Результаты терапевтического лекарственного мониторинга при комбинированной терапии антиконвульсантами в клинической практике Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАН и Министерства здравоохранения Российской Федерации

Российская Противоэпилептическая Лига

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные

состояния

В <л

и пароксизмальные состояния

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АНТИКОНВУЛЬСАНТАМИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф., ШтейнбергЛ.Л., Соколов А.В.

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Резюме: представлены результаты терапевтического лекарственного мониторинга антикон-вульсантов (АЭП) - вальпроатов и карбамазе-пина. Проанализированы данные 800 больных с эпилепсией, получавших вальпроаты и карба-мазепин в монотерапии, их комбинации и комбинации с другими антиковульсантами. Определяли минимальную плазменную концентрацию - Cmin (перед приемом очередной дозы) и максимальную - Cmax (на фоне очередной дозы); терапевтический диапазон вальпроатов - 50-150 мг/л, карбамазепина - 4-12 мг/л. Уровень концентраций вальпроатов на фоне комбинации с карбамазепином оказался достоверно меньшим, чем при монотерапии: Cmin 44,1+1,4 против 62,1+2,0 (р<0,001) и Cmax 57,6+1,9 против 76,5+2,4 соответственно при сопоставимых средних суточных дозах. Частота достижения терапевтического диапазона концентраций вальпроатов при комбинации с карбамазепином составила 34 против 67% при моно терапии, как результат индукции карбамазепином метаболизма вальпроевой кислоты. Для карбамазепина прослеживалась тенденция к более высокой частоте на фоне комбинаций с АЭП - 86 и 86,3% против 75,9% при монотерапии, хотя использовались более высокие средние суточные дозы. Однако уровень концентраций карбамазепина был достоверно выше только на фоне комбинаций с другими АЭП в сравнении с монотерапией и комбинацией с вальпроатами: Cmin 8,0+0,2 против 6,1+0,16и Cmax9,4+0,2 против 7,3+0,18 (р<0,001) соответственно. Частота достижения терапевтического диапазона концентраций по обоим препаратам одновременно составила лишь 28,5%. Таким образом, показан вклад лекарственных взаимодействий вальпроатов и карбамазепина при проведении комбинированной фармакотерапии эпилепсии.

Ключевые слова: терапевтический лекарствен-* ныймониторинг, антиконвульсанты, вальпро-аты, карбамазепин,лекарственные взаимодей-§ ствия, эпилепсия.

Известно, что эффективность лечения эпилеп-§ сии во многом зависит от концентраций анти-Ц конвульсантов (АЭП). АЭП характеризуются з высокой межиндивидуальной вариабельностью | плазменной концентрации, тесной корреляционной □ зависимостью между концентрацией и токсическим и § эффектами или узкой терапевтической широтой, на-1 личием лекарственных взаимодействий между пре-Ц. паратами. Частота комбинированной терапии ААП = в клинической практике составляет 19-24%, но '

от

при рефрактерности к лечению может достигать 65%, что с учетом особенностей фармакокинетики препаратов способствует развитию лекарственных взаимодействий, влияющих на эффективность и безопасность терапии, требует проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) [3,5].

Карбамазепин и вальпроевая кислота являются наиболее часто применяемыми АЭП и имеют дока-

03

занную эффективность в лечении различных клинических форм эпилепсии у взрослых и детей. Вместе с тем, они характеризуются целым рядом фармакоки-нетических особенностей, которые затрудняют дозирование как при монотерапии, так и в комбинации с другими АЭП. Особенностью фармакокинетики карбамазепина является индукция и аутоиндукция метаболизма при длительном применении (преимущественно цитохромом Р450), что может изменять его эффективность и требует проведения ТЛМ. Валь-проевая кислота имеет концентрационно-зависимую фармакокинетику, определяемую степенью связывания с белками плазмы крови и клиренсом. Клиренс вальпроевой кислоты осуществляется несколькими путями метаболизма в печени (50% глюкуронизаци-

Е Е

ш — Я

I

О "О

6

Тел. (499) 261-23-08

anti23@mail.ru

н и О

ы

S J3

О

СП

В

а X ТЗ

щ

н S

т;

J= S

П) $

О м

Я

о

-С

Я =

S

х ^

н S

0

1 Сс

з-

3 £

-t^ со iv> _с

> > > о оз оз оз 2 n n n 5

140 i

"a

w

* S

CD

£ 3

■

СЭ _L

CD

l+ _L

—L О

О ОЭ

CO _L

О

- .

I+

— CO

CD ho

—i

^

о

=1 x

о cd

X

0)

co сг

0) о

h в)

CD x

ь —1

0- в)

s

^

S 00

о 0)

X

о

н

CD

0) ZD 0)

SO

PS

о

S

a\

s 00

ZL 0)

0) ь

E 0-

S ZD

s •a

n о 0)

S3 H

T3 o-

>

u

=1

Й 04

^

о

S

a\

s B)

ZL ■a

0) a\

E 0)

S S

s 0)

co

ZD

T3 S

> ZL

и

=1

О) О

Ы Q)

ti J=

о s

со

CD a\

СГ о

Ё S

CD CD

"O

CD

w

"O

w

о о о

w

"О

w tl о

w

сл x

x о

в) cd

CD X

w

"O

a\ w

w ь о

x

w

X "О

о

X

о

"55

о

СП -Н

о 133 о 5

S X

о

CD s

Ь с в> о

СЛ CD J

Ja

cd

X

a\ о

о

"О

о

о

^ -с

о В)

о

"О

В) "О о

-8- " о s -о 2

J3

О "О

3 s

В) S

X о

О CD

X &

J= О

CD СО

X S

-I "О

-о о

о ь

-I CD

X X

О сг

о —

S _L

ь О

Ь го го

X

о

оо о сл

СО СЛ В)

- ь

IV) и

о ь

—I СГ

О со -I о в> го

Ч О ц

о

¡3 о

1 й

CD S' X

JU CD

"О

о

w

"О

a\

В)

CD П s "О

о 3 >

о\ о

х -Ы =1 J= "О

о со

В) "О

о\

В)

=1 "О

и В)

со =1

О CD

X го

CD ^ -с

5 cd

о О «

СП X

о

т1

о

IV) X О J= О CD

X

В)

a\ о

"О

В)

м со

CD

В)

CD S

£ *

CD гц

= -5

CD

"О аз

X

В)

"О

о

S х

X

CD CD

"О

В)

В)

£ °

О си

X со

CD CD

=1 ь

CD В) X "О

о о ь

CD tl о

о

о tl

CD "О В)

W

—I "О

CD

X

CD

о

т; ^

X tl

о

со

W

Ь -о S о

W

—1 В)

"й « О

w CD

CD ГО CD

"О В) ^ -О =1

о\ =1

JiJ ^

В) tl В)

"О

В)

о j= х В) -н s В) "О

iS cd j= сз\

X В)

о

"О

о х

О В)

"О

CD ^

В) "О В)

о

з -О

й CD

X

о

J= сл "

^ ° Fl о о §

СГ

г м о Е =1 § О

сл s "О

о

S О го

ь" ГН 5

CD СГ

CD

1

I тз ' S

о ; ja

о

IV)

о о со

о

о\ о

CD "О CD В)

о о i4^ "5

CD

о

со

СП CD

о

о\

"О

В)

X

о

tl

о

iQ

Ь -I

JD "О О В)

tl

о

"О

о

со

^ J3

w CD

Ja

о

со

-8-

В) "О S В)

о

S г

"О

о

X

В)

В) -8-CD

Ja

"О

"О Л

В) CD S о

^ £ О

X SC

в о

dJ CD » =■

S I

CD CD X

й а -ё

о го Ц

т" ^ "

g 5 °

о -о s

0 о л

г В) CD

1 ° -

о cd S

^ X X

о ||

^ 5 ^

В) м х

_с

■ В)

О о

—1 —1

В) о

CD —1

^ В)

ь В) tl о

CD о

CD —1

CD

X

oo ^

аз

CD

—1

с CD

О "О

о В)

о ^

—1 CD

CD CD

CD —1

—1 ^

О _С

—1 CD

CD О

CD

X ^

X X

о

о

i_i X

J=

п: CD

В) X

^ —1

о\ "О

о В)

ь J=

СГ ^

со

CD

"О

CD

со

В) tl

Ь В)

СГ X

=1 X

"О ¡г

° S

В) -—I

О =1

CD "О

и CD В) ^

X м В) I

си "О В)

ь о

р

нз п

а

р

й S а

о J3

О о

со о

=1 ь

s CD

^ 5

CD о

=1 го

о В)

п нз о й й

J3 о

CD СГ X

i Т=>

Е CD

CD СО

го ^

3 5

OV Ej

О ?

CD

В) "О

J3

со В)

X

о

О

=1 о

—I

CD JD

^ го

й ^

CD ^

§ 3

СГ

0 X

SC -I

CD

=1 -О

"О CD

В) о

1 5

5 о

CD ь CD

л о

CD ГО

X В)

Ь -I

CD CD

X "О

S В)

В)

В) "О

о\

В)

"О

В)

CD

В) п X CD В)

со В)

"О

CD

со

5 Е

X

В)

Е

CD Sc

"О

■Б ш " о

I

X ь

s о =1

S -с

го о

X ё

? CD

О Б

В) "О В)

> о

о

аз

В) ^

OV в

"О

,_, S

СЛ -С

S ■—^ "D "О

CD "О

—1 СЛ 5 о

В) о\ с> Е CD CD

о 7s ^ В)

ь "О X аз

^ со о S CD CD ь в CD ^ о

"О 5 "О ь

—1 _с S о

5 О В) CD —1

Е ^ —1 о аз X —1 о В) аз

s о сз\ В) В) —1 CD ^ CD ь аз

в о CD CD

"О CD _С —1

CD "О X -1 CD X О аз

^ ^

CD В) сз\ X

X "О CD -1

—1 В) "О

В) —1 о _С о\

В) CD В)

В) о —1 X о о —1

CD _С CD со В) X ^ CD о "О о

CD ^ —1 S

X ^ о S CD —1 В) S

О tl CD J= CD —1 В) сз\

^ SC о\ —1

о О о о

о о о\ X —1 cd аз ь ^ со S X "О о S со

О В) В)

о СП

^ со "О

X с

о —1 о —1 О

X J= ^ о

CD ь

X В) СГ

—1 со

"О о

В) В) CD

J= В)

^ _с В) о —1 X ^

_с о

В) —1 В)

Е В) "О

CD cd о ь о\ В) S

-1 _с BJ

"О В) CD со

CD

cd ^

CD О X

^ cd CD В)

О "о ^_,

X _L

—1 СП

_с CD

В) "о со

cd В) с

Е ^ °

^ X CD cd —1 "о

о

В) _С —1

"о CD cd

S

"О

о

о X

^ J=

о CD

ь X

сг —1

со "О

о В)

cd J=

В) ^

X аз

^ сз\ сг

cd ь

В) ь В)

сг "о

В)

"о cd

о X

В) В)

—1 о о

cd S

_с

В) ^

о

—1

о —1

—1 В)

В)

о ^

о\

—1 о

CD о\

"о "о

В) BJ

^ со

CD о

cd S

о

о

tl

В)

"О

о

о X "О

о

X

В)

-I ь

В) CD

° л

й ®

IV) ¡г

S

О CD

О X

п н

►<1

■Д и

о

п к го с о н

"D

сл о

О -I Ь "О

В) S

аз S

X

-—- ^

X ш

В) "О

=1 о\

"О В)

S 3

S В)

CD СО

cd

W -

S

g

» П)

St о н л S

П)

т;

СП

s

W

П) =

S

^

S я

ь

з-

ё

о

П) Cd

о St ъ

ъ §

н

о\

о

S

тд 5

в

S

s

S

►е-

Вальпроевая кислота Карбамазе-пин Препарат

Оксидация, глюкурони-зация Оксидация Главный путь метаболизма

CYP 2А6, 2С9, 2С19, 2В6, оксидазы CYP3A4, эпоксид гидролаза Метаболизм CYP450

Нет CYP3A4, 2С9,1А2 Индукция CYP

CYP2C9, ЗА4, эпоксид гидролаза Нет Ингиби-рование CYP

UGT1A3, 2В7 Нет Метаболизм UGT

Нет Да Индукция UGT

Да Нет Ингиби-рование UGT

¡О

■О

I

II ®

3 3

I О-

и пароксизмальные состояния

Препарат Характеристика лекарственных форм Число больных (%)

Вальпроаты

Депакин Таблетки немедленного высвобождения 16 (3,3%)

Депакин хроно Матриксные таблетки с замедленным высвобождением (пролонгированного действия) 291 (60,6%)

Депакин хроносфера Гранулы с замедленным высвобождением в форме саше (пролонгированного действия) 11 (2,3%)

Депакин энтерик Таблетки с кишечно-растворимой оболочкой (отсроченное и замедленное высвобождение) 9 (1,9%)

Конвулекс Таблетки немедленного высвобождения 44 (9,1%)

Конвулекс ретард Матриксные таблетки с замедленным высвобождением (пролонгированного действия) 92 (19,2%)

Вальпарин Таблетки немедленного высвобождения 6 (1,3%)

Вальпарин ХР Матриксные таблетки с замедленным высвобождением (пролонгированного действия) 5 (1%)

Конвульсофин Матриксные таблетки с замедленным высвобождением (пролонгированного действия) 4 (0,8%)

Энкорат хроно Таблетки с контролируемым высвобождением (пролонгированного действия) 2 (0,4%)

Препараты карбамазепина

Карбамазепин Таблетки немедленного высвобождения 52 (10,3%)

Тегретол Таблетки немедленного высвобождения 30 (5,9%)

Тегретол CR Матриксные таблетки с замедленным высвобождением (пролонгированного действия) 93 (18,4%)

Финлепсин Таблетки немедленного высвобождения 73 (14,5%)

Финлепсин ретард Матриксные таблетки с замедленным высвобождением (пролонгированного действия) 257 (50,9%)

ш ^ "

о. ш

о ^ г) са ^ ш

1Л

Таблица 3. Характеристика антиконвульсантов.

торговых наименований, 84,5% были представлены лекарственными формами с замедленным высвобождением; в половине случаев применялся Фин-лепсин ретард. Общая характеристика пациентов представлена в таблице 3.

Концентрация вальпроевой кислоты и карбамазепина определялась с помощью ВЭЖХ [2]. Исследовались две пробы крови при равновесном состоянии (steady state): перед приемом очередной разовой дозы препарата (Cmin) и через 2-2,5 ч после приеме очередной дозы (Cmax). Терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты считали 50-150 мг/л [2]; концентрация выше 175 мг/л является ней-ротоксичной [10]. Терапевтический диапазон концентраций карбамазепина считали в пределах 4-12 мг/л для всех пациентов; концентрация выше 15 мг/л яв-

ляется токсичной. Рассчитывали отношение Стах/ Стт для оценки степени флюктуации концентрации.

Результаты ТЛМ вальпроевой кислоты на фоне монотерапии и в комбинациях

Первичный анализ концентраций вальпроевой кислоты у пациентов, получавших монотерапию и комбинации с другими АЭП и карбамазепином, пока-

о.

зал, что средние суточные дозы вальпроатов были

го

более высокими при комбинации с карбамазепином (1246,8 мг), а средние значения Cmin и Cmax - почти на 30% ниже уровня, достигнутого при монотерапии или в комбинации с другими АЭП (см. табл. 4). Диапазон доз вальпроатов при комбинации с карбамазепи-

ю

ном не отличался от такового при использовании монотерапии или комбинации с другими АЭП.

О (Л

ю Л- J5

-L CT СО

Е Е

^ — S3

I lg

О "О

Показатель Группы пациентов

Монотерапия (n=165) Комбинация с другими АЭП (n=130) Комбинация с карбамазепином (n=186)

Средняя суточная доза, мг 1197,1 ±34,8 1206,9±37,0 1246,8±38,4

Диапазон суточных доз, мг 300-3000 450-2000 150-2650

Cmin, мг/л 62,1±2,0 60,9±2,0 44,1 ±1,4*

Cmax, мг/л 76,5±2,4 76,0±2,5 57,6±1,9*

fr е 2

Таблица 4. Сравнение доз и плазменных концентраций вальпроатов при монотерапии и в комбинациях. Примечание. "р<0,001 в сравнении с группами монотерапии и комбинации с другими АЭП.

<о

I ■c

=

►е- R

о

i HI

ГС 0

* я

0 M

s

a\ n

Я 'П

i w

л

1= I

Я S ГС I S II

О rt №

Я n Э

Л ш

H X

a\ 0 S

w -C X

s I

ГС T

X

= »

s 0 il

w X (D

с Я тз э

S = О 0)

Т X

о s

W X

s

ГС

I

I

T X § 11 S ■» й X s

I a

ГС ® х

I ■о

H ш

XI

w

_fi

я

He w Ъ

я X 2

XI й э

я П> 01

я ТЗ X

S S

я X X

о

ь

т

^

о X

я F^ Я о X а <

я

XI №

X

w п

Я

т

X

Я X

-а ГС онвулек ретард

=

'П

w Н

О п

Cd

я

F^

Ь

т

Я

-а

о

w

н

о

Cd

-л

U1

сл

1Л

LU

п -Я

3-D

_. П>

3 £|

^ 3

■ J> п о

Зш 01

II

аз о

•< го

СО "О

^J ВЗ

,_, =1

ja. =

СО ^

о

о =1

S -О

CD

О 3

о\ ■

CD

о вз

— о\

со _ вз ст> -о

сл вз

CD

сл

CD 5 J=

со 0\ ^ ?

w £

ВЗ "О

о\

ВЗ

о Ja

"О

Е

ВЗ

ь о о "О

"О

ВЗ

а "О

CD

о

Ja

о

Ja S

"О

ВЗ

Ja 3

о о\

"О

ВЗ

Ja

О

со ^

ВЗ

-8-

о

CD О

аз

CD I

о вз

ш пг-

со сг

О =1

х "О

&з о

_ ВЗ

Вз о со

О S

Ш CD

Ы I сг

со Е

IV) CD

со "О 0 Ci3 О

ВЗ CD —1 —1

_с сг ^ О S

о ВЗ —1 ti О х

о ВЗ S О о

j= —1 —1 ВЗ о "О о —1

CD о о —1 CD

X —1 S о tl CD

—1 ВЗ ь CD ^ О аз X "О

"О I I CD ^ ВЗ

ВЗ CD о "О CD

J= ^ tl 0 ВЗ "О —1 CD о СО X

аз 0 —1 * о —1 аз "О ВЗ S CD ВЗ _с CD I

ВЗ ь CD X сг ^

сг CD аз Е

X 0 о

"О ^ -1 ВЗ ь сг S О

о ВЗ аз —1 0 аз 3. а\ ^

—1 CD со "О о ВЗ —1

о аз "О ВЗ ВЗ ^ О _с ВЗ j=

X ^ S —1 о

ВЗ CD О ВЗ 3 ВЗ X

-8- о cd —1 tl CD s< S ВЗ о tl

I CD CD О 0 —1 аз ^ _с —1 о о с а\ сг ь "О -1

О О аз аз аз ^ S

S —1 О аз о

о\ ь О —1

^ tl аз CD —1 ВЗ —1 >

I ^ СО

ВЗ ВЗ 0 _с о р

J= ^ аз —1

^ ВЗ CD

со "О _с

о CD О CD "О

о —1

т; =] О Вз — со о

&3 &3 ОЗ "D

а\

OV Ь

ВЗ

СЛ "О CD

° о < ЕЗ °

CD I CD

О CD

я -р

"О

а\

ВЗ

ВЗ

О W

Ps О вз о

Е s s :

О "R

аз р\

CD П "О

ВЗ

со аз

CD nj

i £

о ё

ft? W

о аз

"О о

CD

Ja

X Pn

аз s

аз о

" о

"О

ВЗ

О W

s Е

CD

ст> "л

-nJ CD

z, s "О =1 О -о

о ^ —1

v S сг

i. s

=> s о

S > CD

n со Я

з ^ §■

« S

CD M о

73 Я1 ¡r

w О £

аз g

e

о

_c

CD

s g

s g £

oil

s о -С

В) S 5

£ З3

CD о

О о

£ -1

о s

s *

§ Ш

о

X

о

CD

7; вз "О

X

-8-

o

"О

вз "О

а\

ВЗ

S

ВЗ

со

CD

X о

"5 =1

о

2 CD

3 =>

ffi ВЗ

^ "О

S В)

аз Й

и о

I I

о CD CD ВЗ ВЗ

SC J= J=

j= CD ВЗ о "О CD tl О ^ ^ CD —1 ВЗ

X —1 аз со о

—1 "О о —1 ^ CD 1=

ВЗ ВЗ о —L "О ____

.с ^ СЛ

Sc о -1

О ВЗ о СП

аз ВЗ ь О —1 S ^ о S с

—1 CD ~г о о > аз

сг S СО ti

_с тН О

"О со

о ^ CD

CD ^ IN3

аз О SC —1 CD "О ВЗ "О о аз О ti tl аз X ^ о о

7s ^ ^ CD аз CD О S

О аз —1 S ВЗ

ь сг J= о

о —1 ^ г о ь ^ CD тН

сг CD О

сл _с —1 ^

ВЗ в О -1 о S ВЗ CD О О аз ВЗ в

О tl ^—' I сл о

I J= X

CD ^ ВЗ CD X с CD

^ —1 аз

О ВЗ "О о О

S со ВЗ "О S

а\ о J= CD а\

^ tl

Ja

ВЗ

S х

0

1

о

—I

CD "О ВЗ

"О

о

ВЗ

а\ —1

s аз

ВЗ J= О CD —1

_с аз

ВЗ S

о CD

7s ВЗ CD "О CD —1 ВЗ

"О а\

а\ о

ВЗ ь

О ^

ВЗ со со

со

CD "О CD

^ О -----

^ аз

I <У>

О ^ ю

S аз

ВЗ

а\ ь

о сг

ь

сг "О

I о

сг ВЗ

X —1 о

I аз

CD

а\ сг i ВЗ

^ в о

о i

—1 CD

S

CD _с 7; О

CD S

CD

X Ja

I 3

ВЗ CD

"О ь сг

Е 3

CD zj

я

CD

-I о ш -1 о -Э

о

"О

ВЗ

О I S CD

гН О о

ё < о о

ВЗ tl

сл о

о i.

—I ^ "О

аз О

ВЗ м =1

-1

г» °

S аз

аз -с

CD CD I о сг

о

"О

ВЗ

CD "О I и

со

о

IV)

го

о

"О

ВЗ

о 3

ВЗ

X II

СП

ВЗ =1

Ь "О

О CD

"О

о

CD s

аз ВЗ

О S о

CD

О CD

м

? CD

о

X tl о со аз CD

0 £ Se CD

7s О Ч-

CD

^ О

Ja S

о S

со

ВЗ

=■ ?

И 5

"g ^

=н ВЗ

о J=

аз s

OV |

сг ^

5 s

ВЗ аз

аз ВЗ

-1

® s

о "О

CD S

tl О

CD О

сл с о

о з

"О

ВЗ

3 •<

=1 "О % ?

ВЗ

аз

►и ^

й 8

а 5

£ «

к ГЪ

О к>

§ ^

а а ¡с ¡с ¡с

1 S

а

-К

¡с ¡с

hi

а 01 S

Гй

S «

С1 ^

а а о

к о S о а hi? а а ¡с ¡с

3

S

и

« %

Qj S

а а а

Go

о

S «

о

„ S

■Д s

J д

а а

.О -К

о «

о

S о

S S о а

о

£

а'

¡с £

а н

Ъ"

А

.о о

0 ^

01

hi

а 01 S

S

н

s: 0> ы

S J3

t;

►О ъ

а и

3 я

и 2

I

S

ГС й о

W

S =

Я §

I I т

X §

в

П)

я

н

0

1

§

в

П)

я

я ^

ы >73

в "

в S

St

я

^

о-

•ё

о

н

о

Cd

я

я

g

о я о н

сл

я

X =

1= я

П) $

о

Cd

О) ы О)

о

JL °

05 -а СЛ 2

О) " Ы s

CD а\

X о О J=

¡O ■o

i II

1

3

3

I 0-

и пароксизмальные состояния

Показатель Группы пациентов

Монотерапия (п=165) Комбинация с другими АЭП (п=130) Комбинация с карбамазепином (п=186)

Пациенты, не достигшие ТДК1, % (п) 17,5 (29) 14,6 (19) 40 (75)

Средняя суточная доза, мг 846,6±64,9 778,9±77,5 929,5±121,0

Диапазон суточных доз, мг 300-1500 300-1500 150-2000

Стт, мг/л 28,3±2,3 28,1 ±1,5 27,6±2,3

Стах, мг/л 34,9±2,2 35,2±2,1 35,2±2,9

Таблица 6. Сравнение доз и плазменных концентраций вальпроатов при монотерапии и в комбинациях у пациентов, не достигших терапевтического диапазона концентрации.

Примечание: ТДК - терапевтический диапазон концентраций; 'одновременно по Стт и Стах.

Диапазон суточных доз вальпроатов Вальпроаты в комбинации с карбамазепином Вальпроаты в монотерапии и комбинации с другими АЭП

Средняя суточная доза (мг) Стт (мг/л) Стах (мг/л) Частота достижения ТДК, % Средняя суточная доза (мг) Стт (мг/л) Стах (мг/л) Частота достижения ТДК, %

Менее 500 мг 305 16,7±4,8 25,6±6,0 0 452,8 27,2±2,5 35,1±3,0 0

501-1000 мг 874,2 36,1 ±2,4 47,8±3,1 18,2 915,7 55,8±1,8 69,7±2,3 60

1001-1500 мг 1418,7 50,6±2,6 67,3±3,3 48,4 1372,0 65,8±2,1 81,8±2,6 75

1501-2000 мг 1907,4 54,1 ±4,0 70,0±5,0 51,8 1835,5 81,5±3,5 96,8±4,0 97

2001 и более 2259,1 71,6±6,0 82,8±8,0 81,8 2578,6 95,7±11,5 117,2±9,8 86

Таблица 7. Анализ плазменных концентраций вальпроевой кислоты в разных диапазонах суточных дозировок. Примечание. ТДК - терапевтический диапазон концентраций.

лась тенденция к несколько большей частоте при использовании Депакина хроно при более низкой суточной дозе.

Результаты ТЛМ были дополнительно проанализированы с учетом средних терапевтических дозировок вальпроатов, применяемых в клинической практике. Обычно начальные дозы препаратов не превышают 1000 мг/сут. (из расчета 10-15 мг/кг для взрослых), в дальнейшем дозы титруются по клинической эффективности и в среднем составляют 1000-2000 мг/сут. (из расчета 20-30 мг/кг). Однако на фоне комбинации с карбамазепином изменяется метаболизм вальпроевой кислоты - карбамазепин выступает индуктором метаболизма. Соответственно достижение терапевтического диапазона концентраций вальпро-евой кислоты при использовании начальных дозировок (до 1000 мг/сут.) на фоне комбинации с карбама-зепинм отмечалось только у 1,1% пациентов, а в диапазоне средних терапевтических доз их доля возрастала до 29,6%. Более детальная характеристика результатов ТЛМ в разных диапазонах дозировок вальпроатов представлена в таблице 7. Из данных таблицы видно, что при использовании доз менее 500 мг/ сут., которые применялись менее 10% пациентов, не обеспечивался терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты ни у одного больного как при монотерапии, так и в комбинации с другими АЭП. При использовании доз 501-1000 мг/сут., которые применялись у 35-40% пациентов, частота достижения терапевтического диапазона концентраций вальпроевой кислоты на фоне комбинации вальпро-атов с карбамазепином составила лишь 18,2% против 60% на фоне монотерапии и комбинации с другими

АЭП. Только при применении дозировок вальпроатов 1001-2000 мг/сут. в комбинации с карбамазепином з обеспечивалось достижение терапевтического диа-1 пазона концентраций у половины пациентов, тогда как использование вальпроатов в монотерапии или > комбинации с другими АЭП определяло достижение | терапевтических концентраций у подавляющего большинства пациентов (более 75%). Самая высокая частота достижения терапевтических концентраций на фоне комбинации вальпроатов с карбамазепином наблюдалась только при использовании доз более 2000 мг/сут. и составила 81,8%.

Таким образом, проведенный анализ данных ТЛМ вальпроатов на фоне комбинации с карбамазепином показал значимость этого метода для оптимизации комбинированной фармакотерапии пациентов с эпилепсией. Отмечена низкая частота достижения тера-

03

певтического диапазона концентрации вальпроатов при использовании комбинации с карбамазепинами. Выявлены редкие случаи парадоксально низких значений концентраций даже при использовании средних суточных дозировок, что оправдывает проведение ТЛМ на фоне фармакотерапии в терапевтических дозах 500-2000 мг/сут.

.Е? Ф ^ ^

а. ф

О <л О

Ф

т

О (Л

• - ^

-г- _

СП СО

! "й О "О

Результаты ТЛМ карбамазепина на фоне комбина- И ции с вальпроатами

Первичный анализ концентраций карбамазепина Д у пациентов, получавших монотерапию в комбинации с разными АЭП, не выявил значимого влияния вальпроатов на средние дозы и концентрации карбамазепина; вместе с тем получены данные о влиянии других АЭП - препараты карбамазепина использовались

-0-. ш

_L

о ■c

з: ^ j- s R

t a

XI 0

О я

w H tsj

^ s s n 'П w

я

I

П)

I

s

rc

n

H

О

-С

I

T

X

»

о

w

S

=

^

w

s

П)

I

I

T

X

*

0

I

В

П)

S

H

w

В

s

St

s

T

X

Я

-a

П)

=

'П

H

о

Cd

*

'П

СП

w

s

^

П)

=

s

I

F^

I

F^

►e-

о

I

rc

T;

0

S

СП

s

I

F^

1=

s

s

со о

w

-I ^J

S СЛ ф

X —I О 3 CD

01 О Ь о w

CD CD ¥ Ь

¡а о ^ о i

w

o\ о

о "О CD tl

0 -о

СО S

X -С

01 CD (g S

х =1

о

X

CD

"О

W СО

ь

CD CD ^ 01 "О О

CD W Ы

"О

W

tl

О

х о

7s

в s

О W

£ I

5 5

s о

OV 3

S CD

-С о х

СГ S

X s

7ч S О

S о

£ £

о\ о

tl

о

"О X

о

W "О

о\

W

01 X tl о о

"О

W

оо

ст> г-

CD tl

о

со

W "О

о\

W

X

о

"О

о IV)

01 3

"О ь

о\ s

§2 -I

Э CD

01 "О

СО 01

CD =1

=1 CD

s аз

§ -аз "О

о

в

¡1

¡1 S tl X CD 01

оо

а> 01

шъ

X

W

X

W

в о

S §

О ГГ

■а S

01 сл

о о

М 01

X о

-I "О

аз s<

о 0\ ja

"О

О w

CD "О 3

х о 2

01 СО W

§ I 01

> ^

о м

со о ^

CO X го

X w _c tl о о

со S

s о W "О о\ ^ X

X о\ W

CD 01 J=

о S ^

—1 м со о

CD го

_c ^

w W

ь X ь

о 01 сг

аз

о —1 "О

"О о W

—1 —1

w 7s ВЗ

о S

о S

го о\

о -1 ^ "о"

о 01 Щ

J=

"О —1 W о\

о ь

о ^ о ь сг tl "О -1 со tl

со S

о W

01 о

X

tl

о о

О оз

CD CD

CD "О

"О X

X О

° о\

о\ о

о

ы CD CD О CD

CD

CD

CD

О О

CD О "О CD

Ja х

X Ja

О

со ^

"О

о

о х о

—I

CD "О W

СО 01 X X

Ja

О

и 01

о 3

о

"О

о

"О

CD оз —I S 01 ^ "О ■ ■

Ja

О

5 *

CD S

СЛ

-^J —I

Ja

CD

00

О

ь

w о 3D

Ja Ь аз

w "о оо о\ -Р^ 01

11 Ja 01 Ь =1 аз cd

CD —I

"О s

CD _с =1 CD 01 О

"О

01 о -| -1 о о

3 О

И -!

х s

OV 3 Z

Ь -I

§ 1<

0 о

1 ® S *

^ Е

i< s

0 х

го о

1 ё

"О

^ °

CD ОЗ

ТЗ си

5 X §

-1 CD

0 S

Р3 =1

© ГО

S =1

1 £ CD W

О

Ja

"О

о

"О

CD

W "О

W

го 5

"О J=

CD CD СО X -I

Ь "О сг си

-1- -О

"О о

CD Ь -I О

■й 1 тз -1

Ja S

^ "О

о

W "О

о\

W

о о о

х

о

о о —1

—1 W

го tl S

CD "О

X

X сг X -1 S X о —1

го аз

со W > о X ^

^ о

S

о о\

tl _с сг

CD —1 ь

s< о ^

о

—1 го

го ^ о * сг аз го

"с? CD —1 ь CD

щ a\ X

О" СГ

—1

W ^ о

о\ ь сг

"О -1

ю CD "О

со

^

сг —1 CD

W

—1 о S О S о\

ь CD W ^ X W J=

"О ^

—■ ч<

■С 01

=1 "О

а 04

О 01

ГЦ "О ¡5 01 —1 г.ч

о

"О

о

"О

о

W

CD X

! s

а о

о S

0 а

а

1

s

А .О

Ъ о

а 01 S гй S

¡с ¡с

Ci ^

а а о

к о S о

■к а

s «

I

CD х

I!

01 аз

X

го ° >

о\ о Z

Ь -о х

hi а

а «

¡с 1

s а

-к ^

%

С1 01

fe о"

►3

0

а а

1

н t; 0> ы

S J3

t; чо

,, п ►П "о

3 X

Cd 2

¡С ■к

Я «

%

Qj S

а а а

Оо О

S «

о S -К

S -К

о

S

0 ^

1

S S о

а о

О,

а'

¡с £

Н

Ъ"

А .О О

0 ^

01

hi

а 01 S

S

I

S

ГС Й О w

S =

5 S

I I т

X §

I

В

П) i

В S

St т;

ТЗ

СП

=

S

•ё

S

§

ё н

=

S S S

Cd §

¡3

СП

S I

X =

В §

гс S н

о

Cd

О

и

к ™

ГЧЭ "О

■с» о

> i

U О)

сл2

= 5

° i

О s

0) о\

А

.О

«

А .О О

о

hi а

н t; 0> ы

S J3

t; со

п -

я

Й

ГС

I

S

П) й о

W

S =

П)

I I т

X §

т

Г© п>

Я а а

^

а а s ¡с ¡с

1 g1

S

а -к ¡с ¡с

а

О"

кЗ

О

а

% -

1= S

St ъ

'П

СП

сл S

к ™

ГЧЭ "О

■с» ш

> i

U О)

(О

= 5

i О s 0) о\

f о

■о

i II

I

з

3

I 0-

и пароксизмальные состояния

Диапазон суточных доз карбамазепина Карбамазепин в комбинации с вальпроатами Карбамазепин в монотерапии и комбинации с другими АЭП

Средняя доза (мг/сут.) Стш (мг/л) Стах (мг/л) Частота достижения ТДК(%) Средняя доза (мг/сут.) Стш (мг/л) Стах (мг/л) Частота достижения ТДК(%)

Менее 600 мг 447,4 4,3±0,3 5,2±,03 51,3/- 485,3 4,9±0,18 5,96±0,19 64,3/-

601-1200 мг 991,6 6,4±0,2 7,5±0,2 95,8/0,8 955,4 7,4±0,16 8,6±0,18 89,2/1,3

1201 и более 1541,1 7,1±0,4 8,4±0,4 92,9/3,5 1549 8,6±0,3 10,0±0,35 79,6/4,1

Таблица 10. Анализ плазменных концентраций карбамазепина в разных диапазонах суточных дозировок Примечание. ТДК - терапевтический диапазон концентраций.

Интересно, что у мужчин суточная доза препаратов карбамазепина была достоверно выше, чем у женщин, и концентрации Стт и Стах также более высокие (см. рис. 3). Вместе с тем, гендерных различий в частоте достижения терапевтических концентраций карбамазепина на фоне комбинации с валь-проатами не было выявлено (для мужчин - 86,5%, для женщин - 85,3%).

Прослеживается тенденция к меньшей частоте субтерапевтических концентраций карбамазепина при комбинациях с АЭП. Так, доля пациентов, не достигших терапевтического диапазона концентраций на фоне комбинации карбамазепина с вальпроатами, составила всего 5,3% (п=10), а в группе монотерапии карбамазепином - 8,9% (п=20). Причем у подавляющего большинства (80%) пациентов с субтерапевтическими концентрациями карбамазепина на фоне комбинации с вальпроатами суточные дозы, которые относятся к начальным, были в диапазоне 150-600 мг/сут., и только в двух случаях доза составила более 1000 мг/сут. Необходимо отметить, что в группе комбинации карбамазепина с другими АЭП пациентов с субтерапевтическими значениями Стт и Стах вовсе не было. Эти результаты косвенно подтверждают более высокий уровень концентраций карбамазепина при использовании комбинаций с АЭП, вероятно, связанный с лекарственными взаимодействиями.

Число случаев сверхтерапевтических концентраций у пациентов, принимавших препараты карбама-зепина в комбинации с вальпроатами, составило 2 (0,1%); но по уровню Стах таких пациентов было 5 (2,6%), но ни в одном из них концентрация не превысила токсический уровень (более 15 мг/л). При этом частота передозировок на фоне монотерапии составила 1,8% (п=4), а при комбинации карбамазе-пина с другими АЭП случаи передозировки отмечались только по показателю Стах при средней дозе 1200 мг. Средний уровень дозировок карбамазепина существенно не различался при разных схемах лечения и составил 1200-1300 мг/сут.

Результаты ТЛМ были дополнительно проанализированы с учетом средних терапевтических дозировок карбамазепина, применяемых в клинической практике. Обычно начальные дозы препаратов составляют до 600 мг/сут., в дальнейшем они титруются по клинической эффективности и в среднем составляют 1000-2000 мг/сут. Соответственно достижение терапевтического диапазона концентраций карбамазепина при использовании начальных дозировок (до 600 мг/сут.) на фоне комбинации с вальпроатами отмечалось у 51,3% пациентов, а при ис пользовании более высоких дозировок (600 мг/сут. и более) их доля возрастала до 95,8% (см. табл. 10). Из таблицы 10 видно, что наибольшая частота достиже-

^ т

о. ш

о ^ О

^ ш

1Л

О (Л • - ^

1-П _

СП со

Е Е

— ^

999

I женщины ■ мужчины

7,5

5,7 6,3 6,7

средняя суточная доза (мг/сут)

Стт (мг/л)

Стах (мг/л)

! "й О "О

-0- . Ш

Рисунок 3. Сравнение суточных доз и плазменных концентраций карбамазепина у мужчин и женщин, получавших комбинацию с вальпроатами.

I

=1 X

CD CD

"O

B3

3 1°

-C Ci3

CD -H =1

О ^ S

"O О

О

CO CD

CD B3

2 *

x О

"О

01 CD

0\ аз

> О

-О

о

_L _с ВЗ

IV) CD ^

о S ВЗ

о со

s о

"О X

^ ВЗ

О TH S О 7s о X

_c X J=

B3 о CD

о —1 X

—1 CD —1

о "О "О

—1 ВЗ ВЗ

ВЗ J=

tl ^

о SC

о —1 го сз\ СГ

^ tl ь ВЗ

CD

X ^ аз ВЗ ^ ВЗ X CD О

—1 СО О

CD О

"О X

ВЗ CD

^ CD tl о

CD О CD

—1 СО СГ

_С "О Е

CD О CD

О CD ^—-

Ж о X

^ X Ж ВЗ

СП о

о о

X о с

tl

CD О

о

"О _I CJ

О s 5

ь "О S

S Ш CD

"D о\

CD п

СО

к

СГ —1 ВЗ й п

—1 К

СГ а

tl п

ВЗ

X

X

о

Sc

"О

ВЗ

сз\

о

—1

о

—1

"О

ВЗ

*

ВЗ

5

—1

"О

CD

ВЗ

ь

СГ

X

5

О _с

ВЗ

X tl ВЗ

в го

CD

ВЗ

со о

X

о

CD ГО

О

СП ь О аз о

|\о вз сл

"Я °

СЛ о

ВЗ

3 3

ВЗ ^ со о" CD

"О CD —I ВЗ "О tl

о _с

ВЗ

tl

CD ^

ВЗ

т;

"О

о ь о

X

X "О

о

"О

ВЗ

о\ о

X

ВЗ

со

СП

-I "О

"О си

ВЗ -I

J= ВЗ

о т; о -1 о

tl

ВЗ

° Е

Го CD £ i

вз

Е

CD

"О О CD

О О вз 5

о

§ -

CD S

§ тз

g s

"О

ВЗ

ВЗ

о\ о

"О

ВЗ

CD "О CD tl

о

со

ВЗ "О

о\

ВЗ

S

ВЗ

со

CD

X

CD

о\ ^

о

CD "9

аз |

§ X

I §

о х

со J=

X CD

ВЗ х

х t! о ь

CD X

"й Е

2 s

g X

X —I

X CD

СГ "О

5 i

о CD

" CD

О -I

"O S

S £

СГ CD

S о I

5 —i

CD

CD

CO

CO

О

т; о

"О

о о

CD о

* S

■й s

сл ^

вз s

S ja

ВЗ "О

со о

S со

X сг

ВЗ —

СО о

> 3

оо -о

'Г-1 СТ;

m CD

го

"О -С

CD ВЗ

CD СО

X И

—I "О

О О

Го CD

F, S

ВЗ

й, "С OV о =1 01

Го

* о

ж о

X I ,

° от

о о

-I о

m

"О

IV) О СО

О

"О

М СО

о\ >

О

ж -I

о

о

сл _с

s CD

ВЗ IV)

оо

"О

о

-о "о

01 ВЗ

ВЗ "О ВЗ

8 s о

-I =1

ВЗ 01

ВЗ

т;

—1 ГО

i = s

"О

" 2

tl

3 °

s М з

Е | о -ё

s о J ш

■о "О Е =1

о о - s

3 2 CD S О ГЦ

о s ь

и (D IT

5 В -п

5 g1 о

п 9 CD

QJ ГО

S В)

со аз

Л -i Ж

го 5 д

Е

S —I

X w

£5 -8-

О CD ё 1

» ]з н

-I о Го

о СО "О

ГО 51) О

х S

I- CD

-С Ж CD

» В н

о -о 3

Ol _с

W CD

О —I

W

tl

о о

—I

CD

о о

о

сл о\ со о

s ti

х s

о вз

ГО =1

S "

£ g

^J CD

^ I

w ^

CO J3

° s

X О CD

& "О

О CD

"O О

w -О О a\ ro

w

о

cu o\

w

"О

о

CD

w

X X

О

CD "О W

"О

w

"О

CD

W И

V. ь

"О О

-О S =1

и -1 "О

=1 s S CD

ГО Г± °

-I СЛ "О

S J CD

^ --1

® VI I

Ж S i

о =; x

3 g£

5 5 3

01 tl ■ о

x

w

01 01 8 "5

X

w

"О

о

-о

0 g

1 =

0 CD

E x

Ь X

01 ^ CD X

X

w

о

CD

3

CD

О 5 о

CD

S

CD

E

CD X X

* о

CD CD

£ -8-^ о

CO о n 5

CD

В

CD

о о

"О

w

о

О CD

F О

D>

CO

"O

w

n

D> ^

0-= T3 "O CD

о со

D> <<

-i ■n

О 0"

00 -I

0 CD

=i ^

=5 01

01 =| X s

-Ь ж о

^ в ш

sc -a

0\ —I

01 b> ^

-O 3 g

0\ D>

01 CO _

s t? -i

w

CO CD

"O

w

CD "O CD tl о

CO "O

о

сз\ о О I

о о n

"О CD X

о -&

о

"О

о

"О

о

CD

"О

W

CD

со

о -&

о

01 "О

о %

ь о

CD ^ 1 ж

СГ

Е -о

CD CD

со

¡1

—I си

о =н

—I

CJ ш

§ з § ¥

"О

о

"О

СЛ

о

^ IV) S О

X ю >

о >

=1 F3

СО -С

3

й Е

О CD CD о

"О -О VJ

CD

CD

01 s со

Е "О s ё g I

"О

W

о о

X Ж

-й о

О о

О CD

IV) g

о £

О и

° 5

CD ТЗ CD о

ж s

со

"О о сз\ -8-

I °

II со s го IV) i >

аз IV)

ГО о

О О аз —|^ ю

S -

5 £

Ж S

о

о

о\ о ь

CD CD

"О

W

о 5

0 м о

™ "О ТЗ

1 а В

^ ВЗ ГО

Го ^ Т

"О S

м ВЗ

CD О

X

ВЗ

о

сз\

CD

CD CD "О аз

X -

"О

ВЗ

5 Е

0 s =1 X со О

СГ g

5 го 5

—I

01 го ^

ВЗ

о -О -1 О

О О

CD -I —I Е

IV)

ГО ■< vj

01

s о

О CD

"О tl

X ВЗ

"Я

s сз\

CD вз s S

tl ВЗ

со

01 го Ь =1

и ВЗ О =1

tl

о

CD

X

о

CD

tl

о

со

"О

о

s "О

аз ВЗ

3 I

"О г

§ I

CD CD

о

tl I

о 5

S CD ВЗ

j= вз :< s

-1 о 2

О Ь го

X S i

-О со го

о s s

S -о х

в < л

го 5

2 з го

СЛ S

о о о\

S О 5

-I та —

о о

"S J3

-I ВЗ

О со

X Е

о? -< о

со 5

01

о -

-< о

"D ч;

iv) л

О ВЗ

cd о

со

IIs

ТЗ т го 5 О

7s

ВЗ "о

сз\

ВЗ

S

ВЗ

со

CD

"о

ВЗ

о

ВЗ

ВЗ t

"R :

о\ ~

ВЗ

S -

вз :

CD ТЗ О CD

a\ =1

X ВЗ О "О вз

ВЗ "О

о\

ВЗ

ВЗ

о

о

сз\

CD

tl

о

со

"О

о

ь о

ь о\

ВЗ о

о S

00 CD

"О

о

о о о

CD _С

о о

о -1 о

CD "О

tl

о

° ? i

-8-ВЗ "О

ВЗ

ВЗ "О

SC "О

-С "О

01 CD

CD О

CD X -I

~ Ь °

CD 0\

CD О CD CD

ы- о

X Ь

CD °

СО -о

ВЗ 01

О 01 -I "О ВЗ 01

"О

CD вз X

CD "О CD tl

О

СО

CD

СО OJ

S го

ГО CD

О О Го со

■ ■ 01 CD тз

сз\

о\ о О со

ВЗ

tl

ВЗ

ВЗ

ti

о со м ВЗ

х "

CD

CD JU

о S

CD

ВЗ

ь

_ ВЗ CD "

CD X

О

СТ> X

о jz

—1 CD

Лк X

о V,

Го <

,_, о

СП •<

-Р^ гН

с

о

о о г» "о

х

ВЗ

о\ ь

5

6

вз ь

ВЗ

сз\ X

^

о 5 CD

о О Е ^ О о\ О ь

о\ 5 CD СО ВЗ ь CD S _с ВЗ

S

CD о

"О X -8- CD

о ^ ВЗ "О аз

о\ ь со вз

CD "О X

S CD вз X

^ 7s СГ

ВЗ О CD

"О —1

tl ВЗ CD О

ь аз —1 о CD —| "О CD

CD

7s _С "О

X CD О 7s О ВЗ 7; —1 CD

_с CD О -1 о X "О X о

Ж ВЗ о

О "О —1

Sc ВЗ 7; 5

^ —1 CD 7;

"О "О —1

ВЗ ВЗ CD

"О

—1 —1 "О ВЗ

CD

о\ о

■к а

s «

О

Qj S О к?

•ё S

s s о а

0

£

а'

¡с £

.Я

1

>3

а а

я

¡с %

Qj S

а а

Оо О

S «

о S -К

"5 а -к

н t; a> ь s

J3

t;

S

S я

ffi Ы

й M

о T3

I I т

X §

I

В

П) i

w В S

St =

.К $

о

M

Я

О

■с

я =

S

X т; w 'П СП

=

s

I

s

я

^

3-

•ё

О

П)

-<

5

S - Н =1 с

S ]П и "О Jn 03

_ J= CD х J=

_| =1 с

Р Р m 03 ГО CD

CD J: X "а -С X

^ 3 н оз CD —1

ВЗ О О- -1 г О"

ТЭ пз — 1 S - ^ х Jz, " X О ?°2

ВЗ -а х 3 ® i Sib -I -о •< ZD

--S ГГ о сл с -"с ZD

=3 X ° II 5 i Е 03

^ =1 ^ IV) СЛ s

м° Е оэ С S CD

- о s го а\ CD о^ О сл 3 —1 7s

7s 7s

03 "а го 03 "а го

сл 03 03 СЛ 03 03 -о CD

S 03 со "а S 03 со "а ZD 03 -о

CD о CD о &>

03 н ^ 03 н ^ н г

X X

о

-о

500,0±210, го

со сл 1+ со о IS3 938,7±49,7 сл -ч Vi 1+ -ч дняясуто доза (мг)

оэ "ho "ho X ZL 03 аз

fcl

S

03

ZD

IS3 о о ISD сл о о о CD о 0 1 и со о о СО I

—к 1 —к IS3 ,—V _

о сл СП сл S 5

о о о о о 3 Н о X ZL и- X

о о о

IS3 со СП CD CD "со 1+ IS3 Vl

"ho сл |+ "hO о ho 1+ сэ со Cmin мг/л)

IS3 Vi сл сл 1+ ^ IS3 1+ сэ со оэ Vl 1+ со X

со СП

f о

■о

i II

I

з

3

I 0-

и пароксизмальные состояния

центраций возрастает более 95% с минимальным риском передозировки, но использование доз более 1200 мг/сут. значительно увеличивает частоту случаев передозировки. Кроме того, выявлены достоверные различия по уровню концентраций на фоне комбинаций карбамазепина с другими АЭП, что может быть результатом лекарственных взаимодействий.

В результате межлекарственных взаимодействий достичь терапевтических концентраций вальпроатов и карбамазепина одновременно удалось только у 28,5% больных с большим разбросом субтерапевтических значений концентраций.

Таким образом, проведение ТЛМ антиконвуль-сантов при использовании комбинированной терапии препаратами вальпроевой кислоты и кар-бамазепина в реальной практике является актуальным методом контроля эффективности и безопасности лечения у пациентов с эпилепсией. Повышение информируемости специалистов о результатах ТЛМ при лекарственном взаимодействии анти-конвульсантов имеет важное практическое значение для оптимизации фармакотерапии эпилепсии и способствует рациональному использованию ТЛМ.

Литература:

1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Штейнберг Л.Л. и др. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов в реальной практике. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2013; 5 (3): 6-16.

2. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов А.В., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии:рациональное дозирование антиконвульсантов. СПб. 2000; 203 с.

3. Aldaz A., Ferriols R., Aumente D. et al. Pharmacokinetic monitoring of antiepileptic drugs. Farm Hosp. 2011; 35:326-39.

Ghodke-Puranik Y., Thorn C.F., Lamba J.K. et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenetics and genomics. 2013; 23 (4): 236-41. Johannessen S.I., Landmark C.J. Antiepileptic drug interactions - principles and clinical implications. Current Neuropharmacology. 2010; 8: 254-67. Meng H., Ren J., Lv Y. et al. Association study of CYP3A5 genetic polymorphism with serum concentrations of carbamazepine in Chinese epilepsy patients. Neurology Asia. 2011; 16 (1): 39-45.

Neels H.M., Sierens A.C., Naelaerts K. et al. Therapeutic drug monitoring of old and

10.

newer antiepileptic drugs. Clin Chem Lab Med. 2004; 42 (11): 1228-55. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br. J. Clin. Pharmacol. 2006; 61: 246-55.

Saruwatari J., Ishitsu T., Nakagawa K. Update on the genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes in antiepileptic drug therapy. Pharmaceuticals 2010; 3: 2709-32.

Warner A., Privitera M., David B. Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. Clinical Chemistry. 1998; 44 (5): 1085-95.

References:

1. Belousov Yu.B., Leonova M.V., Shteinberg L.L. i dr. Epilepsiya iparoksiz-mal'nye sostoyaniya. 2013; 5 (3): 6-16.

2. Gusev E.I., Belousov Yu.B., Gekht A.B., Bondareva I.B., Sokolov A.V., Tishchenkova I.F. The treatment of epilepsy: a rational dosing of anticonvulsants. [Lechenie epilepsii: ratsional'noe dozirovanie antikonvul'santov]. SPb. 2000; 203 s.

3. Aldaz A., Ferriols R., Aumente D. et al. Pharmacokinetic monitoring of antiepileptic drugs. Farm Hosp. 2011; 35:326-39.

Ghodke-Puranik Y., Thorn C.F., Lamba J.K. et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenetics and genomics. 2013; 23 (4): 236-41. Johannessen S.I., Landmark C.J. Antiepileptic drug interactions - principles and clinical implications. Current Neuropharmacology. 2010; 8: 254-67. Meng H., Ren J., Lv Y. et al. Association study of CYP3A5 genetic polymorphism with serum concentrations of carbamazepine in Chinese epilepsy patients. Neurology Asia. 2011; 16 (1): 39-45.

Neels H.M., Sierens A.C., Naelaerts K. et al.

10.

Therapeutic drug monitoring of old and newer antiepileptic drugs. Clin Chem Lab Med. 2004; 42 (11): 1228-55. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br. J. Clin. Pharmacol. 2006; 61: 246-55. Saruwatari J., Ishitsu T., Nakagawa K. Update on the genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes in antiepileptic drug therapy. Pharmaceuticals 2010; 3: 2709-32. Warner A., Privitera M., David B. Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. Clinical Chemistry. 1998; 44 (5): 1085-95.

та сл E

'a S E

Ш 2F5 8

RESULTS OF THERAPEUTIC DRUG MONITORING COMBINATION THERAPY OF ANTICONVULSANTS IN CLINICAL PRACTICS

Leonova M.V., Belousov Yu.B, Tischenkova I.F., Shteinberg L.L., Sokolov A.V.

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Abstract: this paper presents the results of therapeutic drug monitoring (TDM) of anticonvulsants - valproats and carbamazepins. Analysis include 800 patients with epilepsy in clinical practices, who received monotherapy and drug combinations. We determine plasma concentrations in two points: Cmin - before use next dose and Cmax - after next dose; concentration range for valproats - 50-150 mg/l, for carbamazepin - 4-12 mg/l. Plasma concentrations of valproats was statistically low in combination with carbamazepins than in monotherapy: Cmin 44,1 ±1,4 versus 62.1±2.0 (p<0,001) u Cmax 57.6±1.9 versus 76.5±2.4, without differences in daily doses. The frequency of achievement the therapeutic concentrations of valproats on valproat/carbamazepin combination was 34% versus 67% in monotherapy as result of inducing metabolism valproate acid by carbamazepin. For carbamazepin there was tendency for high frequency of achievement the therapeutic concentrations on combination treatment than on monotherapy - 86% versus 75.9%, but the doses of carbamazepin were also higher in combination therapy. However, plasma concentrations of carbamazepin were statistically higher only in combinations with other anticonvulsants exclude valproats: Cmin 8.0±0.2 versus 6.1±0.16 u Cmax 9.4±0.2 versus 7.3±0.18 (p<0,001) in monotherapy. The frequency of achievement the therapeutic concentrations for valproats and carbamazepin simultaneously in combination therapy was only 28.5%. This demonstrate the level of drug interactions in combination therapy of epilepcy especially with valproats and carbamazepin.

¡3 E

С О О

ü lg

О TJ

S s

™ ¡S ш

I— о, Ф

£ о ^ & i Ü

x -в- m

ГО x j= 4SI—

Key words: therapeutic drug monitoring, anticonvulsants, valproats, carbamazepine, drug interactions, epilepsy.

8

5

9

6

7

8

5

9

6

7