CC BY
16
Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2023;19(5):470-478
DOI:10.20996/1819-6446-2023-2970
ISSN 1819-6446 (Print)
ISSN 2225-3653 (Online)
J^S-
НИИЦ
российское
кардиологическое общество
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
^ш
Фармакогенетика и фармакокинетика ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек
Шаталова Н. А.1*, Сычев Д. А.1, Мирзаев К. Б.1, Кочетков А. И.1, Эбзеева Е. Ю.1, Дашабылова В. Б.1, Бочков П. О.1, Тучкова С. Н.1, Глаголев С. В.2
1Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия
2Министерство здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Цель. Изучить взаимосвязь между наличием полиморфных вариантов генов ABCB1 (к2032582, ге1045642, ^1128503), CYP3A5 (^776746), CYP3A4 (ге35599367) и CУP2J2 (ге890293) и остаточной равновесной концентрацией (Стт^) ривароксабана у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической болезнью почек (ХБП) 3 и 4 стадий.
Материал и методы. В исследование включены123 пациента в возрасте от 52 до 97 лет (медиана возраста 82 года) с ФП в сочетании с ХБП 3 и 4 стадий. Выполнены фармакокинетическое и фармакогенетическое тестирования.
Результаты. СтП^ и остаточная концентрация, скорректированная по дозе (СтП^^) ривароксабана были статистически значимо выше у пациентов с генотипом ТТ, чем с генотипом СТ по полиморфному варианту ге 1045642 гена ABCB1 (СтП^ 60,5 [36,7;173] нг/мл и 54,8 [23,1;97,3] нг/мл, соответственно, р=0,016; Стт^^ 4,06 [2,3;8,1] нг/мл/мг и 2,2 [1,1;4,9] нг/мл/мг, соответственно, р=0,006). У пациентов, имеющих Т аллель (генотипы СТ и ТТ), по сравнению с носителями генотипа СС, Стт^ и Стт^^ были статистически значимо выше (Стт^ 60,5 [36,7;173] нг/мл и 45,8 [20,9;82,3] нг/мл, соответственно, р=0,029; Стт^^ 4,06 [2,3;8,1] нг/мл/мг и 2,6 [1,2;4,8] нг/мл/мг, соответственно, р=0,014). Также СтП^ и Стт^^ были статистически значимо выше у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному варианту к2032582 гена АВСВ1, чем у пациентов с генотипом GG (р=0,02 и р=0,016, соответственно). Стт^ и Стт^^ у носителей аллеля Т (генотипы GГи ТТ) были статистически значимо выше, чем у гомозигот по аллелю Т (Стт^ 57,1 [27,7;106,0] нг/мл против 37,6 [18,6;61,7] нг/мл, соответственно, р=0,024; СтП^^ 3,6[1,7;7,4] нг/мл/мг против 2,3 [1,1;4,09] нг/мл/мг, соответственно, р=0,032). Не было выявлено разницы СтП^ и Стт^/О ривароксабана при сравнении генотипов ТС, СС и ТТ полиморфизма ге? 128503 гена АВСВ1. При сравнении Стт^ и Стт^^ ривароксабана среди носителей генотипов AG и GG полиморфизма ^776746 гена СУР3А56986Ане было выявлено статистической значимости (р>0,05). Также не обнаружено разницы Стт^ и Стт^^ при сравнении носистелей генотипов ССи СТ полиморфизма к35599367гена СУР3А4, и носителей СС и АС полиморфизма ^890293 гена CYP2J2 (р>0,05). Заключение. Носительство аллелей Т по полиморфным вариантам ге1045642 и к2032582 гена ABCB1 влияет на Стт^ и Стт^^ ривароксабана.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, ривароксабан, фармакокинетика, фармакогенетика.
Для цитирования: Шаталова Н. А., Сычев Д. А., Мирзаев К. Б., Кочетков А. И., Эбзеева Е. Ю., Дашабылова В. Б., Бочков П. О., Тучкова С. Н., Глаголев С. В. Фармакогенетика и фармакокинетика ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023;19(5):470-478. DOI:10.20996/1819-6446-2023-2970. EDN DZRUER
Pharmacogenetics and pharmacokinetics of rivaroxaban in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease
Shatalova N. A.1*, Sychev D. A.1, Mirzoev K. B.1, Kochetkov A. I.1, Ebzeeva E. Y1, Dashabylova V. B.1, Bochkov P. O.1, Tuchkova S. N.1, Glagolev S. V.2 1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia 2Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Aim. To study the possible relationship between polymorphic variants of ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503), CYP3A5(rs776746), CYP3A4(rs35599367) and CYP2J2 (rs890293) genes with residual equilibrium concentrations (Cmin,ss) of rivaroxaban in patients with non-valvular atrial fibrillation (AF) and stage 3 and 4 chronic kidney disease (CKD).
Material and methods. A total of 123 patients 52 to 97 years old (median age, 82 years) with AF in combination with stage 3 and 4 CKD were included in the study. Each patient underwent a pharmacogenetic and pharmacokinetic study.
Results. Cmin,ss and dose-adjusted concentration (Cmin,ss/D) of rivaroxaban were significantly higher in patients with the TT genotype than with the CT genotype of the polymorphic variant rs1045642 of the ABCB1 gene (Cmin,ss 60,5 [36,7;173] ng/ml and 54,8 [23,1;97,3] ng/ml, respectively, p=0,016; Cmin,ss/D 4,06[2,3;8,1] ng/ml/mg and 2,2 [1,1;4,9] ng/ml/mg, p=0,006). In patients with the T allele (CT and TT genotypes), compared with CC genotype carriers, Cmin,ss and Cmin,ss/D were significantly higher (Cmin,ss 60,5 [36,7;173] ng/ml and 45,8 [20,9;82,3] ng/ml, respectively, p=0,029; Cmin,ss/D 4,06 [2,3;8,1] ng/ml/ mg and 2,6 [1,2;4,8] ng/ml/mg, respectively, p=0,014). Also, Cmin,ss and Cmin,ss/D was significantly higher in patients with the TT genotype according to the polymorphic variant rs2032582 of the ABCB1 gene than in patients with the GG genotype (p=0,02 and p=0,016 respectively). Cmin,ss and Cmin,ss/D in T allele (GT and TT genotypes) carriers were significantly higher than in T allele homozygotes (Cmin,ss 57,1 [27,7;106,0] ng/ml versus 37,6 [18,6;61,7] ng/ml respectively, p=0,024; Cmin,ss/D 3,6 [1,7;7,4] ng/ml/mg versus 2,3 [1,1;4,09] ng/ml/mg respectively, p=0,032). Differences in Cmin,ss and Cmin,ss/D of rivaroxaban were detected when comparing TC, CC and TTgenotypes of polymorphism rs1128503 of the ABCB1 gene. When comparing Cmin,ss and Cmin,ss/D of rivaroxaban among carriers of AG and GG genotypes of the rs776746 polymorphism of the CYP3A56986A>G gene, no significance was detected (p>0,05). Also, no difference in Cmin,ss and Cmin,ss/D was found when comparing carriers of the CC and CT genotypes of the rs35599367 polymorphism of the CYP3A4 gene, and carriers of the CC and AC genotypes of the rs890293 polymorphism of the CYP2J2 gene (p>0,05).
Conclusion. The carriage of T allele by polymorphic variants rs1045642 and rs2032582 of the ABCB1 gene affects Cmin,ss and Cmin,ss/D of rivaroxaban.
Фармакогенетика и фармакокинетика ривароксабана Pharmacogenetics and pharmacokinetics of rivaroxaban
Keywords: atrial fibrillation, chronic kidney disease, rivaroxaban, pharmacokinetics, pharmacogenetics.
For citation: Shatalova N. A., Sychev D.A., Mirzoev K. B., Kochetkov A. I., Ebzeeva E. Y, Dashabylova V. B., Bochkov P. O., Tuchkova S. N., Glagolev S. V. Pharmacogenetics and pharmacokinetics of rivaroxaban in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2023;19(5):470-478. DOI:10.20996/1819-6446-2023-2970. EDN DZRUER
Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку): shatalova_23-1994@mail.ru
Received/Поступила: 04.10.2023
Review received/Рецензия получена: 26.10.2023
Accepted/Принята в печать: 07.1 1.2023
Введение
Одним из наиболее часто встречающихся нарушений ритма, при котором возрастает риск развития ишемического инсульта, является фибрилляция предсердий (ФП) [1]. Сочетание ФП и хронической болезни почек (ХБП) приводит к увеличению риска тромбоэмболических осложнений и кровотечений, ассоциированных с приемом оральных антикоагулянтов [2]. У пациентов с ФП основополагающей тактикой лечения в целях профилактики кардиоэм-болического инсульта является антикоагулянтная терапия, в настоящее время - преимущественно прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) [3, 4]. В ряде исследований данные препараты доказали лучший профиль безопасности, имеют преимущество в виде стандартной фиксированной дозировки, удобство использования ввиду отсутствия необходимости контроля международного нормализованного отношения в отличие от варфарина [5]. Несмотря на меньший риск кровотечений по сравнению с антагонистом витамина К, геморрагические осложнения при приеме ПОАК безусловно возникают: например, в наблюдательных исследованиях общий риск значимых кровотечений на фоне приема данных препаратов составлял от 1% до 3% в год, в том числе за счет развития геморрагического инсульта [6-9].
Ривароксабан относится к высокоселективным ингибиторам фактора Ха. Основной метаболизм происходит за счет ферментов CYP3A4/5 и CYP2J2 [10]. Ривароксабан также является субстратом мембранных эффлюксных белков-транспортеров Р-гли-копротеина (P-gp) и ATP-binding cassette subfamily G member 2 ABCG2 (члена 2 подсемейства G АТФ-связывающей кассеты, белок ABCG2) [11] и выводится в неизмененном виде с мочой (36%), с калом (7%) [12].
Разнообразные полиморфные варианты генов, кодирующих информацию о белках-переносчиках и изоферментах, оказывают влияние на их функцию и, соответственно, могут увеличивать риск кровотечений, ассоциированных с приемом ПОАК [13].
До настоящего времени влияние полиморфных вариантов генов на фармакокинетику ПОАК изучено недостаточно, что диктует необходимость прове-
дения дальнейших исследований. Так, в настоящее время существуют исследования, демонстрирующие влияние полиморфизма различных генов (ABCB1, ABCG2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) на метаболизм, биодоступность и индивидуальную вариабельность концентрации и терапевтического эффекта ривароксабана [14-16], однако их результаты противоречивы. Также отсутствуют данные о влиянии носи-тельства различных аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов ABCB1, ABCG2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2 на уровни остаточной равновесной концентрации ривароксабана (Стт^) у пациентов с ФП с различными стадиями ХБП.
Цель исследования: изучить возможную взаимосвязь между наличием полиморфных вариантов генов ABCB1 (гб2032582, гб1045642, гб1128503), CYP3A5 (гб776746), CYP3A4 (гб35599367) и CУP2J2 (гб890293) с уровнем Стт^ ривароксабана у пациентов с ФП и ХБП 3 и 4 стадии (С3 и С4).
Материал и методы
Протокол исследования рассмотрен и одобрен этическим комитетом Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России (Протокол № 15 от 25 октября 2021 г). Исследование проводилось с ноября 2021 г. по июнь 2023 г. на базе отделений терапевтического профиля госпиталя для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения Москвы.
Дизайн исследования: поперечное (одномоментное).
Критерии включения: пациенты обоего пола 18 лет и старше с ФП неклапанной этиологии с риском по шкале СНА^Б2^АБс >1 балла для мужчин и >2 баллов для женщин, принимающие ривароксабан, в сочетании с ХБП С3 и С4 стадиями в соответствии с определением 2012 г наличие подписанного
информированного согласия [17]. Критерии невключения в исследуемую группу: возраст<18 лет, беременность, лактация, пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжелой степени, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <15 мл/мин/1,73 м2 по С^-ЕР1, клиренс креатинина
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование
Параметр Группа 1 ФП + ХБП С3а п=63 Группа 2 ФП + ХБП С3б,4 п=60 Р
Средний возраст, лет 82 [74;85] 82 [74;88] 0,648
Женщины / мужчины, п (%) 46 (73)/17(27) 42 (69)/18 (31 ) 0,639
Пароксизмальная форма ФП, п (%) 30 (48) 33 (55) 0,580
Постоянная форма ФП, п (%) 26 (41) 19 (32) 0,453
Персистирующая форма ФП,п (%) 4 (11) 8 (13) 0,235
Пациенты с высоким риском ТЭО (по шкале СНА2052^А5с >3 баллов для женщин и >2 баллов для мужчин), п (%) 62 (9) 56(93) 0,387
Пациенты с высоким риском кровотечений (>3 баллов поНАБ^ЕР), п (%) 10 (5,8) 11 (21) 0,724
Индекс массы тела, кг/м2 31 [28;34] 28 [25;33] 0,101
Ожирение 1-111 ст., п (%) 38 (60) 27 (45) 0,106
АГ, п (%) 63 (100) 63 (100) 1
Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 20 (32) 15 (25) 0,452
Инсульт в анамнезе, п (%) 8 (13) 12 (24) 0,282
ХСНФК 1-111 NYHA, п (%) 61 (99) 58 (95) 1
Сахарный диабет 2 типа, п (%) 46 (66) 42 (68) 0,805
Анемия, п (%) 15 (29) 22 (37) 0,191
САД, мм рт.ст. 125 [115;132] 130 [120;140] 0,112
ДАД, мм рт. ст. 80 [70;81] 79 [70;80] 0,762
ЧСС, уд. /мин 74 [66;80] 72 [65;72] 0,801
Гемоглобин, г/л 133 [120;133] 122 [115;134] 0,026
Тромбоциты, 10"9/л 208 [182;208] 210 [181;248] 0,910
Креатинин, мкмоль/л 95 [87;102] 130 [107;144] <0,0001
СКФ, мл/мин/1,73 м2 53 [49;56] 40 [33;43] <0,0001
Калий, ммоль/л 4,3 [4,0;4,7] 4,3 [3,9;4,6] 0,838
Данные представлены в виде Ме (25%; 75%), если не указано иное АГ — артериальная гипертензия, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз, САД — систолическое артериальное давление, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ТЭО — тромбоэмболические осложнения, ФП — фибрилляция предсердий, ХБП — хроническая почечная недостаточность, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЧСС — частота сердечных сокращений
Таблица 2. Сравнительная характеристика медикаментозной терапии у обследованных пациентов с ФП и хронической болезнью почек С3 и С4 стадий (п, %)
Лекарственное средство Группа 1 ФП + ХБП С3а п=63 Группа 2 ФП + ХБП С3б,4 п=60 Р
Амиодарон 3 (4,8) 6 (10) 0,364
иАПФ/БРА 51 (81) 56(93) 0,111
Бета-адреноблокаторы 45 (71,4) 49(83) 0,155
Петлевые диуретики 32 (51) 32 (54) 0,684
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов 29(46) 33 (55) 0,356
Статины 40 (63,5) 43 (72) 0,126
Количество пациентов, получающих сахароснижающую терапию 13(20,6) 14 (23) 0,454
Инсулинотерапия 3(5) 4 (7) 1,000
Пероральные сахароснижающие препараты 13 (21) 9 (15) 0,552
ИПП 21 (33) 25 (41,6) 0,730
БРА — блокаторы рецепторов к ангиотензину II, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИПП — ингибиторы протонной помпы
по формуле Кокрофта-Голта <15 мл/мин, обратимые причины ФП (оперативные вмешательства на сердце, тиреотоксикоз, злоупотребление алкоголем), клинически значимое активное кровотечение на момент включения, состояния, сопровождающиеся существенным повышением риска геморрагических событий (хирургические операции высокого риска, травмы
головного и спинного мозга, переломы в течение предыдущих 3 месяцев), постоянный прием антиагре-гантных препаратов, обильное кровотечение любой локализации, состояние после перенесённого геморрагического инсульта (или ишемический инсульт с геморрагической трансформацией), внутричерепное кровотечение в анамнезе, анемия (Нв <100 г/л) или
Таблица 3. Распределение генотипов по полиморфным вариантам генов АВСВ1, CYP3A5 и СУР3А4 среди обследованных пациентов с ФП и хронической болезнью почек С3 и С4 стадий
Ген Полиморфизм Генотип Количество пациентов, n (% ) Частота встречаемости аллелей, n (%) Равновесие Харди-Вайнберга
Х2 Pvalue
ABCB1 rs1045642 (С3435Т) CC 26 (21,1) С 88(46,3) Т 97(57,7) 0,6 0,8
TC 62 (50,4)
TT 35 (28,4)
ABCB1 rs2032582 GG 43 (34,9) G 94(55,2) T 80 (44,8) 3,14 0,08
GT 51 (41,4)
TT 29 (23,5)
ABCB1 rs1128503 CC 31 (25,2%) C 91(49,5) T 87(50,5) 3,1 0,08
TC 60 (48,7)
TT 27 (21,9)
CYP3A5 rs776746 GG 104 (84,6) A 19(7,7) G 123(92,3) 0,86 0,35
AG 19 (15,4)
AA 0 (0)
CYP3A4 rs35599367 CC 114 (92,6) C 123(96,7) T 9(3,6) 0,17 0,67
CT 9(7,4)
TT 0 (0)
CYP2J2 rs890293 CC 114(92,6) С123(96,7) А9(3,6) 0,17 0,67
АС 9(7,4)
АА 0(0)
тромбоцитопения (тромбоциты <90х109 /л) любой этиологии, пациенты с известными артериовенозны-ми мальформациями, аневризмами сосудов, наличие некоторых сопутствующих заболеваний (системные заболевания соединительной ткани, заболевания крови, влияющие на гемостаз, онкологические заболевания, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью), тяжелые психические расстройства), длительный прием препаратов, обладающих доказанным нефротоксическим действием, ожидаемая низкая приверженность лечению.
Для определения Cmin,ss ривароксабана производили взятие 4 мл крови через 24 часа после последнего приема препарата. С целью получения плазмы образцы крови центрифугировались при 3000 об./мин в течение 15 минут. С помощью жидкостного хроматографа Agilent 1 200, совмещенного с масс-спектрометром Agilent 6410, определялась Cmin,ss ривароксабана.
В связи с тем, что пациенты получали препарат в различных дозах (15 и 20 мг) Cmin,ss ривароксабана была скорректирована относительно суточной дозы антикоагулянта (Cmin,ss/D).
Фармакогенетическое исследование проведено с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени. Для генотипирования производилось взятие 4 мл крови. Используя ДНК-амплификатор CFX96 Touch Real Time System с помощью наборов "SNP-Скрин" проводился анализ полиморфных вариантов rs2032582, rs1045642, rs1128503 гена ABCB1, rs776746 гена CYP3A5, rs35599367 гена CYP3A4, rs890293 гена CYP2J2.
Вышеуказанные лабораторные (фармакогенетиче-ские и фармакокинетические) исследования прово-
дились на базе Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России.
Статистический анализ данных выполнен с использованием программы IBM SPSS Statistics Base 22.0. Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для непрерывных переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение среднего (SD). При отклонении распределения параметров от нормального данные представляли в виде медианы с указанием 25-го и 75-го процентилей. Для сравнения количественных показателей использовались t-критерий Стьюдента либо критерий Манна-Уитни (в зависимости от характера распределения данных). С целью оценки взаимосвязи количественных показателей использовали метод простой линейной регрессии. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
В исследовании приняли участие 123 пациента в возрасте от 52 до 97 лет, которые были разделены на 2 группы: 1 группа - пациенты с ФП в сочетании с ХБП С3а (60 пациентов, медиана возраста 82 [74;85] лет, из них женщин 46 (73%), мужчин 17 (27%)), 2 группа - пациенты с ФП в сочетании с ХБП С3б и С4 (63 пациента, медиана возраста 82 [74;88] лет, 42 женщины (69%), 18 мужчин (31%)). Клинические характеристики обеих групп представлены в табл. 1. Между группами отсутствовали ста-
Таблица 4. Сн.п;; и Сн|Ю ривароксабана (Ме [С25; С75]) у обследованных пациентов с различными генотипами варианта п104§642 гена АВСВ1
Генотип СС n=26 СТ n=62 ТТ n=35 Р1-2 Р1-3 Р2-3
С , нг/мл 34,8 [20,8;80,12] 54,8 [23,1;97,3] 60,5 [36,7;173] 0,311 0,323 0,016
С /D, нг/мл/мг 3,2 [1,3;5,9] 2,2 [1,1;4,9] 4,06[2,3;8,1] 0,204 0,272 0,006
"Р1-2" - различия между первой и второй группами, "Р1-3" - различия между первой и третьей группами, "Р2-3" - различия между второй и третьей группами
Таблица 5. Сн.п;; и Сн|Ю ривароксабана (Ме [С25; С75]) у обследованных пациентов с различными генотипами варианта г^2032*582 гена АВСВ1
Генотип GG n=43 GT n=51 ТТ n=29 Р1-2 Р1-3 Р2-3
Cmin ss, нг/мл 37,6 [18,6;61,7] 56,4 [25,2;105,2] 62,5 [38,2;122,3] 0,087 0,02 0,442
Cmin ss/D, нг/мл/мг 2,3 [1,1;4,09] 3,4 [1,5;6,4] 4,2 [2,2;6,8] 0,130 0,016 0,299
"Р1-2" - различия между первой и второй группами, "Р1-3" - различия между первой и третьей группами, "Р2-3" - различия между второй и третьей группами
тистически значимые различия по возрасту, полу пациентов, форме ФП, структуре сопутствующих заболеваний (кроме анемии). Не было также статистически значимых различий по значениям изучаемых параметров клинического (уровень гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов) и биохимического анализов крови, кроме уровня креатинина и СКФ (медиана уровня креатинина пациентов 1 группы 95 [87;102] мкмоль/л, у пациентов 2 группы 130 [107;144] мкмоль/л, соответственно, р<0,0001, уровень СКФ 53 [49;56] мл/мин/1,73 м2, 40 [33;43] мл/ мин/1,73 м2 1 и 2 групп, соответственно, р<0,0001). Разница уровней креатинина и СКФ является закономерной, так как группы были сформированы согласно стадиям ХБП. Также уровень гемоглобина пациентов 2 группы статистически значимо ниже по сравнению с пациентами 1 группы ( медиана уровня гемоглобина пациентов 1 группы 122 [115;134] г/л, 2 группа -133 [120;133] г/л, соответственно, р=0,026) (см. табл. 1). Различий в структуре сопутствующих заболеваний выявлено не было. Самой часто встречаемой сопутствующей патологией была артериальная гипер-тензия (АГ) - у 63 (100%) пациентов группы ФП в сочетании с ХБПС3а, и у 60 (100%) пациентов группы ФП в сочетании ХБПС3б,4 (р>0,5). На втором месте по встречаемости находится хроническая сердечная недостаточность (ХСН), данная патология была у 61 (99%) пациента 1 группы, и 58 (95%) пациентов 2 группы (р>0,5) (см. табл. 1).
Ривароксабан в дозе 20 мг в сутки получали 27 (43%) пациентов 1 группы и 22 (36%) больных 2 группы, ривароксабан в дозе 15 мг в сутки - 36 (57%) и 38 (64%) пациентов, соответственно (различия между группами статистически незначимы). При анализе лекарственных назначений обнаружено, что пациентам 2 группы статистически значимо чаще (р=0,01) были назначены необоснованно высокие дозы препарата (20 мг ривароксабана 1 раз
в сутки вместо рекомендуемых 15 мг 1 раз в сутки): среди пациентов 1 группы никто из пациентов не получал ривароксабан в необоснованно высоких дозах, во 2 группе таких пациентов было 10 (16,6%).
Лекарственные препараты, которые пациенты принимали для лечения сопутствующих заболеваний отражены в табл. 2.
Распределение генотипов всех изучаемых полиморфных вариантов генов АВСВ1, СУР3А5, СУР3А4, СУР2]2, соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (табл. 3).
При сравнении количества пациентов с различными генотипами по изучаемым полиморфным вариантам генов АВСВ1, СУР3А5, СУР3А4, СУР212 между двумя группами (ФП+ХБПС3а и ФП+ХБПС3б,4) выявлено единственное статистически значимое различие: пациентов с генотипом ТТ по полиморфному варианту к2032582 гена АВСВ1 во 2 группе было больше, чем в 1 группе (10 (16%) и 19 (31%), соответственно, р<0,05). При исследовании Стт^^ статистически значимых различий между группами не обнаружено (медиана Стт^^ в группе 1 (ФП+ХБП С3а) - 2,96 [1,37;6,39] нг/мл/мг, в группе 2 (ФП+ХБП С3б, С4) - 3,2 [1,3;4,9] нг/мл/мг), р>0,05) (табл. 5).
При анализе концентрации ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту ^1045642 гена АВСВ1 выявлено, что Стт^ и Стт^^ были статистически значимо выше у пациентов с генотипом ТТ, чем с генотипом СТ (табл. 4), р=0,016 и р=0,006, соответственно.
При сравнении значений концентрации ривароксабана у носителей аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) и у пациентов, у которых этот аллель отсутствовал (генотип СС) не было обнаружено статистически значимых различий (Стт^^ 3,2 [1,3;5,9] нг/мл/мг и 2,8 [1,3;5,8] нг/мл/мг, соответственно, р=0,663). Однако при сравнении концентрации ривароксаба-
на у пациентов, имеющих только Т аллель (генотип ТТ), и у пациентов, имеющих С аллель (генотипы СС и СТ), было выявлено, что Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана у пациентов с генотипом ТТ было статистически значимо выше, чем у пациентов - носителей аллеля С (Стт^60,5 [36,7;173] нг/мл и 45,8 [20,9;82,3] нг/мл, соответственно, р=0,029; ^in^s/D 60,5 [36,7;173] нг/мл/мг и 45,8 [20,9;82,3] нг/мл/мг, соответственно, р=0,014).
При сравнении значений концентрации риварок-сабана у пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs2032582 гена ABCB1 было отмечено, что Стт^ и ^in^s/D были статистически значимо выше у пациентов с генотипом ТТ, чем у пациентов с генотипом GG, р=0,02 и р=0,016, соответственно (табл. 5).
По аналогии с предыдущими расчетами, мы также разделили пациентов на 2 группы: с генотипом GG (носители аллеля G) и с генотипами GT и ТТ (носители аллеля Т). Оказалось, что Стт^ и ^in^s/D у носителей аллеля Т (генотипы GT и ТТ) были статистически значимо выше, чем у гомозигот по аллелю Т (Стт^57,1 [27,7;106,0] нг/ мл против 37,6 [18,6;61,7] нг/мл, соответственно, р=0,024; ^in^s/D 3,6[1,7;7,4] нг/мл/мг против 2,3 [1,1;4,09] нг/мл/мг, соответственно, р=0,032).
У пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs1128503 гена ABCB1 статистически значимых различий концентрации ривароксабана в крови не обнаружено: у пациентов с генотипом СС медиана ^in^s/D составила 2,4 [1,2;4,7] нг/мл/мг, у пациентов с генотипом СТ-медиана 3,2 [1,5;5,6] нг/мл/мг, у пациентов с генотипом ТТ - медиана 3,7 [2,0;4,9] нг/мл/мг. Также не выявлено статистически значимых различий концентрации ривароксабана у пациентов с генотипом СС и у носителей аллеля Т(генотипы СТ и ТТ): медиана ^in^s/D 2,4 [1,2;4,7] нг/мл/мг против 3,4 [1,6;5,2] нг/мл/мг, соответственно (p>0,05).
При анализе Синп^ и ^in^s/D ривароксабана у пациентов в зависимости от генетического полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450, не было выявлено статистически значимых различий. Так, у пациентов с различными полиморфными вариантами rs776746 гена CYP3A56986A>G не было выявлено статистически значимых различий между значениями ^in^s/D в группе больных с генотипами AG (медиана ^in^s/D 3,0 [1,9;12,9] нг/ мл/мг) и GG (Ме3,2 [1,3;5,8] нг/мл/мг), p>0,05. Также не было отмечено статистически значимой разницы в ^in^s/D ривароксабана между группами пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs35599367 гена CYP3A4: медиана ^in^s/D 2,9 [1,3;5,3] нг/мл/мг в группе больных с генотипом СС и 3,8 [1,1;8,6] нг/мл/мг в группе пациентов с генотипом СТ, р>0,05.При сравнении ^in^s/D ривароксабана в группах больных с различными генотипами по полиморфному вариан-
ту rs890293 гена CYP2J2 статистически значимых различий также не обнаружено (p>0,05): медиана ^in^s/D 2,9 [1,3;6,0] нг/мл/мг в группе больных с генотипом А^ротив 3,1 [1,8;3,6] нг/мл/мг в группе пациентов с генотипом СС.
Выполнен линейный регрессионный анализ с целью оценки зависимости Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана от уровня СКФ, а также от уровня креа-тинина. По результатам анализа не было выявлено зависимости Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана от уровня креатинина, либо от уровня СКФ (p>0,05).
Обсуждение
Мы изучили возможную взаимосвязь полиморфных вариантов гена ABCB1 с остаточной равновесной концентрацией ривароксабана и обнаружили, что Стт^ и ^in^s/D ривароксабана были статистически значимо выше у носителей генотипа ТТпо сравнению с генотипом GG (полиморфный вариант rs2032582 гена АВСВ1). Также носители Т аллеля (как гомо-, так и гетерозиготные) имели статистически значимо более высокие Стт^ и ^in^s/D ривароксабана, по сравнению с пациентами с генотипом GG. В отношении генотипов по полиморфному варианту rs1045642 гена АВСВ1 обнаружена сходная закономерность: у пациентов с генотипом ТТ Синп^ и ^in^s/D ривароксабана были статистически значимо выше, чем у пациентов с генотипом СТ При объединении носителей гомозиготных и гетерозиготных носителей Таллеля в одну группу (пациенты с генотипами ТТ и СТ), оказалось, что у данной когорты больных Синп^ и ^in^s/D ривароксабана были статистически значимо выше, чем у носителей генотипа СС.
Д. А. Сычев и соавт. в своем исследовании также отметили повышение Стт^ и ^in^s/D ривароксабана у носителей генотипа ТТ и СТ, по сравнению с носителями генотипа СС полиморфного варианта rs1045642 гена АВСВ1 [18]. По результатам исследования, статистически значимых различий в Синп^ и ^in^s/D у пациентов с генотипом CC по сравнению с генотипами СТ и ТТ гена ABCB1 (rs1045642) не выявлено (p>0,05). Несмотря на отсутствие статистической значимости, наблюдалась тенденция к повышению Стт^ и ^in^s/D у пациентов с генотипом ТТ, по сравнению с генотипом CC.
Однако, Y Wang и соавт. в своем исследовании не выявили статистически значимых различий Стт^ препарата у носителей генотипов TT, ТС и CC по полиморфному варианту rs1045642 гена АВСВ1 [19]. Возможно, что имеющиеся различия в полученных нами результатах и результатах Y Wang и соавт. обусловлены тем, что средняя СКФ в исследовании Y Wang и соавт. была в пределах нормы и составляла 69,99+22,79 мл/мин на 1,73 м2, а мы включали в исследование только пациентов с ФП и ХБП со сниженной СКФ.
Мы также изучали взаимосвязь полиморфного варианта гена rs1128503 гена ABCB1 с Cmin,ss ривароксабана, однако не обнаружили статистически значимых различий в ее значениях у пациентами с генотипами ТТ, СТ и СС.
J. Nakagawa и соавт. в своем исследовании не отметили статистически значимой связи между Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана и носительством генотипов различных полиморфизмов [16]. Проводился анализ Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфным вариантам генов CYP3A5*3, CYP2J2*7, ABCG2c.421C>A, ABCB1c.1236C>T(rs1128503), ABCB1c.2677G>A/T (rs2032582), ABCB1c.3435C(rs1045642). Однако стоит отметить, что, во-первых, в исследование были включены только пациенты азиатской расы, во-вторых, количество пациентов, включенных в исследование, составляло всего 86 человек.
В цитируемом выше исследовании Y Wang и соавт. также изучена Cmin,ss ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs1128503 гена ABCB1[19]. При сравнении Cmin,ss ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs1128503 были выявлены статистически значимые различия между пациентами с генотипом ТТ и больными с генотипом CC (p=0,0421). В то же время Cmin,ss рива-роксабана у пациентов с генотипом TT и с генотипом СТ (rs1128503) статистически значимо не различалась (p>0,05), также не обнаружено статистически значимых различий в минимальной концентрации ривароксабана у пациентов с генотипами CT и CC (rs1128503).
В отличие от нашего исследования, в исследовании Y. Wang и соавт. [19] не проводился расчет Cmin,ss/D ривароксабана. Также стоит отметить большее число пациентов среди генотипов полиморфизмов в исследовании Y. Wang: по полиморфному варианту rs1128503 гена ABCB1 с но-сительствами генотипов ТТ, СТ и CC составило 41,94%,40,65% и 17,42%, соответственно, а по полиморфному варианту rs1045642 гена ABCB1 с генотипами ТТ, СТ и CC - 14,19%, 45,16%, 40,65% [19]. В нашем исследовании количество пациентов с генотипами ТТ, СТ и CC по полиморфному варианту rs1045642 гена АВ^1 составило 21,1%, 50,4%, 28,4%, соответственно, и с генотипами ТТ, СТ и CC по полиморфному варианту rs1128503 гена АВ^1 - 25,2%, 48,7%, 21,9%, соответственно).
T. Wu и соавт. проводили исследование Cmin,ss/D ривароксабана у пациентов с различными генотипами ABCB1 (rs1045642, rs1128503, rs4148738 и rs4728709), CYP3A4 (rs2242480 и rs4646437), CYP3A5 ( rs776746) и ABCG2 ( rs2231 137 и rs2231142) [27]. Авторы не выявили статистически значимых взаимосвязей между носительством
полиморфных вариантов rs1045642 и rs1128503 гена АВ^1), rs2242480 и rs4646437 гена CYP3A4), rs776746 гена CYP3A5, rs2231137 и rs2231142 гена ABCG2 с Cmin,ss ривароксабана (p>0,05). Однако, следует отметить, что, несмотря на отсутствие значимых различий, медиана Cmin,ss/D у носителей му-тантного аллеля (гомо- и гетерозиготы) была выше, чем у гомозиготных носителей дикого генотипа [20]. Кроме того, в этом исследовании средние значения клиренса креатинина составляли 77,3±23,4 мл/мин, тогда как мы изучали подобную взаимосвязь у пациентов с ФП в сочетании с ХБП C3-4.
Несколько противоречивые результаты проведенных исследований можно объяснить несколькими фактами. Во-первых, имеют место различия в количестве пациентов, включенных в исследования, а также в количестве пациентов с различными генотипами по полиморфизмам генов. Во вторых, во многих исследованиях не описана сопутствующая медикаментозная терапия, которая, в свою очередь также может влиять на метаболизм препарата. Наконец, в нашем исследовании не оценивалась активность белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который также ответственен за активную секрецию ривароксабана в почках, и как показали проведенные исследования, может компенсировать нарушение работы P-гликопротеина [21, 22].
В работе Д. А. ^чева и соавт. было показано, что пиковая и остаточная равновесная концентрации ривароксабана зависят от активности изофермента CYP3A4 [23]. Кроме того, известно, что существует ряд мутаций CYP3A4, которые снижают его активность, например CYP3A4*22/rs35599367 [24] или CYP3A4*17/rs4987161 [25].
Согласно результатам нашего исследования не было обнаружено статистической взаимосвязи между Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана и носительством генотипов CC и СТ по полиморфному варианту rs35599367 гена CYP3A4. Также не было выявлено взаимосвязи между Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана и носительством генотипов AG и GG rs776746 гена CYP3A5. Наиболее вероятно, это связано с тем, что в нашем исследовании отсутствовали пациенты с генотипом АА по полиморфному варианту rs776746 гена CYP3A5 и с генотипом ТТ по полиморфному варианту rs35599367 гена CYP3A4, а количество гетерозиготных носителей аллеля А (генотип AG) по полиморфному варианту rs776746 гена CYP3A5 составляло всего 15,4%, количество гетерозиготных носителей аллеля Т (генотип СТ) по полиморфному варианту rs776746 гена CYP3A5 - 7,4%.
В исследовании Д. А. ^чева и соавт. у 78 пациентов, перенесших эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов, получающих ривароксабан для профилактики тромбоэмболических осложнений, проводился анализ пиковой концентрации ривароксабанав группах пациентов с полиморфными вариантами rs1045642, rs4148738
гена АВСВ1, ^35599367 гена СУР3А4 и ^776746 гена СУР3А5 [33]. Статистически значимой разницы в Стах^ ривароксабана между пациентами с генотипами СС и СТ по полиморфному варианту rs35599367 гена СУР3А4 не наблюдалось (р>0,05). Также не отмечено статистически значимой связи между носителями генотипа AG и GG ^776746 гена СУР3А5 (р>0,05).
В 2022 г. Д. А. Сычев и соавт. опубликовали результаты исследования Стт^ ривароксабана. Не было выявлено статистически значимой разницы в Стт^ среди пациентов с перечисленными генотипами по полиморфным вариантам гз776746 гена СУР3А5 и ^35599367 гена СУР3А4, что совпадает с нашими данными [26].
Аналогичные результаты получены и в ранее цитируемом исследовании Т. Wu и соавт.: не обнаружено статистически значимой связи между Стт^ ривароксабана и различными генотипами по полиморфным вариантам ^776746 гена СУР3А5 и ^35599367 гена СУР3А4 [20]. J. Nakagawa и соавт. также не выявили связи между Стт^ и Стт^^ ривароксабана и носительством различных полиморфных вариантов СYP3A5*3 (^776746) [16].
Таким образом, в вышеперечисленных исследованиях, также как и в нашем исследовании, не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией препаратаи носительством различных генотипов по полиморфным вариантам гб776746 гена СУР3А5 и гб35599367 гена СУР3А4.
Однако в 2023 г. X. Ы и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором проводено геноти-пирование пациентов с неклапанной формой ФП по полиморфным вариантам гена СУР3А4 (гб2242480, ^2246709, ^3735451 и ^4646440) и ^776746 гена СУР3А5 [28]. У носителей генотипов ТТ и СТ Стт^ ривароксабана была статистически значимо выше по сравнению с таковой у носителей генотипа СС (р=0,005). Необходимо отметить, что в исследовании X. Ы и соавт. присутствовали носители всех трех генотипов, а в нашем исследовании пациенты с генотипом СС отсутствовали.
Согласно результатам нашего исследования, при оценке Стт^ и Стт^^ ривароксабана на было выявлено статистически значимой разницы между генотипами СС и СА по полиморфному варианту -76G>T (^890293) гена CYP2J2. J. Nakagawa и со-авт. также не выявили статистически значимой связи между Стт^ и Стт^^ ривароксабана и носи-тельством различных полиморфных вариантов гена CYP2J2*7 Ш76746)[16].
Отсутствие статистически значимой взаимосвязи между Стт^ и Стт^^ и носительством генотипов полиморфизмов генов, отвечающих за фермента цитохрома Р-450 можно объяснить несколькими факторами. Во-первых, в подавляющее большинство исследований было включено малое количество пациентов. Во-вторых, только две трети ривароксабана
метаболизируется в печени посредством изофермен-тов цитохрома Р-450, при этом каждый изофермент ответственен лишь за часть метаболизма препарата (CYP3A4/5 - 18%, CYP2J2 - 14%) [10]. Можно предположить, что при нарушении работы одного фермента, другие ферменты смогут компенсировать его работу. Кроме того, Р-гликопротеини BCRP выводят ривароксабан путем активной секреции, независимо от работы изоферментов цитохрома Р-450.
Ограничения исследования
Настоящее исследование имеет ряд ограничений: относительно небольшая выборка пациентов, анализ только минимальной концентрации ривароксабана без исследования его пиковой концентрации, ограниченное число исследуемых генов и их полиморфных вариантов, отсутствие среди включенных пациентов носителей определенных генотипов. Также в нашем исследовании были исследованы только по одному полиморфному варианту генов CYP3A4/5 и CYP2J2, не были изучены полиморфные варианты rs2242480, rs2246709, rs3735451 гена СУР3А4, rs7515289 и rs11572325 гена CYP2J2, хотя имеются данные о влиянии данных вариантов на концентрацию ривароксабана [29].
Тем не менее полученные нами результаты дают основу будущих исследований, в которых должны принимать участие пациенты-носители всех трех генотипов генов, кодирующих ферменты цитохрома Р-450 (CYP3A4/5,CYP2J2). Кроме того, поскольку за активную секрецию ривароксабана в почках отвечает не только Р-гликопротеин, но и ABCG, необходимо изучить влияние полиморфных вариантов гена, кодирующего BCRP, на фармакокинетические параметры препарата. Также представляется целесообразным изучение влияния полиморфных вариантов перечисленных выше генов, не только на минимальную концентрацию ривароксабана, но также на его пиковую концентрацию в плазме крови.
Заключение
Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи между минимальной концентрацией ривароксабана и носительством определенного генотипа по двум полиморфным вариантам гена АВСВ1 у пациентов с ФП в сочетании с ХБП С3 и С4. Хотя наше исследование имеет ряд ограничений, полученные нами результаты свидетельствуют о влиянии носи-тельства определенных генотипов на минимальную концентрацию препарата, и, следовательно, на риск кровотечений, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований, посвященных данной проблеме.
Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке грантом РНФ № 22-15-00251 "Персонализированное применение прямых оральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода".
Funding. The study was performed with the support of Russian Science Foundation, project no. 22-1500251 "Personalized use of direct oral anticoagulants based on the pharmacogenomic approach".
References / Литература
1. Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, et al. Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):139-596. D0l:10.1161/ CIR.0000000000000757.
2. Olesen JB, Lip GY, Kamper AL, et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367(7):625-35. D0I:10.1056/ NEJMoa1105594.
3. Arakelyan MG, Bockeria LA, Vasilieva EYu, et al. 2020 Clinical guidelines for Atrial fibrillation and atrial flutter. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(7):4594 (In Russ.) [Аракелян М. Г., Бокерия Л. А., Васильева Е. Ю. и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4594]. D0I:10.15829/1560-4071-2021-4594.
4. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC.Eur Heart J. 2021;42(5):373-498. D0I:10.1093/eurheartj/ehaa612.
5. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet.2014;383(9921):955-962. D0I:10.1016/ S0140-6736(13)62343-0.
6. Kearon C, Akl EA, 0rnelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315-352. D0I:10.1016/j. chest.2015.11.026.
7. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52. D0I: 10.1056/NEJMoa0906598.
8. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. 0ral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med.2010;363(26):2499-2510. D0I:0.1056/NEJMc1100734.
9. Eikelboom J, Merli G. Bleeding with Direct 0ral Anticoagulants vs Warfarin: Clinical Experience. Am J Med. 2016;129(11S):S33-S40. D0I:10.1016/j. amjmed.2016.06.003.
10. Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D, Becka M. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1-16. D0I:10.1007/s40262-013-0100-7.
11. Grymonprez M, Vanspranghe K, Capiau A, et al. Impact of P-glycoprotein and/or CYP3A4-interacting drugs on effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis. Br J ClinPharmacol.2022;88(7):3039-3051. D0I:10.1111/bcp.15265.
12. Harder S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of rivaroxaban: considerations for the treatment of venous thromboembolism. Thromb J. 2014;12:22. D0I:10.1186/1477-9560-12-22.
13. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383-391. D0I:10.1038/86882.
14. Dimatteo C, D'Andrea G, Vecchione G, et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban inter individual variability. Thromb Res. 2016;145:24-26. D0I:10.1016/j. thromres.2016.07.005.
15. Cosmi B, Salomone L, Cini M, et al. Observational study of the inter- i ndividual variability of the plasma concentrations of direct oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) and the effect of rs4148738 polymorphism of ABCB1. J Cardiol Ther. 2019;(7):8-14. DOI:10.12970/2311-052X.2019.07.02.
16. Nakagawa J, Kinjo T, lizuka M, et al. Impact of gene polymorphisms in drug-metabolizing enzymes and transporters on trough concentrations of rivaroxaban in patients with atrial fibrillation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021;128(2):297-304. DOI:10.12970/2311-052X.2019.07.02.
17. Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3:1-150. DOI:10.1038/kisup.2012.73.
18. Sychev D, Ostroumova O, Cherniaeva M, et al. The Influence of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Aged 80 Years and Older with Nonvalvular Atrial Fibrillation. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2022;29(5):469-480. DOI:10.1007/s40292-022-00536-3.
19. Wang Y, Chen M, Chen H, Wang F. Influence of ABCB1 Gene Polymorphism on Rivaroxaban Blood Concentration and Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. Front Pharmacol. 2021;12:639854. DOI:10.3389/fphar.2021.639854.
20. Wu T, Wu S, Li L, et al. The impact of ABCB1, CYP3A4/5 and ABCG2 gene polymorphisms on rivaroxaban trough concentrations and bleeding events in patients with non-valvular atrial fibrillation. Hum Genomics. 2023;17(1):59. DOI:10.1186/s40246-023-00506-3.
21. Gong IY, Mansell SE, Kim RB. Absence of both MDR1 (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2) transporters significantly alters rivaroxaban disposition and central nervous system entry. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2013;112(3):164-70. DOI:10.1111/bcpt.12005.
22. Krishnamurthy P, Schuetz JD. Role of ABCG2/BCRP in biology and medicine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2006;46:381-410. DOI:10.1146/annurev. pharmtox.46.120604.141238.
23. Sychev DA, Vardanyan A, Rozhkov A, et al. CYP3A Activity and Rivaroxaban Serum Concentrations in Russian Patients with Deep Vein Thrombosis. Genet Test Mol Biomarkers.2018;22(1):51-54. DOI:10.1089/gtmb.2017.0152.
24. Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-11. DOI:10.1093/nar/29.1.308
25. Dai D, Tang J, Rose R, et al. Identification of variants of CYP3A4 and characterization of their abilities to metabolize testosterone and chlorpyrifos. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299(3):825-31.
26. Sychev D, Minnigulov R, Bochkov P, et al. Effect of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Undergoing Total Hip and Knee Replacement Surgery. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2019;26(5):413-420. DOI:10.1007/s40292-019-00342-4.
27. Sychev DA, Sokolov AV, Reshetko OV, et al. Influence of ABCB1, CYP3A5 and CYP3A4 gene polymorphisms on prothrombin time and the residual equilibrium concentration of rivaroxaban in patients with non-valvular atrial fibrillation in real clinical practice. Pharmacogenet Genomics. 2022;32(9):301-307. DOI:10.1097/FPC.0000000000000483.
28. Li X, Gu Z, Wang Z, et al. Mutant CYP3A4/5 Correlated with Clinical Outcomes by Affecting Rivaroxaban Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Patients with Atrial Fibrillation. Cardiovasc Drugs Ther. 2023. DOI:10.1007/s10557-023-07495-4.
29. Simicevic L, Sliskovic AM, Kirhmajer MV, et al. Risk Factors for Rivaroxaban-Related Bleeding Events-Possible Role of Pharmacogenetics: Case Series. Pharmacy (Basel). 2023;11(1):29. DOI:10.3390/pharmacy11010029.
Сведения об Авторах/About the Authors
Шаталова Наталья Андреевна [Natalya A. Shatalova]
ORCID 0000-0001-6823-6077
Сычев Дмитрий Алексеевич [Dmitriy A. Sychev]
eLibrary SPIN4525-7556, ORCID 0000-0002-4496-3680
Мирзаев Карин Бадавиевич [Karin B. Mirzaev]
ORCID 0000-0002-9307-4994
Кочетков Алексей Иванович [Alexey I. Kochetkov]
eLibrary SPIN 9212-6010, ORCID 0000-0001-5801-3742
Эбзеева Елизавета Юрьевна [Elizaveta Yu. Ebzeeva]
ORCID 0000-0001-6573-4 1 69
Дашабылова Виктория Баторовна [Victoria B. Dashabylova]
ORCID 0000-0002-8926-6731
Бочков Павел Олегович [Pavel O. Bochkov]
ORCID 0000-0001-8555-5969
Тучкова Светлана Николаевна [Svetlana N. Tuchkova]
ORCID0009-0001-2744-2752
Глаголев Сергей Владимирович [Sergey V. Glagolev]
ORCID 0009-0008-9053-6779
