CC BY
26
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Влияние носительства гена ABCB1 и межлекарственных взаимодействий на фармакокинетику апиксабана и ривароксабана и клинические исходы у пациентов с фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен
Федина Л.В.*, Сычев И.Н., Растворова Т.Д., Стригункова Е.В., Качанова А.А., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Варданян А.В., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А.
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Цель. Изучить влияние носительства гена ABCB1 и межлекарственных взаимодействий на фармакокинетику апиксабана и клинические исходы у пациентов с фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен.
Материал и методы. В исследовании принимали участие пациенты, госпитализированные в ГКБ им. С.С. Юдина. Всего было включено 92 пациента (50 пациентов получали апиксабан и 42 - ривароксабан) с неклапанной фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен. Генотипирование осуществляли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Измерение концентраций прямых оральных антикоагулянтов проводилось с помощью масс-спектрометра с ионизацией электроспреем в режиме положительной ионизации. Результаты. Мы обнаружили, что у пациентов - носителей генотипа CT+TT ABCB1 (rs4148738) C>T, кодирующего белок-переносчик (P-gp), статистически значимо была выше концентрация ривароксабана в плазме крови (p=0,026). Кроме того, мы выявили, что у пациентов на фоне приема апиксабана совместно с ингибитором CYP3A4/P-gp в 3,5 раза чаще встречались геморрагические осложнения, чем без ингибиторов (р=0,004).
Заключение. В результате проведенного нами исследования выявлено, что у пациентов, носителей аллели Т полиморфизма ABCB1 (rs4148738) C>T, концентрация ривароксабана в плазме крови была выше, а у пациентов, принимающих апиксабан совместно с ингибитором CYP3A4/P-gp, был выше риск геморрагических осложнений в отличие от пациентов, не принимающих такие препараты. Необходимы дальнейшие исследования влияния фармакогенетики и фармакокинетики на профиль безопасности и эффективности апиксабана и ривароксабана с учетом тренда системного подхода к оптимизации антикоагулянтной терапии прямыми оральными антикоагулянтами на основании фарма-кокинетических, фармакогенетических биомаркеров.
Ключевые слова: ПОАК, фармакогенетика, ABCB1, межлекарственные взаимодействия, апиксабан, ривароксабан.
Для цитирования: Федина Л.В., Сычев И.Н., Растворова Т.Д., Стригункова Е.В., Качанова А.А., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Варданян А.В., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Влияние носительства гена ABCB1 и межлекарственных взаимодействий на фармакокинетику апиксабана и ривароксабана и клинические исходы у пациентов с фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2022;18(6):624-629. DOI:10.20996/1819-6446-2022-12-02.
Effect of ABCB1 Gene Carriage and Drug-Drug Interactions on Apixaban and Rivaroxaban Pharmacokinetics and Clinical Outcomes in Patients with Atrial Fibrillation and Deep Vein Thrombosis
Fedina L.V.*, Sychev I.N., Rastvorova T.D., Strigunkova E.V., Kachanova A.A., Sozaeva Z.A., Bochkov P.O., Vardanyan A.V., Mirzayev K.B., Sychev D.A. Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
Aim. To investigate the effect of ABCB1 gene carriage and interdrug interactions on apixaban pharmacokinetics and clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and deep vein thrombosis.
Material and methods. Patients hospitalized at Yudin State Clinical Hospital participated in the study. A total of 92 patients (50 patients received apixaban and 42 - rivaroxaban) with non-valvular atrial fibrillation and deep vein thrombosis were included. Genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction. Direct oral anticoagulants concentrations were measured using an electrospray ionization mass spectrometer in positive ion-ization mode.
Results. In our study we found that in patients carrying the CT+TT ABCB1 (rs4148738) C>T genotype encoding the carrier protein (P-gp), the plasma concentration of rivaroxaban was statistically significantly higher p= 0.026. In addition, we found that patients taking apixaban together with a CYP3A4/P-gp inhibitor were 3.5 times more likely to have hemorrhagic complications than those without inhibitors p = 0.004. Conclusion. Our study revealed that the plasma concentration of rivaroxaban was higher in patients carrying the ABCB1 (rs4148738) C>T polymorphism T allele. And patients taking apixaban together with CYP3A4/P-gp inhibitor had higher risk of hemorrhagic complications in comparison with patients not taking such drugs. Further studies are needed on the influence of pharmacogenetics and pharmacokinetics on the safety and efficacy profile of apixaban and rivaroxaban, taking into account the trend of systemic approach to optimization of anticoagulant therapy of direct oral anticoagulants based on pharmacokinetic, pharmacogenetic biomarkers.
Keywords: DOAC, pharmacogenetics, ABCB1, drug interactions, apixaban, rivaroxaban.
For citation: Fedina L.V., Sychev I.N., Rastvorova T.D., Strigunkova E.V., Kachanova A.A., Sozaeva Z.A., Bochkov P.O., Vardanyan A.V., Mirzayev K.B., Sychev D.A. Effect of ABCB1 gene carriage and drug-drug interactions on apixaban and rivaroxaban pharmacokinetics and clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and deep vein thrombosis. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2022;18(6):624-629. DOI:10.20996/1819-6446-2022-12-02.
--* Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку):
Received/noCTy™^: 28.10.2022 fedina201368@gmail.com
Accepted/Принята в печать: 28.1 1.2022
Введение
Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) - современная группа антикоагулянтов, применяющихся у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) для профилактики тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного сустава, а также лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1].
Для ривароксабана и апиксабана мишенью действия является активный центр Ха фактора в свободном состоянии и в протромбиназном комплексе (комплекс Ха, Уа и Ca2+) [2]. Связывая эти звенья, ПОАК препятствуют образованию фибрина из фибриногена и дальнейшему формированию тромба [2].
Рост потребления ПОАК, имеющих ряд преимуществ по сравнению с варфарином в виде улучшенного профиля эффективности и безопасности ассоциирован с неизбежным ростом серьёзных и даже фатальных нежелательных лекарственных реакций при применении данных препаратов - геморрагических осложнений, что подтверждается многочисленными клиническими исследованиями [3]. Во вторичном анализе многоцентровых рандомизированных клинических исследований III фазы было показано, что высокие концентрации ПОАК в плазме коррелируют с большей частотой нежелательных лечебных реакций в виде кровотечений [4-6], и наоборот, недавние обсервационные исследования выявили взаимосвязь между низкими плазменными уровнями ПОАК, измеренными в первый месяц лечения, и возникновением тромбоэмболических осложнений [7].
В вариабельность фармакологического ответа на ПОАК вносят вклад различные клиническо-демогра-фические (возраст, нарушение функции почек, расовая и этническая принадлежность, пол, курение, межлекарственные взаимодействия, диета и др.) и генетические факторы (полиморфизм генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и транспортеры лекарственных средств и др.) [8]. Ривароксабан и апик-сабан являются субстратами P-гликопротеина (P-gp), трансмембранного белка-транспортера, который осуществляет эффлюкс антикоагулянтов из просвета желудочно-кишечного тракта, а также участвует в их печеночной и почечной элиминации и кодируется геном ABCB1 [9]. Кроме того, ривароксабан и апиксабан имеют СУР450-опосредованный метаболизм (ривароксабан, в основном, через CYP3A4 (~18%), с незначительным участием CYP2J2 (~14%), а апиксабан метаболизируется через CYP3A4 (~15%), и в меньшей степени - через CYP2C19, CYP1A2, CYP2C8 и CYP2C9 [10]. Знание фармакокинетики апиксабана и рива-роксабана позволяет выделить гены-кандидаты, для оценки взаимосвязи носительства конкретных аллель-
ных вариантов генов с риском нежелательных лечебных реакций на фоне терапии, и прежде всего - кровотечений. Соответственно, можно предположить, что носительство следующих полиморфных маркеров может повлиять на безопасность терапии апиксабаном и ривароксабаном: СУР3Л4*22, СУР3Л5*3, АВСВ1 гб1045642 (3435С>Т) и гб4148738 [11].
Таким образом, для оптимизации клинической эффективности и максимальной безопасности современной антикоагулянтной терапии необходим системный индивидуальный подход на основе фармакоки-нетических исследований и фармакогенетического тестирования, которые позволят прогнозировать и предотвращать развитие геморрагических осложнений у пациентов, принимающих ПОАК.
Цель исследования - изучить влияние полиморфных маркеров генов СУР3Л4*22 (гб35599367) С>Т и СУР3Л5*3 А>в, кодирующих ферменты, метаболи-зирующие апиксабан и ривароксабан и ЛВСВ1 (гб4148738) С>Т, ЛВСВ1 (гб1045642) С>Т, кодирующих Р-гликопротеин, а также определить влияние ингибиторов СУР3А4 и Р-гликопротеина на фармакоки-нетику апиксабана и ривароксабана у пациентов с ФП и ТГВ, и оценить безопасность применения пероральных антикоагулянтов.
Материал и методы
Дизайн исследования и популяция пациентов
В открытое проспективное обсервационное исследование было включено 92 пациента (50 пациентов получали апиксабан и 42 - ривароксабан) с неклапанной ФП и ТГВ. В исследовании принимали участие пациенты, госпитализированные в ГКБ им. С.С. Юдина. Критерии включения: подтвержденный диагноз неклапанной ФП (отсутствие искусственных клапанов сердца); подтвержденный диагноз ТГВ; подтвержденный диагноз ТЭЛА и прием апиксабана в рекомендованных дозах. Критерии невключения: повышенная чувствительность к апиксабану или вспомогательным компонентам препарата; подтвержденный диагноз клапанной ФП (наличие искусственных клапанов сердца или митрального стеноза); нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или процедура диализа; тяжелая печеночная недостаточность класс В, С по Чайлд-Пью; геморрагический синдром, активное внутреннее кровотечение, внутричерепное кровоизлияние; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная маль-абсорбция; возраст до 18 лет; беременность или период грудного вскармливания. Все пациенты получали апиксабан (в дозах 2,5 мг 2 р/сут, 5 мг 2 р/сут или 10 мг 2 р/сут) и ривароксабан (в дозах 20 мг 1 р/сут, 15 мг 1 р/сут или 15 мг/ 2 р/сут) в соответствии с инструкцией по применению препарата. Исследование
было одобрено заседанием локального этического комитета ФГБОУ ДПО РМАНПО Российской медицинской академией непрерывного профессионального образования Минздрава России (Протокол № 12 от 20 октября 2021 г) и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, все пациенты дали информированное согласие на участие.
Измерение плазменной концентрации апиксабана и ривароксабана
Взятие плазмы крови для измерения минимальной равновесной концентрации апиксабана и ривароксабана в плазме крови осуществлялся перед очередным приемом ПОАК (на 4-6 день от начала приема ривароксабана или апиксабана) с использованием вакуумных пробирок VACUETTE® (Greiner Bio-One, Австрия) с гепарином натрия. Определение концентрации апиксабана и ривароксабана в крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Пробы анализировали на жидкостном хроматографе Agilent 1200 (в составе четырехканальный насос, дегазатор подвижной фазы, термостат хроматографических колонок). В работе использовалась колонка Agilent Ex-tend-C18 (длина 100 мм; внутренний диаметр 2,1 мм; зернение 3,5 мкм). Разделение проводили при температуре колонки 40°C. Подвижная фаза: раствор «А» (50 мл 0,1 М раствора ацетата аммония и 5 мл муравьиной кислоты разбавляли водой, деионизован-ной до общего объема 1 л) и раствор «Б» (50 мл 0,1 М раствора ацетата аммония и 5 мл муравьиной кислоты разбавляли ацетонитрилом до общего объема 1 л). Хроматографическое разделение проводили в изократическом режиме элюирования при соотношении компонентов «А»:«Б» 70:30. Скорость потока подвижной фазы составляла 0,3 мл/мин. Объем вводимой пробы - 10 мкл. Анализ проводили в течение 7 мин. В работе использовали масс-спектрометр (тип тройной квад-руполь) Agilent Triple Quad LC/MS 6410 с ионизацией электроспреем в режиме положительной ионизации. Регистрацию спектров ривароксабана проводили в режиме множественных молекулярных реакций. Давление газа распылителя 35 psi. Объемная скорость осушающего газа 11 л/мин, температура 350°C. Значение напряжения фрагментации составляло 135 В, напряжения на ячейке соударений - 25 В. Пробоподготовку проводили осаждением белков плазмы крови. Образцы плазмы размораживали при комнатной температуре, далее 100 мкл плазмы переносили в пластиковые пробирки типа Eppendorf, добавляли 250 мкл смеси метанола с 0,1% соляной кислотой в соотношении компонентов 9:1, перемешивали на встряхивателе Vortex, оставляли на 10 мин и перемешивали еще раз. Полученные образцы центрифугировали со скоростью вращения 10000
об/мин в течение 10 мин. Надосадочный слой переносили в хроматографическиевиалы и помещали на автосемплер хроматографа.
Генотипирование
Для отбора генов-кандидатов в исследование использовали данные по фармакокинетике и фармако-динамике из инструкции по применению препарата и базу данных PharmGKB [11]. Для генотипирования использовали венозную кровь, собранную в вакуумные пробирки VACUETTE® (GreinerBio-One, Автрия) с эти-лендиаминтетраацетатом. Носительство полиморфных маркеров генов CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 A>G, ABCB1 (rs4148738) C>T и ABCB1 (rs1045642) C>T определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-Time PCR) с помощью коммерческих наборов (ЗАО «Синтол», Россия; Thermo Fisher Scientific, США) на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., США).
Статистическая обработка
Статистический анализ результатов проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics 20.0. Все количественные переменные были проверены на нормальное распределение по критерию Шапиро-Уилка, что показало анормальное распределение данных (Z<1,0; p<0,0001). Для последующего анализа количественных переменных между подгруппами применялся непараметрический критерий Манна-Уитни, сравнение частот категориальных переменных проводилось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Для подтверждения независимого распределения аллелей оценивали соответствие закону Харди-Вайнберга с использованием онлайн-калькулятора [12].
Результаты
Базовая характеристика демографических, клинических и лабораторных признаков представлена в табл. 1. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Полученные результаты популяционного исследования соответствовали закону Харди-Вайнберга при значении р>0,05 (табл. 2).
CYP3A4*22 (rs35599367) C>T был исключен из анализа, так как среди пациентов, принимающих апиксабан, было обнаружено всего 3 носителя аллели Т, а среди пациентов, принимающих ривароксабан - лишь 2 носителя. Аналогично этому были исключены из анализа CYP3A5*3 A>G и ABCB1 (rs1045642) C>T.
Пациенты с полиморфизмом гена ABCB1 (rs4148738)C>T были разделены на две группы: СС (n=10) и СТ+ТТ (n=40) для апиксабана и СС (n=15) и СТ+ТТ (n=27) для ривароксабана. При оценке сопоставимости сравниваемых групп пациентов статистически значимые различия по факторам, которые
Table 1. Baseline clinical and demographic characteristics
of patients with AF and DVT Таблица 1. Исходные клинико-демографические характеристики пациентов с ФП и ТГВ
Признак Апиксабан (n=50) Ривароксабан (n=42)
Возраст, в годах 71 (62;80) 70 (61;77)
Мужчины, п (%) 22(44) 21 (50)
СКФ, мл/мин/1,7Зм2 51,4 (39,0;78,0) 64,8 (52,0;79,0)
HAS-BLEED, баллы 2 (2;3) 2 (2;3)
Гемоглобин, г/л 125 (113;138) 128,5 (107;147)
Тромбоциты, х109/л 220,5 (175,0;303,0) 235,0 (186,0;297,0)
Протромбиновое время, с 16,6 (14,0;20,0) 15,4 (14,0;21,0)
АЧТВ, с 28,9 (26,0;32,0) 30,5 (27,0;35,0)
ФП, п (%) 40 (80) 28 (66,7)
ТГВ, п (%) 10 (20) 14 (33,3)
Доза ПОАК, мг/сут 5(5;5) 15 (15;20)
Концентрация ПОАК, нг/мл 78,1 (48,0;168,0) 62,1 (29,0;90,0)
Данные представлены в виде Me (25%;75%)
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПОАК - прямые оральные антикоагулянты, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ФП - фибрилляция предсердий, ТГВ - тромбоз глубоких вен
могут повлиять на основные и вторичные исходы, не обнаружены. При анализе Манна-Уитни не было обнаружено ассоциаций между носительством полиморфизма АВСВ1 (г54148738) С>Т и остаточной равновесной концентрацией апиксабана (р=0,297). У пациентов носителей аллели Т статистически значимо концентрация ривароксабана была выше (р=0,026; табл. 3), при этом не было выявлено увеличения частоты кровотечений у носителей этого полиморфизма (р=0,666).
При оценке фармакокинетики апиксабана и ривароксабана в группах пациентов, принимавших и не принимавших препараты, которые являлись ингибиторами СУРЗА4/Р-др (верапамил, амиодарон, дил-тиазем), статистически значимых различий выявлено не было, хотя у пациентов, принимавших ривароксабан совместно с ингибиторами СУРЗА4/Р-др, отмечалась тенденция к повышению уровня равновесной концентрации [102,6 (44; 1 65) против 60,9 (25;80); р=0,065; табл. 4].
После статистической обработки результатов у пациентов на фоне приема апиксабана совместно с ин-
Table 2. Distribution of genotype frequencies of the
studied polymorphic variants with the results of Hardy-Weinberg distribution matching analysis Таблица 2. Распределение частот генотипов изученных полиморфных вариантов с результатами анализа на соответствие распределению по Харди-Вайнбергу
Полиморфизм гена Генотип n % Chi-Square
CYP3A4*22 (rs35599367) C>T CC 87 93,5 0,96
CT 5 6,5
CYP3A5*3 A>G GG 84 91,3 0,91
AG 8 8,7
ABCB1 (rs4148738) C>T CC 25 27,2 0,98
CT 45 48,9
TT 22 23,9
ABCB1 (rs1045642) C>T CC 10 10,9 0,15
CT 53 57,6
TT 29 31,5
гибитором СУРЗА4/Р-др в З,5 раза чаще встречались геморрагические осложнения, чем у тех, которые ингибиторы не принимали (57,1 % против 16,7%; р=0,004). При этом у пациентов, получавших ривароксабан совместно с ингибиторами СУРЗА4/Р-др, отсутствовали ассоциации с увеличением частоты кровотечений по сравнению с пациентами, которые получали ривароксабан без ингибиторов СУРЗА4/Р-др (табл. 5).
Обсуждение
Персонализация терапии ПОАК, в том числе, апиксабана и ривароксабана, является ведущей задачей для обеспечения эффективности и безопасности применения этих препаратов. Важную роль в вариабельности фармакокинетики играют полиморфизмы генов ферментов биотрансформации (СУРЗА4/5) а также белков-переносчиков (Р-др) [1З]. На данный момент больших исследований в области фармакогенетики ПОАК не так много.
В нашем исследовании мы обнаружили, что у пациентов носителей генотипа СТ+ТТ АВСВ1 (гб4148738) С>Т, кодирующего белок-переносчик (Р-др), статистически значимо концентрация ривароксабана в плазме крови была выше (р=0,026). По данным систематического обзора и метаанализа, проведенного Q. Х1е и соавт., показано, что максимальная равновесная
ABCB1 (rs4148738) C>T _Апиксабан_P_Ривароксабан_P_
_CC (n=10) CT+TT (n=40)_CC (n=15) CT+TT (n=27)_
Остаточная равновесная концентрация, нг/мл 53,3 (42;163) 89,8 (56;198) 0,297_85,3 (56;146) 51,5 (29;77)_0,026
Данные представлены в виде Me (25%;75%)
Table 3. Association of ABCB1 gene polymorphism carriage with equilibrium concentration of apixaban and rivaroxaban Таблица 3. Ассоциация носительства полиморфизма гена ABCB1 с равновесной концентрацией апиксабана и ривароксабана
Table 4. Effect of CYP3A4/P-gp inhibitors on the pharmacokinetics of apixaban and rivaroxaban
Таблица 4. Влияние приема ингибиторов CYP3A4/P-gp на фармакокинетику апиксабана и ривароксабана
Остаточная равновесная концентрация ПОАК + Ингибитор CYP 3A4/P-gp (n) Контроль (n) p
Апиксабан, нг/мл 87,9 (57;165) (n=14) 76,0 (43;161) (n=36) 0,211
Ривароксабан, нг/мл_102,6 (44;165) (n=8)_60,9 (25;80) (n=34)_0i06
Ингибитор CYP 3A4/P-gp: верапамил, амиодарон, дилтиазем ПОАК - прямой оральный антикоагулянт
Table 5. Effect of CYP3A4/P-gp inhibitors on the incidence of hemorrhagic complications
Таблица 5. Влияние приема ингибиторов CYP3A4/P-gp на частоту развития геморрагических осложнений
0
Исход Апиксабан p Ривароксабан p
ПОАК + Ингибитор CYP 3A4/P-gp Контроль ПОАК + Ингибитор CYP 3A4/P-gp Контроль
(n=14) (n=36) (n=8) (n=34)
Кровотечения, n (%) 8 (57,1) 6 (16,7) 0,004 1 (17,6) 6 (12,5) 0,725
Ингибитор CYP 3A4/P-gp: верапамил, амиодарон, дилтиазем
Кровотечения: синяки, носовые кровотечения, гематурия
концентрация ниже у носителей АВСВ1 гб1 045642 СС, чем у носителей ТТ, и у носителей гб2032582 GG, чем у носителей аллеля А/Т, а АиС 0-«> ниже у носителей гб1045642 СС, чем у носителей ТТ [14]. В исследовании I. Gouin-Thibault и соавт. два аллельных варианта гена АВСВ1 гб2032582 и гб1045642 не показали значительного увеличения пиковых концентраций ривароксабана в когорте здоровых добровольцев [15]. Авторы считают, что полиморфизмы гена АВСВ1 нельзя рассматривать, как значимую детерминанту индивидуальной вариабельности фармакокинетики риварок-сабана [15]. В исследованиях, проведенных Д.А. Сычевым и соавт., также не было обнаружено существенной разницы в пиковой равновесной концентрации ривароксабана между мутантными гаплотипами и дикими гаплотипами [16,17].
В нашем исследовании не обнаружено ассоциаций между носительством полиморфизма АВСВ1 (гб4148738) С>Т и остаточной равновесной концентрацией апиксабана (р=0,297), однако носители аллельного варианта СТ+ТТ АВСВ1 (гб41 48738) С>Т имели более высокие пиковые концентрации. В 2016 г С. Dimatteo и соавт. продемонстрировали связь между интронным вариантом АВСВ1 гб4148738 и увеличением пиковой концентрации апиксабана (р<0,05) [18]. В исследовании А.У. Кгуикоу и соавт. на выборке из 17 пациентов, получавших апиксабан в дозе 10 мг/сут, не было показано значимого влияния АВСВ1 гб41 48738 на фармакокинетику апиксабана [19].
Апиксабан взаимодействует с препаратами, которые индуцируют или ингибируют СУРЗА4 или Р-др [20]. Фармакокинетический анализ сообщает о значительном снижении АиС«> апиксабана с рифампицином, комбинированным индуктором Р-др и сильным индуктором СУРЗА4. Снижение экспозиции препарата может привести к повышению риска тромботических
исходов и снижению эффективности [21], и наоборот, комбинированные ингибиторы Р-др и сильные ингибиторы СУРЗА4 повышают максимальную концентрацию и АиС«> апиксабана, что повышает риск кровотечения [22,2З]. В нашем исследовании у пациентов на фоне приема апиксабана совместно с ингибитором СУР ЗА4/Р-др в З,5 раза чаще встречались геморрагические осложнения, чем при приеме препарата без ингибиторов (р=0,004).
Ривароксабан имеет такой же профиль межлекарственного взаимодействия, как и апиксабан, поскольку он метаболизируется ферментами СУРЗА4/А5 и 2J2 и также является субстратом Р-др [2З]. Известно, что умеренные ингибиторы СУРЗА4 и Р-др повышают концентрацию ривароксабана в плазме крови, хотя это не коррелирует с повышенным риском кровотечения у пациентов с нормальной функцией почек [24-26]. В нашем исследовании у пациентов, принимавших ривароксабан совместно с ингибиторами СУРЗА4/Р-др, отмечалась тенденция к повышению уровня остаточной равновесной концентрации (р=0,065), но при этом не увеличивалась частота развития кровотечений.
Вероятно, следует избегать сочетания апиксабана и ривароксабана с сильным ингибитором СУРЗА4 и Р-др, а если комбинация с сильными ингибиторами СУРЗА4 неизбежна, можно обсудить возможность снижения дозы апиксабана и ривароксабана на 50% [27]. Эмпирическое снижение стандартных доз ПОАК не рекомендуется при совместном приеме с умеренными ингибиторами СУРЗА4 [27].
Заключение
В результате проведенного нами исследования выявлено, что у пациентов - носителей аллели Т полиморфизма АВСВ1 (гб41 487З8)С>Т остаточная концентрация ривароксабана в плазме крови была выше, а у пациентов, принимающих апиксабан совместно с
ингибитором CYP 3A4/P-gp, был выше риск геморрагических осложнений в отличие от пациентов, не принимающих такие препараты. Необходимы дальнейшие исследования влияния фармакогенетики и фармакокинетики на профиль безопасности и эффективности апиксабана и ривароксабана с учетом системного подхода к оптимизации антикоагулянтной терапии ПOAК на основании фармакокинетических, фармакогенетических биомаркеров.
Отношение и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.
Финансирование исследования. Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда 22-15-00251 №122060600001-4, «Персона-
References / Литература
1. Kruger PC, Eikelboom JW, Douketis JD, et al. Deep vein thrombosis: update on diagnosis and management. Med J Aust. 2019;210(11):516-24. D0I:10.5694/mja2.50201.
2. Brighton I. New oral anticoagulant drugs - mechanisms of action. Aust Prescr. 2010;33:38-41. D0I:1 0.18773/austprescr2010.017.
3. Benamouzig R, Guenoun M, Deutsch D, et al. Review Article: Gastrointestinal Bleeding Risk with Direct 0ral Anticoagulants. Cardiovasc Drugs Iher. 2022;36(5):973-89. D0I:1 0.1 007/s1 0557021-07211-0
4. Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med. 2013;368(14):1 272-74. D0I:1 0.1 056/NEJMp1302834.
5. Giugliano RP, Ruff CI, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104. D0I:10.1056/NEJMoa1310907.
6. Lip GYH, Keshishian A, Li X, et al. Effectiveness and Safety of 0ral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Stroke. 2018;49(12):2933-44. D0I:10.1161/SIR0KEAHA.1 18.020232.
7. 0vervad IF, Larsen IB, Albertsen IE, et al. Balancing bleeding and thrombotic risk with new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Iher. 2013;11(12):1619-29. D0I:1 0.1 586/14779072.201 3.839214.
8. Skripka AI, Kogay VV, Listratov AI, et al. Personalized approach for direct oral anticoagulant prescription: from theory to practice. Ier Arkhiv. 2019;91 (7):111-20 (In Russ.) [Скрипка A.И., Когай В.В., Листратов A^. и др. Персонализированный подход к назначению прямых оральных антикоагулянтов: от теории к практике. Тер Aрхив. 2019;91(7):111-20]. D0I:10.26442/00403660. 2019.07.000045.
9. Byon W, Garonzik S, Boyd RA, et al. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265-79. D0I:10.1 007/s40262-019-00775-z.
10. Wiggins BS, Dixon DL, Neyens RR, et al. Select Drug-Drug Interactions With Direct 0ral Anticoagulants: JACC Review Iopic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2020;75(1 1):1341-50. D0I:10.1016/j.jacc. 2019.12.068.
11. PharmGKB [cited 2022 0ct 13]. Available from: https://www.pharmgkb.org/.
12. 0nline Calculator of Hardy-Weinberg equilibrium. WpCalc. [cited 2022 0ct 2]. Available from: https://wpcalc.com/en/equilibrium-hardy-weinberg/.
13. Raymond J, Imbert L, Cousin I, et al. Pharmacogenetics of Direct 0ral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. D0I:10.3390/jpm1 1010037.
14. Xie Q, Xiang Q, Mu G, et al. Effect of ABCB1 Genotypes on the Pharmacokinetics and Clinical 0utcomes of New 0ral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Pharm Des. 2018;24(30):3558-65. D0I:10.2174/1 38161 28246661810181 53641.
15. Gouin-Ihibault I, Delavenne X, Blanchard A, et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Ihromb Haemost. 2017;1 5(2):273-83. D0I:10.1111/jth.13577.
лизированное применение прямых пероральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода». Авторы не имеют других соответствующих связей или финансового участия с какой-либо организацией или предприятием, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые были раскрыты.
Funding. This work was supported by Russian Science Foundation grant 22-15-00251 №122060600001-4, "Personalized Use of Direct Oral Anticoagulants Based on a Pharmacogenomic Approach". The authors have no other relevant affiliations or financial involvement with any organization or enterprise that has a financial interest or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript, other than those disclosed.
16. Sychev D, Minnigulov R, Bochkov P, et al. Effect of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Undergoing Total Hip and Knee Replacement Surgery. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2019;26(5):413-20. D0I:10.1007/s40292-019-00342-4.
17. Sychev D, Ostroumova O, Cherniaeva M, et al. The Influence of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Aged 80 Years and Older with Nonvalvular Atrial Fibrillation. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2 0 2 2 ; 2 9 ( 5 ) : 46 9-80. DOI:10.1007/s40292-022-00536-3.
18. Dimatteo C, D'Andrea G, Vecchione G, et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;1 45:24-6. DOI:10.1016/j.thromres.2016.07.005.
19. Kryukov AV, Sychev DA, Andreev DA, et al. Influence of ABCB1 and CYP3A5 gene polymorphisms on pharmacokinetics of apixaban in patients with atrial fibrillation and acute stroke. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:43-9. DOI:10.2147/PGPM.S157111.
20. Terrier J, Gaspar F, Fontana P, et al. Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants: Practical Recommendations for Clinicians. Am J Med. 2021 ;1 34(8):939-42. DOI:10.1016/j.amjmed. 2021.04.003.
21. Vakkalagadda B, Frost C, Byon W, et al. Effect of Rifampin on the Pharmacokinetics of Apixaban, an Oral Direct Inhibitor of Factor Xa. Am J Cardiovasc Drugs. 2016;16(2):119-27. DOI:10.1007/s40256-015-0157-9.
22. Frost CE, Byon W, Song Y, et al. Effect of ketoconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(5):838-46. DOI:10.1111/bcp.12541.
23. Mikus G, Foerster KI, Schaumaeker M, et al. Application of a microdosed cocktail of 3 oral factor Xa inhibitors to study drug-drug interactions with different perpetrator drugs. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(8):1632-41. DOI:10.1111/bcp.14277.
24. Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(3):455-66. DOI:10.1111/bcp.12075.
25. Bartlett JW, Renner E, Mouland E, et al. Clinical Safety Outcomes in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation on Rivaroxaban and Diltiazem. Ann Pharmacother. 201 9;53( 1 ):21 -7. DOI:10.1 1 77/106002801 87951 40.
26. Pham P, Schmidt S, Lesko L, et al. Association of Oral Anticoagulants and Verapamil or Diltiazem With Adverse Bleeding Events in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and Normal Kidney Function. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e203593. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2020.3593.
27. Mar PL, Gopinathannair R, Gengler BE, et al. Drug Interactions Affecting Oral Anticoagulant Use. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(6):e007956. DOI:10.1161/CIRCEP. 121.007956.
Сведения об Авторах/Äbout the Authors:
Федина Людмила Владимировна [LyudmilaV. Fedina]
eLibrarySPIN1961-7486, ORCID 0000-0002-6417-9535
Сычев Игорь Николаевич [Igor N. Sychev]
eLibrary SPIN 7282-6014, ORCID 0000-0002-2970-3442
Растворова Татьяна Дмитриевна [Tatiana D. Rastvorova]
ORCID 0000-0002-4606-4507
Стригункова Евгения Владимировна [Evgenia V. Strigunkova] ORCID 0000-0003-4431-248X
Качанова Анастасия Алексеевна [Anastasia A. Kachanova] eLibrary SPIN1214-8156, ORCID 0000-0003-3194-4410
Созаева Жаннет Алимовна [Zhannet A. Sozaeva] eLibrary SPIN 4138-4466, ORCID 0000-0001-5166-7903 Бочков Павел Олегович [Pavel O. Bochkov] eLibrary SPIN5576-8174, ORCID 0000-0001-8555-5969 Варданян Аршак Варданович [Arshak V. Vardanyan] ORCID 0000-0002-0893-3740 Мирзаев Карин Бадавиевич [Karin B. Mirzayev] eLibrary SPIN 8308-7599, ORCID 0000-0002-9307-4994 Сычев Дмитрий Алексеевич [Dmitry A. Sychev] eLibrarySPIN4525-7556, ORCID 0000-0002-4496-3680
