CC BY
71
УДК: 615.213:615.015.2 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-1-103-107
ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КАРБАМАЗЕПИНА И ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Якунина А.В., Калинин В.А., Вельдяксова Е.Д., Блиничкина Д.В. ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет», г. Самара, Российская Федерация Аннотация. Статья посвящена клиническому значению фермент-индуцирующего свойства карбамазепина. Нами представлены результаты терапевтического лекарственного мониторинга у 70 взрослых пациентов с эпилепсией, получавших лечение в режиме монотерапии (вальпроевая кислота) - 43 больных или дуотерапии (вальпроевая кислота и карбамазепин) -27 больных. При монотерапии валь-проевой кислотой в низких (12,9 мг/кг), среднетерапевти-ческих (19,2 мг/кг) и высоких (28,6 мг/кг) дозах ее плазменные концентрации составили 65,7мкг/мл, 73,7мкг/мл и 98,6 мкг/мл соответственно. При дуотерапии вальпроевой кислотой с карбамазепином в низких (10,6 мг/кг), среднетера-певтических (19,6 мг/кг) и высоких (28,0 мг/кг) дозах плазменные концентрации вальпроевой кислоты были 38,1 мкг/мл, 51,2 мкг/мл и 57,1 мкг/мл соответственно. Исследование показало, что дуотерапия ведет к снижению Стт вальпроевой кислоты по сравнению с монотерапией в среднем на 36,3%, что может влиять на эффективность лечения. При использовании в лечении карбамазепина совместно с другими лекарственными препаратами необходимо прогнозировать риски межлекарственного взаимодействия совместно с клиническим фармакологом. Ключевые слова: эпилепсия, терапевтический лекарственный мониторинг, карбамазепин, вальпроевая кислота, индукция ферментов, взаимодействие лекарств. RELATIONSHIP FEATURES OF CARBAMAZ-EPINE AND ACID VALPROIC IN CLINICAL TRIALS Yakunina A.V., Kalinin V.A., Veldiaksova E.D., Blinichkina D.V. Samara state medical university, Samara, Russian Federation Annotation. The article is devoted to clinical significance of the property of carbamazepine as an enzymes inducer. We presented the results of therapeutic drug monitoring of 70 adult patients with epilepsy treated with either monotherapy (valproic acid) -43 patient or duotherapy (valproic acid and carbamazepine) -27 patient. During the monotherapy with valproic acid in low (12,9 mg/kg), average (19,2 mg/kg) and high (28,8 mg/kg) dosages, its Cmin have reached 65,7 mkg/ml, 73,7 mkg/ml, 98,6mkg/ml accordingly. During the duotherapy with the combination of valproic acid and carbazepine in low (10,6 mg/kg), average (19,6 mg/kg) and high (28,0 mg/kg) dosages its Cmin of valproic acid have reached 38,1 mkg/ml, 51,2 mkg/ml and 57,1 mkg/ml accordingly. The research has showed that duotherapy leads to a decrease of the Cmin of valproic acid compared with monotherapy by an average of 36.3%, which can affect the effectiveness of treatment. It is necessary to predict the risks of the intermedicinal interaction with a clinical pharmacologist. Key words: epilepsy, therapeutic drug monitoring, carbamaze-pine, acid valproic, induction of enzymes, drug interaction.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] Межлекарственные взаимодействия и полипрагмазия в практике врача/Д. Сычев, В. Отделенов, К. Данилина, Г. Аникин, С. Арсланбекова //Врач. -2013.-№5. - С.5-9. [2] Фармакокинетические взаимодействия лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цито-хромаР450 СУР2С9/ О.Г. Грибакина, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, А.О. Виглинская, В.П. Жердев // Фарма-кокинетика и фармакодинамика. 2016. - №1.- С. 21-32. [3] Айвазян С.О. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов у детей // Эпилепсия и па-роксизмальные состояния. 2010. - №3: - С. 28-33. REFERENCES [1] Drug interactions and polypragmasy in a physicians prac-tice/D. Sychev, V. Otdelenov, K.Danilina, G. Anikin, S. Arslanbekova//Vrach (The doctor). 2013. -№5. - Р. 5-9. (In Russ.) [2] Pharmacokinetic interaction of drugs, the metabolisable cytochrome P450 isoenzyme CYP2C9/ O.G. Gribakina, G.B. Kolyvanov, A.A. Litvin, A.O. Viglinskaya, V.P. Zherdev// Pharmacokinetics and Pharmacodynamics» 2016.- №1. - P. 21-32. (In Russ.) [3] Aivazyan S.O. Therapeutic drug monitoring antiepileptic drug in children// Epilepsia and paroxyzmal conditions. 2010. -№3. -P. 28-33. (In Russ.)
4 Вельдяксова Е.Д., Якунина А.В., Писарь А.А. Современные возможности персонализированного назначения противоэпилептических препаратов// Здоровье и образование в XXI веке. 2017. - Т.19, №4. - С. 56-61.
[5] Инновационные методы диагностики и лечения эпилепсии/ В.А. Калинин, И.Е. Повереннова, А.В. Якунина, Е.М. Бекетова // Саратовский научно-медицинский журнал - 2017. - Т.13, №1. - С. 143-147.
[6] Якунина А.В., Повереннова И.Е. Роль терапевтического лекарственного мониторинга при использовании противоэпилептических препаратов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния - 2016. - Т.8, №3. - С. 66-73.
[4] Veldiaksova E.D., Yakunina A.V., Pisar' A.A.Modern capabilities of personalized prescription antiepileptic drug // Health and Education in the XXI century. 2017.- V.19, №10.-P. 56-61. (In Russ.)
[5] Kalinin V.A., Poverennova I.E., Yakunina A.V., Beketova E.M. Innovation in diagnostics and treatment of epilepsy (review) // Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2017.- №13ro - P. 143-147.
[6] Yakunina A.V., Poverennova I.E. The role of therapeutic drug monitoring when using antiepileptic drug // Epilepsia and paroxyzmal conditions. 2016. - V.8, №3. - P. 66-73.
Введение. Проблема эффективного и безопасного назначения нескольких лекарственных (ЛС) одновременно актуальна для врача любой специальности. Между тем, фокус терапевтического поиска у клинициста направлен в большинстве случаев на выбор наиболее эффективной комбинации, нежели оценку возможного воздействия одного ЛС на другое. А у пациентов, принимающих лечение по поводу различных заболеваний, подчас и вовсе игнорируется сопутствующая терапия. В результате этого могут возникать взаимодействия, которые изменяют выраженность основного эффекта ЛС, побочные и токсические влияния на организм пациента. По данным литературы частота случаев межлекарственного взаимодействия составляет 49,7% [1]. Фармакологическое взаимодействие проявляется тем, что одно вещество изменяет фарма-кокинетику и/или фармакодинамику другого вещества. Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Частный пример взаимодействия при биотрансформации - индукция ферментов метаболизма ЛС. Она представляет собой абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения.
В результате индукции ферментов метаболизм ЛС-субстратов ускоряется, биотранформация веществ протекает более интенсивно. Если ЛС является активным веществом, которое под действием ферментов преобразуется в неактивные метаболиты (например, омепразол, вальпроевая кислота, варфарин и др.), то ускорение метаболизма приводит к снижению его эффективности и повышению риска неудачного лечения. В том случае, если ЛС является пролекарством (например, кодеин), в результате индукции ферментов эффективность препарата повышается, терапевтический эффект наступает быстрее, но также увеличивается риск токсических побочных влияний [2]. Некоторые ЛС способны индуцировать несколько различных изо-форм цитохрома Р450 (например, фенобарбитал, кар-бамазепин). Интенсивность индукции ферментов
метаболизма одним и тем же ЛС у различных пациентов варьирует.
Карбамазепин усиливает активность микросомаль-ных ферментов печени и может снизить концентрацию в плазме крови и потребовать коррекции доз большого ряда препаратов, в том числе применяющихся при лечении эпилепсии: клобазама, клоназепама, этосукси-мида, примидона, ламотриджина, топирамата, окскар-базепина, а также вальпроевой кислоты и ряда других [3]. За метаболизм вальпроевой кислоты в печени ответственны изоферменты цитохромов СУР2С9, СУР2С19, СУР1Л2, СУР2Б1, СУР2Б2, СУР2Б4, СУР2Б1, СУР4Б1, ШТ2Б1, р-оксидазы [4]. Известно, что карбамазепин является индуктором активности ряда ферментов изоформ СУР: СУР3Л4, СУР2С9, СУР1Л2, СУР2Л6, СУР2Б6, СУР2С8, СУР2С9, СУР2С19, СУР3Л4/5, СУР24. Таким образом, можно ожидать, что КБЗ существенно изменяет метаболизм других антиэпилептических препаратов, в том числе вальпроевой кислоты. Вмешательство карбамазепина в активность цитохрома Р450 может потенцировать метаболизм и клиренс вальпроевой кислоты, снижая уровень ее плазменных концентраций. Использование терапевтического лекарственного мониторинга при лечении эпилепсии является весьма актуальным [5, 6].
Цель исследования: изучить фермент-индуци-рующее влияние карбамазепина на примере совместного применения его с вальпроевой кислотой у больных эпилепсией.
Материалы и методы исследования. В исследование было включено 70 пациентов с эпилепсией, проходящих лечение в Самарском областном противо-эпилептическом центре, в возрасте от 27 до 52 лет (31 мужчина и 39 женщин). Генерализованной эпилепсией страдали 15 (21,4%±4,9%) пациентов, у 55 (78,6±4,9%) была диагностирована фокальная форма эпилепсии. Основным критерием включения в исследование было требование к терапии эпилепсии вальпроевой кислотой в режиме монотерапии или дуотерапии совместно с карбамазепином в стабильной дозировке не менее 3-х месяцев к моменту обследования. Режим дуотерапии должен был отвечать критерию последовательности
назначения противоэпилептического препарата (ПЭП): вальпроевая кислота вводилась пациентам, ранее принимающим карбамазепин без значительного клинического эффекта. Критерием исключения был прием пациентом других ЛС - противоэпилептических или препаратов других групп, а также иных лекарственных и нелекарственных средств, которые могут изменять фармакокинетику изучаемых препаратов. Вальпроевую кислоту в режиме монотерапии принимали 43/70 (61,4±5,8%) пациентов. Комбинацию валь-проевой кислоты и карбамазепина принимали 27/70 (38,6±5,8%) пациентов.
У всех пациентов была оценена клиническая эффективность принимаемой противоэпилептической терапии по трехступенчатой системе: «лечение эффективно» - отсутствие эпилептических приступов, «лечение умеренно эффективно» - урежение приступов, «лечение неэффективно» - отсутствие клинического эффекта. Кроме того, оценено наличие нежелательных явлений (НЯ) по трехступенчатой системе: «отсутствие НЯ», «наличие незначительных НЯ, приемлемых для пациента»; наличие значительных НЯ. Критерием «приемлемости» НЯ являлось степень влияния клинических проявлений на общее состояние здоровья и качество жизни пациента.
Всем пациентам при помощи методики высокоэффективной жидкостной хроматографии было проведено определение остаточной концентрации вальпрое-вой кислоты через 12 часов после приема разовой
Суточные дозировки вальпроевой кислоты, г
вечерней дозы до приема очередной утренней разовой дозы (Сшт). Референтные значения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови составляют 50100 мкг/мл.
Результаты исследования и их обсуждение.
Пациенты принимали препараты вальпроевой кислоты в режиме моно- или дуотерапии в суточных дозировках от 750 до 2000 мг, индивидуальные дозировки колебались от 7,5 мг/кг/сут до 27,3 мг/кг/сут, при этом не было значимого различия назначенных врачом дозировок в этой подгруппах. В подгруппе дуотерапии пациенты дополнительно принимали карбамазепин в суточных дозировках т 600 до 800 мг. В инструкции по применению оригинального лекарственного препарата вальпроевой кислоты «Депакин-хроно» рекомендованная средняя суточная дозировка для взрослых составляет 20 мг/кг. Пациенты обеих подгрупп принимали различные индивидуальные суточные дозировки (таблица 1). При использовании монотерапии подавляющему большинству пациентов (81,4±5,9%) были назначены среднетерапевтические и субтерапевтические дозы, при использовании вальпроевой кислоты совместно с карбамазепином вдвое чаще (33,3±9,1%) использовались высокие дозировки вальпроевой кислоты. Потребность в использовании более высоких дозировок вальпроевой кислоты при дуотерапии диктовалась недостаточной эффективностью среднетерапев-тических суточных доз.
Таблица 1
шимаемые пациентами в моно- и дуотерапии
Режим приема ПЭП Суточные дозы ВК ------ Монотерапия вальпроевой кислотой абс., % Дуотерапия вальпроевой кислотой и карбамазепином абс., %
Низкие дозы (<18 мг/кг) 20 (46,5%±7,6%) 8 (29,6±8,8%)
Среднетерапетические дозы (18-21 мг/кг) 15 (34,9±7,3%) 10 (37,1±9,3%)
Высокие дозы (> 21 мг/кг) 8 (18,6±5,9%) 9 (33,3±9,1%)
Всего 43 (100%) 27 (100%)
Результаты терапевтического лекарственного мониторинга вальпроевой кислоты в группах монотерапии и дуотерапии с карбамазепином представлены в таблице 2. Показатели концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови при приеме монотерапии отражают общепринятые терапевтические закономерности. Так, прием среднетерапевтической суточной дозы соответствует значениям Сшт, находящегося в середине коридора референтных значений (73,7 мкг/мл) и дает основания считать используемые суточные дозировки достаточными. Назначение пациентам высоких
Таблица 2
Результаты лекарственного мониторинга вальпроевой кислоты пациентов, принимающих различные дозировки в режиме монотерапии и дуотерапии с карбамазепином
суточных доз вальпроевой кислоты приводит к нарастанию плазменной концентрации до субтоксических значений (98,6 мкг/мл), что является угрожающим в плане появления различных нежелательных явлений. Использование же низких суточных дозировок приводит к снижению Сшт до значений (65,7 мкг/мл), приближающихся к нижней границе референтного терапевтического коридора, что в ряде случаев может быть сопряжено с недостаточной клинической эффективностью препарата.
"Режим-нрмама-РЭП_
Монотерапия(n=43)
Дуотерапия(n=27)
Суточные дозы вальпроевой кислоты Среднесуточные дозы ВК (мг/кг) Cmin. (мкг/мл) Среднесуточные дозы ВК (мг/кг) Cmin. (мгг/мл)
Низкие дозы (<18 мг/кг) 12,9 65,7 10,6 38,1
Среднетерапевтические дозы (18-21 мг/кг) 19,2 73,7 19,6 51,2
Высокие дозы (> 21 мг/кг) 28,9 98,6 28,0 57,1
Анализ результатов лекарственного мониторинга вальпроевой кислоты в группе пациентов, принимающих ее совместно с карбамазепином, показал, что терапевтическая плазменная концентрация (57,1 мкг/мл) была достигнута лишь у пациентов, принимающих высокие дозы. Прием среднетерапевтических дозировок вальпроевой кислоты давал практически субтерапевтические показатели Cmin (51,2 мкг/мл), а прием низких дозировок показывал, что плазменная концентрация ее находится значительно ниже нижней границы референтного коридора (38,1 мкг/мл). Таким образом, назначение низких и даже терапевтических дозировок вальпроевой кислоты пациентам совместно с карбама-зепином не позволяет надеяться на хороший клинический исход эпилепсии по причине недостатка плазменных концентраций лекарственного препарата. На
концентрации лекарственного 120
100
рисунке 1 четко видно, что плазменные концентрации вальпроевой кислоты имеют прямую зависимость от величины среднесуточной дозы как в группе монотерапии, так и в группе политерапии. Также четко видно, что Cmin вальпроевой кислоты при приеме равнозначных суточных дозировок значительно ниже, если пациент дополнительно принимает карбамазепин. Так при приеме среднетерапевтических дозировок вальпрое-вой кислоты при дуотерапии ее плазменная концентрация снижается карбамазепином на 30,5%, при приеме высоких и низких доз снижается на 41,0 и 32,0% соответственно. Таким образом, дуотерапия с карбамазепином ведет к снижению Cmin вальпроевой кислоты по сравнению с монотерапией в среднем на 36,3%.
XL со
U
80
60
40
20
ВК
ВК+КБЗ
0
10
15
20
25
30
35
Суточная доза ВК (мг/кг)
Рис. 1. Зависимость плазменных концентраций вальпроевой кислоты от режима ее приема (монотерапия или
дуотерапия с карбамазепином)
Анализ клинической эффективности показал, что в группах монотерапии лечение эффективно у 8/43 (18,6±5,9%), лечение умеренно эффективно у 16/43 (37,2±7,4%), лечение неэффективно у 19/43 (44,2±7,6%). В группе дуотерапии лечение было эффективно у 7/27 (25,9±8,4%), лечение умеренно эффективно у 11/27 (40,7±9,5%), лечение неэффективно у 9/27 (33,3±9,1%). В целом, объяснить зависимость эффекта лечения только от достаточности плазменных концентраций вальпроевой кислоты не удается, так как имеются другие факторы как фармакокинетические, так и фармакодинамические, которые и обусловливают совокупную эффективность ПЭП. Однако
результаты лекарственного мониторинга позволяют врачу выбрать определенную тактику дальнейшего лечения пациента.
Анализ переносимости ПЭП показал, что развитие НЯ сопряжено с высокими плазменными концентрациями вальпроевой кислоты и значительно преобладало в группе приема монотерапии. Так у 2/43 (4,7±3,2%) пациентов НЯ были расценены как неприемлемые и ВК была отменена, у 9/43 (20,9±6,2%) НЯ были незначительными, доза вальпроевой кислоты была снижена после получения результатов лекарственного мониторинга. В группе дуотерапии регистрировались только
незначительные НЯ у 2/27 (7,4±5,0%), у остальных переносимость терапии была хорошей.
Выводы. Таким образом, используя карбамазе-пин для лечения больных эпилепсией в режиме дуотерапии, необходимо помнить о его мощном фермент -индуцирующем свойстве, которое определяет межлекарственное взаимодействие с вальпроевой кислотой. В клинической практике назначение среднетерапевти-ческих дозировок вальпроевой кислоты совместно с карбамазепином может не достигнуть желаемого клинического эффекта за счет снижения плазменных
концентраций вальпроевой кислоты карбамазепином на 36,3%. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов является актуальным методом контроля эффективности и безопасности лечения. В случае приема пациентом жизненно-важных сопутствующих препаратов (антикоагулянтов, антиагрегантов, гипотензивных средств и др.) к лечению необходимо привлекать клинического фармаколога для прогнозирования и оценки рисков и выработки оптимальной терапевтической тактики.
