у определённых вариантов гена АВСВ1 (гб1045642 и гб4148738) и, как следствие, возникновение НР в виде клинически значимых небольших кровотечений. В связи с этим для профилактики их возникновения у пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП перед назначением верапамила (сильного ингибитора Р-др и умеренного ингибитора СУР3А4) может быть рассмотрено проведение гентопирования для выявления вариантов вышеописанных полиморфизмов гена АВСВ1 (Ы045642 и ^4148738).

Финансирование

Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда, проект № 22-15-00251 «Персонализированное применение пероральных антикоагулянтов прямого действия на основе фармакогеномного подхода»; конкурс 2022 г. на соискание грантов по направлению «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых исследований отдельными научными группами».

Конфликт интересов

Авторы данной статьи сообщают об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Burnett A, Mahan C, Vazquez S, Oertel L, Garcia D, Ansell J. Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41(1): 206-232. doi: 10.1007/s11239-015-1310-7

2. Vazquez S. Drug-drug interactions in an era of multiple anticoagulants: a focus on clinically relevant drug interactions. Blood. 2018; 132(21): 2230-2239. doi: 10.1182/blood-2018-06-848747

3. Wieland E, Shipkova M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug monitoring of direct acting oral anticoagulants: Where do we stand? Therapeutic Drug Monitoring. 2019; 41(2): 180-191. doi: 10.1097/FTD.0000000000000594

4. Sychev D, Mirzaev K, Cherniaeva M, Kulikova M, Bochk-ov P, Shevchenko R, et al. Drug-drug interaction of rivaroxaban and calcium channel blockers in patients aged 80 years and older with nonvalvular atrial fibrillation. Drug Metab Pers Ther. 2020; 35(3). doi: 10.1515/dmpt-2020-0127

5. Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K. Pharmacogenetics of MDR1 and its impact on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs. Pharmacogenomics. 2003; 4: 397-410. doi: 10.1517/phgs.4.4.397.22747

6. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brock-moller J, Johne A, et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: Multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 3473-3478. doi: 10.1073/ pnas.97.7.3473.36

7. Kimchi-Sarfaty C, Oh J, Kim I-W, Sauna Z, Calcagno A, Ambudkar S, et al. "Silent" polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science. 2007; 315(5811): 525-528. doi: 10.1126/science.1135308

8. Fung K, Pan J, Ohnuma S, Lund P, Pixley J, Kimchi-Sarfaty C, et al. MDR1 synonymous polymorphisms alter transporter specificity and protein stability in a stable epithelial monolayer. Cancer Res. 2014; 74: 598-608. doi: 10.1158/0008-5472

9. Kanuri H, Kreutz R. Pharmacogenomics of novel direct oral anticoagulants: Newly identified genes and genetic variants. J Pers Med. 2019; 9(1): 7. doi: 10.3390/jpm9010007

10. Ing Lorenzini K, Daali Y, Fontana P, Desmeules J, Samer C. Rivaroxaban-induced hemorrhage associated with ABCB1 genetic defect. Front Pharmacol. 2016; 7: 494. doi: 10.3389/fphar.2016.00494

11. Cullell N, Carrera C, Muino E, Torres N, Krupinski J, Fernandez-Cadenas I. Pharmacogenetic studies with oral anticoagulants. Genome-wide association studies in vitamin K antagonist and direct oral anticoagulants. Oncotarget. 2018; 9: 29238-29258. doi: 10.18632/oncotarget.25579

12. Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, Schwab M, Nies A. Impact of genetic polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-glyco-protein) on drug disposition and potential clinical implications: Update of the literature. Clin Pharmacokinet. 2015; 54: 709-735. doi: 10.1007/s40262-015-0267-1

13. Gouin-Thibault I, Delavenne X, Blanchard A, Siguret V, Salem JE, Narjoz C, et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: Contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017; 15: 273-283. doi: 10.1111/jth.13577

14. Sychev D, Ostroumova O, Cherniaeva M, Shakhgildian N, Mirzaev K, Abdullaev S, et al. The influence of ABCB1 (rs1045642

and rs4148738) gene polymorphisms on rivaroxaban pharmacokinetics in patients aged 80 years and older with nonvalvular atrial fibrillation. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2022; 29(5): 469-480. doi: 10.1007/s40292-022-00536-3

15. Kaatz S, Ahmad D, Spyropoulos A, Schulman S; Subcommittee on Control of Anticoagulation. Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015; 13: 2119-2126. doi: 10.1111/jth.13140

16. Schulman S, Kearon C; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemo-stasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. 2005; 3: 692-694. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x

17. Levey A, Stevens L, Schmid C, Zhang Y, Castro A 3rd, Feld-man H, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009; 150: 604-612. doi: 10.7326/0003-4819-1509-200905050-00006

18. Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020; 27(10): 55-64. [Narkevich AN, Vinogradov KA, Grjibovskii AM. Multiple comparisons in biomedical research: The problem and its solutions. Human Ecology. 2020; 27(10): 55-64. (In Russ.)]. doi: 10.33396/17280869-2020-10-55-64

19. Арутюнов Г.П., Фомин И.В., Тарловская Е.И. Арутюнов А.Г., Аляви А.Л., Вышлов Е.В., и др. Алгоритм оценки и модификации факторов риска небольших кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих терапию ПОАК: Резолюция Евразийской ассоциации терапевтов. 2019. [Arutyunov GP, Fomin IV, Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, Alyavi AL, Vishlov EV, et al. An algorithm for assessing and modifying risk factors for minor bleeding in patients with atrial fibrillation receiving DOAC therapy: Resolution of the Eurasian Association of Therapists. 2019. (In Russ.)]. URL: https://euat.ru/upload/recommenda-tion/1673341858.pdf [дата доступа: 01.06.2023].

20. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: Клинические рекомендации. М.; 2020. [Benign prostatic hyperplasia: Clinical guidelines. Moscow; 2020. (In Russ.)].

21. Lorenzini K, Daali Y, Fontana P, Desmeules J, Samer C. Rivar-oxaban-induced hemorrhage associated with ABCB1 genetic defect. Front Pharmacol. 2016; 7: 494. doi: 10.3389/fphar.2016.00494

22. Sennesael A, Larock A, Douxfils J, Elens L, Stillemans G, Wiesen M, et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: Insights from a prospective study. Thromb J. 2018; 16: 28. doi: 10.1186/s12959-018-0183-3

23. Gouin-Thibault I, Delavenne X, Blanchard A, Siguret V, Salem J, Narjoz C, et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: Contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017; 15(2): 273-283. doi: 10.1111/jth.13577

24. Pham P, Schmidt S, Lesko L, Lip G, Brown J. Association of oral anticoagulants and verapamil or diltiazem with adverse bleeding events in patients with nonvalvular atrial fibrillation and normal kidney function. JAMA Netw Open. 2020; 3(4): e203593. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.3593

Сведения об авторах

Сычев Дмитрий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН, академик РАН, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала, ректор, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-4496-3680

Мирзаев Карин Бадавиевич - доктор медицинских наук, проректор по научной работе и инновациям, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-9307-4994

Черняева Марина Сергеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней и профилактической медицины, ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации; заведующая отделением гериатрии, врач-гериатр, врач-терапевт, ГБУЗ города Москвы «Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения города Москвы», e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0003-3091-7904

Шахгильдян Наталья Васильевна - врач-ординатор, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-7367-6461

Абдуллаев Шерзод Пардабоевич - кандидат биологических наук, заведующий отделом предиктивных и прогностических биомаркеров, Научно-исследовательский институт молекулярной и персонализированной медицины, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0001-9001-1499

Денисенко Наталья Павловна - кандидат медицинских наук, заместитель директора, Научно-исследовательский институт молекулярной и персонализированной медицины, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е. Вотчала, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0003-3278-5941

Созаева Жаннет Алимовна - младший научный сотрудник отдела предиктивных и прогностических биомаркеров, Научно-исследовательский институт молекулярной и персонализированной медицины, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0001-5166-7903

Качанова Анастасия Алексеевна - младший научный сотрудник отдела предиктивных и прогностических биомаркеров, Научно-исследовательский институт молекулярной и персонализированной медицины, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, e-mail: [email protected], https://orcid.org/ 0000-0003-3194-4410

Шастина Вера Ростиславовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общественного здоровья и здравоохранения имени Н.А. Семашко, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); главный врач, ГБУЗ города Москвы «Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения города Москвы», e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-2933-7876

Горбатенкова Светлана Вартановна - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по лечебной работе, ГБУЗ города Москвы «Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения города Москвы», e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0003-0804-4182

Information about the authors

Dmitry A. Sychev - Dr. Sc. (Med.), Professor, Professor of the RAS, Member of the RAS, Honored Scientist of the Russian Federation, Head of the Academician B.E. Votchal Department of Clinical Pharmacology and General Medicine, Rector, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-4496-3680 Karin B. Mirzaev - Dr. Sc. (Med.), Vice Rector for Science and Innovation, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-9307-4994

Marina S. Cherniaeva - Cand. Sc. (Med.), Associate Professor at the Department of Internal Diseases and Preventive Medicine, Central State Medical Academy of the Administrative Directorate of the President of the Russian Federation; Head of the Department of Geriatrics, Geriatrician, General Physician, War Veterans Hospital No. 2 of the Department of Health Services of Moscow, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0003-3091-7904

Nataliia V. Shakhgildian - Resident Physician, Lomonosov Moscow State University, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-7367-6461

Sherzod P. Abdullaev - Cand. Sc. (Biol.), Head of the Department of Predictive and Prognostic Biomarkers, Research Institute for Molecular and Personalized Medicine, Russian Medical Academy

of Continuous Professional Education, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0001-9001-1499

Natalia P. Denisenko - Cand. Sc. (Med.), Deputy Director, Research Institute for Molecular and Personalized Medicine, Associate Professor at the Academician B.E. Votchal Department of Clinical Pharmacology and General Medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0003-3278-5941 Zhannet A. Sozaeva - Junior Research Officer at the Department of Predictive and Prognostic Biomarkers, Research Institute for Molecular and Personalized Medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0001-5166-7903

Anastasia A. Kachanova - Junior Research Officer at the Department of Predictive and Prognostic Biomarkers, Research Institute for Molecular and Personalized Medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0003-3194-4410

Vera R. Shastina - Cand. Sc. (Med.), Associate Professor at the Department of N.A. Semashko Department for Public Health and Healthcare, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Chief Physician, War Veterans Hospital No. 2 of the Department of Health Services of Moscow, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0002-2933-7876 Svetlana V. Gorbatenkova - Cand. Sc. (Med.), Deputy Chief Physician for Medicine, War Veterans Hospital No. 2 of the Department of Health Services of Moscow, e-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0003-0804-4182