CC BY
65
УДК 616.853:615.213-08-035-07:575:001.895
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Вельдяксова Е.Д., Якунина А.В., Писарь А.А.
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Самара, Российская Федерация
Аннотация. В статье представлены результаты терапевтического лекарственного мониторинга вальпроевой кислоты и молекулярно-генетическое тестирование полиморфизмов в гене CYP2C9 у больных эпилепсией. Исследование показало наличие значительных индивидуальных фармакокинетических особенностей вальпроевой кислоты у 57 обследованных, которые играли роль в достижении клинического эффекта и возникновении нежелательных явлений. Нами подтверждена связь между особенностями метаболизма вальпроевой кислоты и носи-тельством различных аллельных вариантов гена CYP2C9. Терапевтический лекарственный мониторинг и фарма-когенетическое тестирование являются реальными инструментами персонализированного применения препаратов вальпроевой кислоты у больных эпилепсией.
Ключевые слова: эпилепсия, терапевтический лекарственный мониторинг, фармакогенетика, вальпроевая кислота, ген CYP2C9.
Эпилепсия - это одно из хронических заболеваний, требующих длительной, а нередко и пожизненной терапии. Эффективность лечения зависит от множества факторов, в том числе особенностей фармакокинетики и фармакодина-мики противоэпилептических препаратов (ПЭП). Даже в том случае, если ПЭП назначен в строгом соответствии с показаниями и противопоказаниями, использованы рекомендуемые адекватные дозировки, можно встретиться как с отсутствием ожидаемого клинического эффекта, так и возникновением нежелательных явлений, которые могут развиваться весьма отсрочено и быть тяжелыми и необратимыми [1,2]. Рациональное назначение лекарственного средства, сочетающее достижение высокой эффективности и безопасности фармакотерапии положено в основу персонализированной медицины, основными инструментами которой является терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) и фармакогенетическое тестирование [3,4].
Международная противоэпилептическая лига в 2008 в практических рекомендациях обосновала целесообразность применения ТЛМ при лечении эпилепсии [5]. Особенную роль ТЛМ играет при использовании ПЭП с нелинейной фар-макокинетикой (вальпроевая кислота, карбама-зепин, барбитураты) [6]. Вальпроевая кислота (ВК) является наиболее используемым ПЭП, так как применяется при разных формах эпилепсии, имеет высокую эффективность и широкую доступность. Препарат имеет концентрационно-за-висимую фармакокинетику, обусловленную степенью связывания с белками плазмы крови и клиренса. Так, ВК имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (87-95%) и характеризуется кинетикой насыщения после связывания с белками при достижении концентрации 100 мг/л; дальнейшее повышение дозировки вальпроата может приводить к резкому и непредсказуемому увеличению свободной фракции ВК. Клиренс ВК (6-20 мл/ч/кг), осуществляется глю-куронизацией и окислением в печени и также зависим от дозы и концентрации; кроме того, ВК
ингибирует метаболизм многих ферментов печени, включая аутоингибирование метаболизма [7]. В настоящий момент описаны фармакогене-тические маркеры чувствительности к ВК (полиморфизмы генов СУР2С9, СУР2С19, СУР1Л2, СУР2Б1, СУР2Б2, СУР2Б4, СУР2Е1, СУР4Б1, иОТ2Б1) [8]. Клинической значимостью в метаболизме ВК обладает ген СУР2С9, у которого имеются несколько аллельных вариантов. Нормальным «диким» вариантом этого гена считается СУР2С9*1, фермент которого осуществляет полноценную метаболизацию лекарственного препарата. С медленной метаболизацией ВК ассоциированы аллельные варианты СУР2С9*2 (с.430 С>Т; однонуклеотидная замена цитозина на тимин в положении 430) и СУР2С9*3 (с.1075 А>С; однонуклеотидная замена аденина на цито-зин в положении 1075) [8, 9]. Таким образом, индивидуальные фармакокинетические особенности во многом определяют успешность лечения эпилепсии и должны быть учтены клиницистом при пазначении ВК.
Цель: изучить особенности фармакокине-тики ВК с использованием ТЛМ и фармакогене-тического тестирования для оптимизации лечения пациентов с эпилепсией.
Материалы и методы. Нами проанализированы результаты ТЛМ 57 больных (20 мужчин и 37 женщин) с различными формами эпилепсии в возрасте от 15 до 74 лет, принимающих препараты вальпроевой кислоты (пролонгированные формы) в режиме монотерапии. Показаниями к проведению ТЛМ являлась недостаточная клиническая эффективность ПЭП, появление нежелательных явлений, определение терапевтической тактики при редких эпилептических приступах. Всем пациентам было проведено определение Стт (остаточной концентрации ПЭП) до приема очередной разовой дозы. Референтные значения концентрации вальпроевой кислоты в плазме составляют 50-100 мкг/мл. Была оценена клиническая эффективность по 3-ступенчатой системе: «лечение эффективно» — отсутствие эпилептических приступов, «лечение умеренно эффективно» — урежение приступов, «лечение неэффективно» — отсутствие клинического эффекта. Наличие нежелательных явлений на фоне
приема ПЭП также оценивалось по 3-ступенча-той системе: «отсутствие нежелательных явлений», «наличие незначительных нежелательных явлений, приемлемых для пациента», «наличие значительных нежелательных явлений, неприемлемых для пациента». Фармакогенетическое тестирование гена СУР2С9 проведено у 17 пациентов.
Результаты и обсуждение. Пациенты принимали препараты вальпроевой кислоты в суточной дозе от 500 до 2000 мг, что индивидуально составило от 7,2 мг/кг/сут. до 37,5 мг/кг/сут. Согласно инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов средняя суточная доза вальпроевой кислоты для взрослых составляет 20 мг/кг. Пациенты были разделены на три подгруппы: I - принимающие низкие дозы (до 18 мг/кг/сут.); II - принимающие средние дозировки (от 18 до 21 мг/кг/сут.); III - принимающие высокие дозы (выше 21 мг/кг/сут.).
В подгруппу I, принимающих суточные дозировки ниже средних, вошло больше половины пациентов (35 человек). Препарат оказался эффективен у 21 пациента, умеренно эффективен -у 11 пациентов и неэффективен - у трех больных. Хорошо переносили прием вальпроевой кислоты 30 пациентов, незначительные нежелательные явления возникли у четырех больных, в одном случае потребовалась отмена вальпроатов. На рисунке 1 представлены индивидуальные результаты ТЛМ вальпроевой кислоты. В девяти наблюдениях Стт в плазме крови находилась на нижней границе референтных значений и ниже ее, в пяти случаях - незначительно ее превышала. Выявление такого результата у пациентов с невысокой клинической эффективностью вполне позволяет нарастить суточные дозировки вальпроевой кислоты для достижения максимальной эффективности. У 18 больных Стт имела средние значения (от 65 до 84 мкг/мл). В трех случаях использования низких суточных дозировок вальпроевой кислоты ТЛМ показал превышение Стт верхней границы референтного коридора, но нежелательные явления регистрировались у двух больных, а в одном случае была хорошая переносимость вальпроевой кислоты.
150 100 50 0
ШПМНПШШ тПШШШП
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35
□Суточная доза, мг/кг DCmin, мкг/мл
Рисунок 1. Результаты терапевтического лекарственного мониторинга у больных, принимающих низкие дозировки вальпроевой кислоты (подгруппа I).
В подгруппу II, принимающих средние терапевтические дозировки, вошло 12 человек. У шести больных прием вальпроевой кислоты был эффективен, у пяти больных - умеренно эффективен, в одном случае клинический эффект отсутствовал. Хорошая переносимость лекарственного препарата отмечена у восьми пациентов, у трех пациентов переносимость была умеренной, в одном случае отмечены нежелательные явления, потребовавшие отмены препарата.
На рисунке 2 показано, что у половины пациентов Стт вальпроевой кислоты в плазме крови
находится в пределах референсного коридора, причем только в двух случаях зарегистрированы средние значения, у двух больных значения приближаются к нижней границе, а у одного больного находятся практически на верхней границе. У трети пациентов Стт в плазме крови превышает верхнюю границу референтного коридора. Лишь у одного пациента при приеме среднетера-певтических дозировок вальпроевой кислоты Стт в плазме крови — ниже показателей референтного коридора.
□Суточная доза, мг/кг DCmin, мкг/мл
Рисунок 2. Результаты терапевтического лекарственного мониторинга у больных, принимающих средние дозировки вальпроевой кислоты (подгруппа II).
В подгруппу III (принимающих высокие дозировки вальпроевой кислоты) вошло 10 человек. Высокую клиническую эффективность препарат показал у шести больных, умеренную - у трех больных, в одном наблюдении препарат оказался неэффективен. Несмотря на прием суточных дозировок, превышающих среднетерапевтические,
хорошая переносимость отмечена у семи пациентов, в трех случаях возникали незначительные побочные действия, значительных нежелательных явлений не было. На рисунке 3 представлена вариабельность результатов ТЛМ в данной подгруппе.
150 100 50 0
t
ГЩВГ ГР8 РГ
10
□Суточная доза, мг/кг OCmin, мкг/мл
Рисунок 3. Результаты терапевтического лекарственного мониторинга у больных, принимающих низкие дозировки вальпроевой кислоты (подгруппа III).
мальные) значения ВК в плазме крови достига-
У большинства пациентов (6 чел.) Cmin валь-проевой кислоты в плазме крови находится в пределах значений референтного коридора, только у двух пациентов превышена верхняя граница коридора, а у двух пациентов результат оказался низким. Показательно, что при приеме одинаковых дозировок вальпроевой кислоты, рассчитанных по весу, Cmin в плазме крови может быть низким, средним и высоким (столбцы 4, 5 и 10 на рисунке 3). Таким образом, вальпроевая кислота, назначенная пациенту строго в соответствии с клиническими показаниями и инструкцией по дозированию, может показывать значительные индивидуальные фармакокинетические особенности, которые могут играть значительную роль как в получении клинического эффекта, так и в возникновении побочных действий.
Фармакогенетическое тестирование гена CYP2C9 у 17 пациентов показало, что среди них гомозиготное носительство полиморфного «дикого», без мутации аллельного варианта CYP2C9*1/*1 (нормальный метаболизатор ВК) было у 10 пациентов, трое оказались гетерозиготными носителями аллельного варианта CYP2C9*1/*2 (медленный метаболизатор ВК), у четырех пациентов диагностирован гетерозиготный полиморфный аллельный вариант CYP2C9*1/*3 (медленный метаболизатор ВК). Совокупного анализа результатов ТЛМ и фарма-когенетического тестирования представлен в таблице. Показательно, что референтные (нор-
ются у носителей различных аллельных вариантов гена СУР2С9 при приеме различных доз ВК. При приеме рекомендованных инструкцией среднетерапевтических дозировок ВК (около 20 мг/кг) у «нормальных» метаболизаторов ВК (генотип СУР2С9*1/*1) плазменная концентрация ВК Стт находилась в пределах референтных значений, у «медленных» метаболизаторов ВК (генотипы СУР2С9*1/*2 и СУР2С9*1/*3) - превышали верхнюю границу референтного коридора, находясь в токсическом диапазоне. Допустимыми среднетерапевтическими дозировками ВК согласно результатам показателей плазменной концентрации были суточные дозы более низкие, чем рекомендуемые общепопуляцион-ные. Следует отметить, что в двух случаях сопоставление результатов ТЛМ и фармакогенетиче-ского тестирования были неожиданными. В одном случае у носительницы генотипа без мутации СУР2С9*1/*1 прием среднетерапевтических дозировок ВК давал токсические концентрации ВК в плазме крови, у другой пациентки (генотип с мутацией СУР2С9*1/*2) напротив прием высоких суточных доз ВК нормально переносился и давал референтные значения плазменной концентрации. Эти случаи демонстрируют, что метаболизм ВК сложный, осуществляется несколькими альтернативными путями и конечный результат будет зависеть от совокупной активности ферментов, обусловленной определенной индивидуальной комбинацией генов-метаболи-заторов в генотипе.
Таблица 1
Зависимость показателей метаболизма ВК от генотипа CYP2C9
Средняя суточная дозировка ВК, принимаемая пациентами, сопряженная с результатами ТЛМ Генотип CYP2C9
CYP2C9*1/*1 n=10 CYP2C9*1/*2 n=3 CYP2C9*1/*3 n=4
Дозировка ВК, дающая референтные (нормальные) значения Стт в плазме крови 19,5 мг/кг 15,4 мг/кг 14,6 мг/кг
Дозировка ВК, дающая значения Стт в плазме крови ниже референтных 15,7 мг/кг
Дозировка ВК, дающая значения Стт в плазме крови выше референтных 26,1 мг/кг 18,5 мг/кг 19,1 мг/кг
Выводы. Таким образом, ТЛМ и фармакоге-нетическое тестирование являются реальными инструментами персонализированного назначения препаратов ВК у больных эпилепсией. Гено-типирование аллельных вариантов CYP2C9 позволяет прогнозировать метаболизм лекарственного препарата и подбирать индивидуальные дозировки и режим назначения для достижения максимального эффекта без нежелательных явлений. ТЛМ в свою очередь позволяет контролировать индивидуальную оптимальность лечения препаратами ВК.
ЛИТЕРАТУРА
6. 1.Кукес ВГ, Сычев ДА. Персонализированная медицина: новые возможности для повышения безопасности фармакотерапии. Ремедиум. 2010; (1): 3840.
7. 2.Сычев ДА, Раменская ГВ, Игнатьев ИВ, Кукес ВГ. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.
8. З.Кукес ВГ, Грачев СВ, Сычев ДА, Раменская ГВ. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.
5. Эффективность и безопасность применения лекарственных средств: значение и возможности клинической фармакологии. / МВ Журавлева, ВГ Кукес, АБ
Прокофьев, ВВ Архипов, ЮВ Олефир, СЮ Сереб-рова, АВ Соколов, ДА Сычев // Клиническая фармакология. 2015; 2: 20-24.
9. 5.Patsalos P.N., Berry D.J., Bourgeois B.F. et al. Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008; 49 (7): 123976.
6. Современные технологии в терапевтическом лекарственном мониторинге. / Д.А. Абаимов, А.К. Са-риев, Т.Ю. Носкова, В.В. Шведков, М.В. Ширяева, Е.Ю.Стырова, Д.И. Прохоров, Р.Д. Сейфулла // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2013; 2: 31-41.
7. Ghodke-Puranik Y., Thorn C.F., Lamba J.K. et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenetics and genomics. 2013; 23 (4): 236-41.
8. Эпилепсия и беременность. / ДВ Дмитренко, НА Шнайдер, АТ Егорова, ЕН Бочанова, ОФ Весе-лова, ЕА Кантимирова, АВ Садыкова, ЕА Шаповалова // М.: Медика; 2014. 144с.
9. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на уровень вальпроевой кислоты в крови у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией. / Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко, Ю.Б. Говорина, А.В. Муравьева, Ю.В. Котловский, Е.Н. Бочанова, Е.А. Фатеева, Н.А. Дедюк, А.В. Мустафаева // Фармакогенетика и фарма-когеномика. 2015; 2: 24-28.
MODERN CAPABILITIES OF PERSONALIZED PRESCRIPTION ANTIEPILEPTIC DRUGS
Veldiaksova E.D., Yakunina A. V., Pisar A.A.
Samara State Medical University, Samara, Russian Federation
Annotation. The article presents the results of therapeutic drug monitoring acid valproic and molecular genetic testing polymorphisms in gene CYP2C9 in group of epileptic patients. The research showed the presense of significant pharmacokinetic features acid valproic in 57 surveyed that play a role in achieving clinical effects and appearance of undesired results. We proved relationship between features of metabolism of acid valproic and different carriers of polymorphic
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
allelic variants gene CYP2C9. Therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic testing are real methods personalize acid valproic application for patient with epilepsy.
Key words: epilepsy, therapeutic drug monitoring, pharmacogenetic, acid valproic, gene CYP2C9.
REFERENCES
1. Kukes VG, Sychev DA. Personalized Medicine: New opportunities for improvingthe safety of pharmacotherapy. Remedium. 2010; (1): 38-40.
2. Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignatiev IV, Kukes VG. Clinical pharmacogenetics. M.: GEOTAR-Media; 2007.
3. Kukes VG, Grachev SV, Sychev DA, Ramen-skaya GV. Metabolism of drugs: the scientific basis of personalized medicine. M.: GEOTAR-Media; 2008.
4. Efficacy and safety of medicines: the value and opportunities of clinical pharmacology. / M.V. Zhuravleva, V.G. Kukes, A.B. Prokofiev, V.V. Arkhipov, Yu.V. Ole-fir, S.Yu. Serebrova, A.V. Sokolov, D.A. Sychev // Clinical pharmacology. 2015; 2: 20-24.
5. Patsalos P.N., Berry D.J., Bourgeois B.F. et al. An-tiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008; 49 (7): 1239-76.
6. Modern technolologies in therapeutic drug monitoring. / Abaimov D.A., Sariev A.K., Noskova T.Y., Shvedkov V.V., Shirayeva M.V., Stirova E.Y., Prohorov D.I., Seifulla R.D. // Epilepsy and paroxysmal conditions. 2013; 2: 31-41.
7. Ghodke-Puranik Y., Thorn C.F., Lamba J.K. et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmaco-dynamics. Pharmacogenetics and genomics. 2013; 23 (4): 236-41.
8. Epilepsy and pregnancy. / Dmitrienko DV, Shnaj-der NA, Egorova AT, Bochanova EN, Veselova OF, Kantimirova EA, Sadykova AV, Shapovalova EA // M.: Medika; 2014. 144 p.
9. Effect of polymorphisms in the CYP2C9 gene on valproic acid levels in the blood of women's in a reproductive age with epilepsy. / Schnayder N.A., Dmitrenko D.V., Govorina Y.B., Muraveva A.V., Kotlovsky J.V., Bochanova E.N., Fateeva E.A., Dedyuk N.A., Mustafa-yeva A.V. // Pharmacogenetics and pharmacogenomics. 2015; 2: 24-28.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
