CC BY
42
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности липидного спектра у новорожденных от матерей с сахарным диабетом
Папышева О.В.1, Маяцкая Т.А.2
1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 7 им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Цель - оценить параметры липидного спектра новорожденных, рожденных у матерей, страдающих во время беременности сахарным диабетом (СД) различных типов.
Материал и методы. Нами обследованы 100 беременных и их новорожденных, которых подразделили на 6 групп: I - СД типа 1 (11 пар); II - СД типа 2 (10 пар); III - инсулинопотребный гестационный сахарный диабет (34 пар); IV - ГСД, не требующий инсулина (28 пар); V - ожирение (7 пар); VI - контроль (10 пар). Мы сравнивали параметры липидного спектра беременных и их новорожденных I-VI групп.
Результаты. У беременных I-VI групп выявлена физиологическая гиперхолестеринемия. Уровень три-глицеридов (ТГ) был максимальным в I и III группах. В I группе обнаружено наименьшее содержание С-пептида. Формированию диабетической фетопатии (ДФ) способствовали высокие уровни ТГ и HbA1c в III триместре у матери. У новорожденных I и II групп отмечена гипогликемия, а ее выраженность зависела от уровня HbA1c в III триместре. В I-IV группах обнаружено снижение уровня ТГ и коэффициента атерогенности в III и IV - повышение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). У новорожденных с ДФ (n=44) уровень ХС ЛПВП был выше, чем без ДФ (n=56).
Выводы. Гипохолестеринемию и гипотриглицеридемию у новорожденных не стоит приписывать к положительным влияниям СД, так как они являются приспособительными состояниями для ребенка. В дальнейшем липидный спектр у детей, рожденных от матерей с СД, может кардинально поменяться.
Ключевые слова:
гестационный сахарный диабет, макросомия, липиды плазмы
Для цитирования: Папышева О.В., Маяцкая Т.А. Особенности липидного спектра у новорожденных, рожденных от матерей с сахарным диабетом // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. Приложение. С. 41-48.
10.24411/2303-9698-2019-13905 Статья поступила в редакцию 00.00.2019. Принята в печать 00.00.2019.
Features of lipid profile of newborns born from pregnancies complicated by diabetes mellitus
Papysheva O.V.1, Mayatskaya T.A.2 1 City Clinical Hospital # 7 named after S.S. Yudin, Moscow, Russia
2 City Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman, Moscow, Russia
Aim - to assess the lipid profile of newborns born from pregnancies complicated by various types of dia-
betes mellitus.
Mateiral and methods. We examined 100 pregnant women and their newborns, which are divided into
6 groups: I - type 1 diabetes (11 pair), II - type 2 diabetes (10 pair), III - insulin treated gestational diabetes mellitus (GDM) (34 pair), IV - diet controlled GDM (28 pair), V - obesity (7 pair), VI - control (10 pair). We compared the parameters of lipid profile of pregnant women and their newborns I-VI groups.
Results. Physiological hypercholesterolemia was detected in pregnant women of I-VI groups. Triglycerides were highest in groups I and III. The lowest C-peptide was found in group I. High triglycerides and HbA1c in the third trimester contributed to diabetic fetopathy. Hypoglycemia was detected in groups I and II, and its
severity depended on HbA1c in the III trimester. Reduction of triglycerides and atherogenicity index was found in groups I-IV, increase in HDL - in groups III and IV. HDL was higher in newborns with diabetic fetopathy (n=44) than without it (n=56).
Conclusion. Hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia in newborns should not be considered a positive effect of diabetes, as they reflect the action of adaptive mechanisms in the child. In the future, the lipid spectrum in children born to mothers with diabetes can change dramatically.
Keywords:
gestational diabetes mellitus, macrosomia, plasma lipid
For citation: Papysheva O.V., Mayatskaya T.A. Features of lipid profile of newborns born from pregnancies complicated by diabetes mellitus. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019;
7 (3). Supplement: 41-8. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13905 (in Russian) Received 00.00.2019. Accepted 00.00.2019.
Для поддержания здоровой беременности с момента зачатия в организме матери происходит множество серьезных физиологических изменений, необходимых для адаптации к беременности и правильного развития плода [1, 2]. Из-за ряда гормональных сдвигов (повышение уровней эстрогена, прогестерона, лактогена и пр.) возникает перестройка липидного спектра беременной с повышением уровня триглицеридов, что важно для внутриутробного питания плода [3]. Но если гипер-триглицеридемия выходит за рамки физиологической адаптации, это приводит к негативным последствиям как для матери, так и для младенца [4, 5]. Так, сегодня доказана роль гипертриглицеридемии в возникновении макро-сомии [6, 7].
Однако дислипидемия не всегда развивается в рамках адаптации к беременности, нередко она становится следствием гестационного сахарного диабета (ГСД) - распространенного метаболического осложнения беременности, вызывающего не только чрезмерный рост плода и макро-сомию (МС), но и эндокринные заболевания у ребенка в последующие годы жизни [8]. Учитывая влияние дис-липидемии во время беременности на здоровье плода и новорожденного, традиционно усилия клиницистов направлены либо на изучение нарушений липидного обмена при ГСД [9], либо на выявление эндокринной патологии у детей различного возраста, матери которых во время беременности страдали сахарным диабетом (СД) [10-13]. В то же время в современной литературе вопрос взаимосвязи липидных спектров беременной и новорожденного освящается недостаточно глубоко, что и стало предметом для настоящего исследования.
Материал и методы
Нами обследованы 100 беременных в возрасте 31,66± 5,45 года, наблюдавшихся в роддоме ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г. Москвы, и 100 их новорожденных. Все пары (мать и ребенок) в зависимости от наличия и вида нарушений обмена у матери были разделены на 6 групп: I составили 11 беременных с сахарным диабетом типа 1 (СД1) и их младенцы; во II группу включены 10 матерей с СД
типа 2 (СД2) и их новорожденные; в III группа вошли 34 мамы с инсулинопотребным гестационным диабетом (ГД-ИП) и их дети; в IV - 28 матерей с ГСД, не требующим инсулинотерапии (ГД-НП), и их младенцы; V группу сформировали 7 беременных с ожирением без СД и их дети; VI составили 10 здоровых пар (контроль).
У 100 беременных были оценены прегравидарная масса и индекс массы тела (ИМТ). В III триместре у всех (100) в сыворотке крови определялись: уровень гликирован-ного гемоглобина (НЬА1с), липидный спектр [концентрация общего холестерина, ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопро-теидов низкой плотности (ХС ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), коэффициент атероген-ности (КА)] и содержание С-пептида.
Все 100 новорожденных были доношенными, у всех оценивали уровень глюкозы (через 30 мин после родов), липидный спектр и содержание С-пептида. Проведен сравнительный анализ исследуемых показателей в 6 группах матерей и их детей. Статистически значимые различия между сравниваемыми группами при нормальном распределении выборки выявляли с применением методов дисперсионного анализа и ¿-критерия Стьюдента, при ненормальном распределении -его непараметрического аналога (критерия Манна-Уитни). За критический уровень значимости принимали р<0,05. Использовали программу Statistiсa 13.
Результаты
Прегравидарная масса тела наблюдаемых групп колебалась в интервале 46-180,8 кг (82,66+24,11 кг). ИМТ до беременности изменялся в пределах 17,5-42,9, в среднем составляя 29,93+8,35 кг/м2. Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) диагностировано у 46 из 90 (51,1%) беременных групп. При сравнительном анализе по группам было установлено, что при всех видах нарушений углеводного и жирового обменов (^ группы) ИМТ был выше, чем в контрольной группе (VI). Наибольший ИМТ отмечен при ожирении (37,93+5,98) и СД2 (36,14+8,39) при р<0,05. Показатели ИМТ во II группе (СД2) были достоверно выше, чем в I (СД1) и IV (ГД-НП) при р<0,05. ИМТ беременных с ожирением (V группа) был достоверно больше, чем в I (СД1), III (ГД-ИП) и IV (ГД-НП) группах при р<0,05.
Уровень HbA1c в III триместре у 100 беременных варьировал от 4,2 до 8 ммоль/л, в среднем составляя 5,46± 0,78 ммоль/л. Анализ показателя HbA1c по группам позволил выявить достоверные различия с контрольной группой (4,79+0,32) у беременных I (6,39+1,11), II (5,62+0,43), III (5,55+0,56) и IV (5,32+0,51) групп при р<0,05. Показатели липидного спектра у беременных различных групп представлены в табл. 1.
Концентрация общего ХС в I—VI группах варьировала в интервале 1,4-9,9 ммоль/л, в среднем составляя 6,41+ 1,72 ммоль/л, что свидетельствовало о наличии гиперхоле-стеринемии во всех 6 группах, включая контрольную. В то же время достоверных различий в уровне общего ХС между экспериментальными (I-V) и контрольной (VI) группами не обнаружено (р>0,05). Выявлены различия этого показателя между I (СД1) и IV (ГД НП) группами при р<0,05, а также прямая зависимость уровня общего ХС от величины прегра-видарного ИМТ (r=0,270).
Содержание триглицеридов у беременных I-VI групп варьировало в интервале 0,14-10,78 ммоль/л, в среднем составляя 2,98+1,60 ммоль/л. Сравнительный анализ продемонстрировал достоверные различия концентрации ТГ у пациенток с СД1 (4,68+3,13) и ГД ИП (3,09+1,04) с показателями контрольной группы (2,17+0,74) при р<0,05. Уровень ТГ при СД1 (4,68+3,13) был также достоверно выше, чем при ожирении (2,24+0,64), при р<0,05. Концентрация ХС ЛПВП (неатерогенной фракции холестерина) у 100 беременных колебалась в пределах от 0,46 до 2,44 ммоль/л, в среднем составляя 1,63+0,47 ммоль/л. Достоверные различия с контрольной группой (1,91+0,40) выявлены лишь в III группе (ГД ИН) (1,54+0,45) при р<0,05. Также у беременных с ГД ИП уровень ХС ЛПВП был достоверно ниже, чем при ожирении (1,83+0,24) при р<0,05. При анализе уровня ХС ЛПНП (атеро-генной фракции холестерина) нами обнаружена гиперлипи-демия у пациентов всех групп 6 группах (3,41+1,26 ммоль/л, разброс показателей - 0,67-6,74 ммоль/л). При этом достоверные различия с контрольной группой (4,17+0,95) определялись лишь при СД2 (2,63+1,21) при р<0,05.
Нами установлено, что коэффициент атерогенности варьировал в интервале 0,9-7,6, в среднем составляя 3,07+1,24. Достоверных различий в величине КА между экспериментальными (I-V) и контрольной (VI) группами не обнаружено (р>0,05). В то же время КА при ГД ИП (3,23+1,11) был выше, чем при ожирении (2,4+0,65) при р<0,05 (см. табл. 1). Макросомия (МС) диагностирована у 26 из 100 (26%) новорожденных: у 3 из 11 (27,3%) - I группы, у 5 из 10 (50%) - II, у 8 из 34 (23,5%) - III, у 8 из 28 (28,6%) - IV, у 1 из 10 (10%) - V, у 1 из 7 (14,3%) - VI. Следовательно, МС чаще выявлялась при СД2.
Как известно, самым серьезным осложнением СД во время беременности является диабетическая фетопатия (ДФ). Данная патология диагностирована нами у 44 из 100 (44%) новорожденных: у 10 из 11 (90,9%) - в I группе, у 7 из 10 (70%) - во II, у 18 из 34 (52,9%) - в III, у 9 из 28 (32,1%) - в IV, у 0% - в V и VI. Следовательно, ДФ чаще выявлялась при СД1, СД2 и ГД ИП. Нами установлено, что матери новорожденных с ДФ (n=44) в III триместре имели более высокие уровни ТГ и HbA1c, чем матери детей без ДФ (n=56) при р<0,01 соответственно. У матерей младенцев с МС (n=26) зафиксировано более низкое содержание неате-рогенного ХС ЛПВП, чем без МС (n=74) при р<0,05.
Концентрация глюкозы у 100 новорожденных через 30 мин после родов варьировала от 0,2 до 5,5 ммоль/л, в среднем составляя 2,95+0,83 ммоль/л. Были выявлены достоверные различия показателей с контрольной группой (3,31+0,39) у новорожденных I (СД1) 92,27+0,710 и II (СД2) (2,5+0,86) групп при р<0,05. Также обнаружены достоверные различия уровня глюкозы в крови новорожденных II группы (СД2) с показателями IV (ГД НП) (3,25+ 0,79) и V (ожирение) (3,31+0,35) групп при р<0,05. Уровень глюкозы в крови новорожденных I группы (СД1) достоверно отличался от этого параметра в III (ГД ИП), IV (ГД НП) и V (ожирение) группах при р<0,05. В ходе проведенных нами исследований выявлена обратная зависимость (r=-0,336) концентрации глюкозы новорожденного от уровня HbA1c в III триместре у матери. Показатели липидного спектра у новорожденных различных групп представлены в табл. 2.
Концентрация общего холестерина у новорожденных I-VI групп варьировала в интервале 1,3-4,3 ммоль/л, в среднем составляя 2,42+0,55 ммоль/л. Достоверных различий в уровне холестерина между экспериментальными (I-V) и контрольной (VI) группами не обнаружено (р>0,05). Содержание общего ХС в крови младенцев IV группы (ГД НП) было выше, чем у детей V группы (ожирение) (2,60+0,62 и 2,06+0,36 соответственно) при р<0,05. Уровень триглицеридов у новорожденных I-VI групп варьировал в интервале 0,27-4,59 ммоль/л, в среднем составляя 1,61+0,66 ммоль/л. Сравнительный анализ продемонстрировал достоверные различия уровня ТГ у младенцев I (1,31+0,53), II (1,4+0,27), III (1,54+0,55) и IV групп (1,72+0,93) с показателями в контрольной группе (2,05+0,46) при р<0,05.
Выявлена обратная корреляция между уровнем ТГ матери и новорожденного (r=-0,290), а также прямая корреляция между концентрацией глюкозы через 30 мин после родов и уровнем ТГ в крови младенца (r=0,295). Нами установлено, что в крови у детей с ДФ (n=44) содержание ТГ
Таблица 1. Показатели липидного спектра у беременных различных групп
I Группа I Общий ХС (ммоль/л) I ТГ (ммоль/л) I ХС ЛПВП (ммоль/л) 1 ХС ЛПНП (ммоль/л) 1 КА I
I (СД1) 7,54±0,99 4,68±3,13* 1,64±0,63 3,77±1,27 4,39±2,43
II (СД2) 5,73±2,48 3,47±2,36 1,53±0,53 2,63±1,21* 2,61±0,90
III (ГД ИП) 6,36±1,82 3,09±1,04* 1,54±0,45* 3,41±1,38 3,23±1,11
IV (ГД НП) 6,16±1,62 2,69±1,10 1,60±0,46 3,21±1,09 2,94±0,94
V (Ожирение) 6,3±1,66 2,24±0,64 1,83±0,24 3,43±1,51 2,4±0,65
Контроль 7,08±0,95 2,17±0,74 1,91±0,40 4,17±0,95 2,85±0,96
Примечание. Здесь и в табл. 2: * - р<0,05; расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Таблица 2. Показатели липидного спектра у новорожденных различных групп
I Группа I Группа I ТГ (ммоль/л) I ХС ЛПВП (ммоль/л) 1 ХС ЛПНП (ммоль/л) 1 КА I
I (СД1) 2,42±0,71 1,31±0,53* 0,70±0,20 1,13±0,54 2,59±1,02*
II (СД2) 2,2±0,50 1,4±0,27* 0,69±0,20 0,88±0,34 2,32±0,71*
III (ГД ИП) 2,43±0,51 1,54±0,55* 0,73±0,20* 0,99±0,43 2,51±1,02*
IV (ГД НП) 2,60±0,62 1,72±0,93* 0,71±0,23* 1,10±0,41 3,03±1,70
V (Ожирение) 2,06±0,36 1,69±0,49 0,60±0,23 0,69±0,31 2,79±1,11
Контроль 2,39±0,28 2,05±0,46 0,55±0,11 0,91±0,19 3,43±0,58
было ниже, чем без ДФ (n=56), при р<0,05. Концентрация неатерогенного ХС ЛПВП у 100 новорожденных колебалась в пределах от 0,32 до 1,27 ммоль/л, в среднем составляя 0,69+0,21 ммоль/л. Достоверные различия с контрольной группой (0,55+0,11) выявлены в III (ГД ИП) (0,73+0,20) и IV (ГД НП) (0,71+0,23) группах при р<0,05. Выявлена обратная корреляция (r=-0,503) между уровнем ХС ЛПВП и ТГ в крови у новорожденных. Установлено, что у детей с ДФ (n=44) концентрация ХС ЛПВП в крови была выше, чем без ДФ (n=56), при р<0,05.
При анализе уровня ХС ЛПНП у новорожденных нами установлено, что он варьировал в интервале 0,02-2,12 ммоль/л, в среднем составляя 0,966+0,41 ммоль/л. Достоверных различий в концентрации ХС ЛПНП между экспериментальными (I-V) и контрольной (VI) группами не обнаружено (р>0,05). Выявлена прямая корреляция между уровнями общего ХС и ХС ЛПНП (r=0,888) в крови у новорожденных. Коэффициент атерогенности у новорожденных I-VI групп варьировал в интервале 0,9-7,5, в среднем составляя 2,76+1,22. Сравнительный анализ продемонстрировал достоверные различия величины КА у младенцев I (СД1) (2,59+1,02), II (СД2) (2,32+0,71) и III групп (ГД ИН) (2,51+1,02) с показателями контрольной группы (3,43+0,58) при р<0,05. Выявлена прямая корреляция между величиной КА и уровнем ТГ (r=0,791) в крови у новорожденных, а также прямая корреляциям между концентрацией глюкозы в крови младенца и величиной КА (r=0,234). У детей с ДФ (n=44) величина КА была ниже, чем без ДФ (n=56), при р<0,05.
Обсуждение
В ходе проведенного нами исследования было подтверждено наличие физиологической гестационной гиперхолесте-ринемии во всех 6 группах (концентрации общего ХС и ате-рогенного ХС ЛПНП составили 6,41+1,72 и 3,41+1,26 ммоль/л соответственно), что согласуется с данными литературы [14-17]. При этом ни СД, ни ожирение не влияли на показатель общего ХС. В то же время другой параметр - уровень ТГ - вышел за физиологические границы при СД1 (4,68+ 3,13) и ГД ИП (3,09+1,04), превышая показатели контрольной группы (2,17+0,74). О наличии гипертриглицеридемии в III триместре при СД различных типов сообщали и другие авторы [17, 18]. Однако нас заинтересовал вопрос: почему уровень ТГ был максимальным на инсулинотерапии (при СД1 и ГД ИП)?
Общеизвестно, что инсулин снижает уровень сахара в крови [19, 20] и концентрацию свободных жирных кислот (ЖК) в плазме [17]. И даже эндогенный выброс инсулина
после инфузии глюкозы приводит к длительному подавлению синтеза свободных ЖК. Поэтому можно было предположить, что введение инсулина нормализует спектр всех липидов. Однако, как установил A.J. Szabo [17], в отличие от ЖК, инсулин на триглицериды плазмы не влияет. Следовательно, при инсулинотерапии самых тяжелых типов диабета (СД1 и ГД ИП) гипертриглицеридемия может быть наиболее выраженной, что подтверждено в ходе нашей работы.
Также нами оценена глубина изменений липидного спектра при ожирении. За последние 20 лет пандемия этого заболевания изменила профиль пациенток с ГСД, увеличив долю страдающих прегестационным ожирением вдвое [21]. По данным авторов [12, 21, 22], ГСД чаще развивается среди беременных с избыточной массой тела (15-42%), чем в популяции (2-8%), что подтверждено в нашей работе: ожирение диагностировано у половины (46 из 90) обследованных с нарушениями углеводного и жирового обменов.
В то же время выявленный рядом клиницистов [23, 24] факт наличия гипертриглицеридемии и дислипидемии у беременных с ожирением без СД не подтвержден в нашем исследовании. Однако полученные результаты в связи с небольшим числом наблюдений (n=7) не позволяют опровергнуть мнение ряда авторов о негативном влиянии повышенного прегравидарного ИМТ на течение и исходы беременности.
Нами, как и большинством клиницистов, изучавших исходы беременности при СД [8], было установлено, что матери новорожденных с ДФ (n=44) в III триместре имели более высокие уровни ТГ и HbA1c, чем матери детей без ДФ (n=56). У матерей младенцев с МС (n=26) зафиксировано более низкое содержание «хорошего» холестерина - ХС ЛПВП, чем без МС (n=74). Следовательно, доказанная в литературе патогенетическая роль гипергликемии и дислипидемии в возникновении ДФ и МС [16, 23, 25-27] нашла отражение и в нашем исследовании.
Известно [28-30], что новорожденные матерей с СД, помимо функциональных нарушений, имеют отклонения ряда лабораторных показателей. Так, у 21-60% детей отмечается неонатальная гипогликемия [31], что полностью согласуется с нашими результатами. Наличие гипогликемии у новорожденных связано с гипергликемией у матери во время беременности [32, 33]. В ходе проведенного нами анализа выявлена обратная зависимость (r=-0,336) концентрации глюкозы новорожденного от уровня HbA1c в III триместре у матери. При СД1 уровень HbA1c оказался наивысшим, что мы связываем с частыми чередованиями гипо- и гипергликемии на фоне инсулинотерапии при СД1.
И если причины и характер гипергликемии и дислипи-демии у беременных в современной литературе освещены хорошо, то особенности липидного спектра у младенцев, рожденных у матерей с СД, в настоящее время изучены недостаточно, вызывают множество научных споров и дискуссий. По данным J. DjeLmis и соавт. [34], младенцы, рожденные от матерей с СД1, также имели более высокие концентрации общих жирных кислот по сравнению с группой контроля.
В нашем исследовании, вопреки ожиданиям, у младенцев, рожденных от матерей с различными типами СД, обнаружено не повышение, а, наоборот, достоверное снижение уровня триглицеридов (1,31+0,53 - при СД1 матери, 1,4+0,27 - СД2, 1,54+0,55 - ГД ИП, 1,72+0,93 - ГД НП) по сравнению с контрольной группой (2,05+0,46). Выявлена обратная корреляция между уровнем ТГ матери и новорожденного,а также прямая корреляция между концентрацией глюкозы и уровнем ТГ в крови младенца.
Парадоксальная тенденция отмечена и при анализе концентрации неатерогенного ХС ЛПВП. У новорожденных при ГД ИН (0,73+0,20) и ГД НП матери (0,71+0,23) она была выше, чем в контрольной группе (0,55+0,11). Установлено, что у младенцев с ДФ (n=44) уровень ХС ЛПВП был выше, чем без ДФ (n=56). КА у новорожденных I (СД1), II (СД2) и III (ГД ИП) групп оказался ниже (2,59+1,02, 2,32+0,71 и 2,51+ 1,02 соответственно), чем в контрольной группе (3,43+0,58). Выявлена прямая корреляция между величиной КА и уровнем ТГ (r=0,791) в крови у новорожденных, а также прямая корреляция между концентрацией глюкозы в крови младенцев и величиной КА. У детей с ДФ (n=44) величина КА была ниже, чем без ДФ (n=56).
Полученные результаты подвели нас к неоднозначному заключению: неужели сахарный диабет у беременных положительно влияет на липидный спектр новорожденных, снижая атерогенность сыворотки младенца? Но прежде чем сделать поспешные выводы, мы обратились к немногочисленным исследованиям, в которых были получены аналогичные нашим результаты и попытались разобраться в ситуации. Так, по данным U.M. Schaefer-Graf и соавт. [35], уровни ТГ и общего ХС в крови новорожденного обратно коррелировал с его массой тела, ИМТ, количеством жира и определялись низкими при макросомии, так же как и в нашем исследовании.
M.Z. Jovandaric, P.I. Ivanovski [36] уверены, что макро-сомия при ГСД усугубляется компенсаторными механизмами плода, реагирующими на изменения метаболизма матери. Авторы обнаружили, что у младенцев, рожденных от матерей с ГСД, концентрация ЖК в крови была значительно ниже, чем в контрольной группе. Клиницисты предположили, что сни-
жение ЖК в крови новорожденных от матерей с ГСД является следствием антилиполитической активности сыворотки ребенка.
Следовательно, несмотря на наличие дислипидемии и гипертриглицеридемии у беременных, в том числе при СД и ожирении, крупные липопротеиды, содержащие холестерин, и ТГ, не могут проникнуть через плаценту. Они распадаются до мелких фракций и в таком виде транспортируются к плоду, а затем либо используются как энергетический материал, либо продолжают циркулировать в кровотоке или, исчезая из него, откладываются в жир, способствуя формированию макросомии и ожирения.
Однако гипохолестеринемию и гипотриглицеридемию не стоит приписывать к положительным влияниям СД, так как эти состояния отражают действие приспособительных механизмов, возникших у ребенка в ответ на нарушения липидного и углеводного обменов во время беременности. В дальнейшем липидный спектр у детей, рожденных от матерей с СД, может кардинально поменяться. И этому предположению есть доказательства в литературе. Установлено, что у беременных с повышенным содержанием ХС потомство в возрасте 6-13 лет имеет высокий уровень ХС ЛПНП и значимый риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [37].
Таким образом, у здоровых беременных, а также страдающих СД и ожирением, в III триместре отмечается физиологическая гиперхолестеринемия. Максимальный уровень ТГ определяется при инсулинопотребных СД1 и ГСД из-за тяжести заболевания и отсутствия воздействия инсулина на синтез ТГ.
Формированию ДФ (у 44% новорожденных) способствуют высокие уровни ТГ и HbA1c у матери в III триместре, развитию МС (у 26% младенцев) - низкое содержание неатерогенного ХС ЛПВП во время беременности. У новорожденных при СД1 и СД2 матери отмечается гипогликемия, а ее выраженность зависит от уровня HbA1c в III триместре гестации. У младенцев, рожденных от матерей с различными типами СД, снижается уровень триглицеридов и КА, при ГСД у матери - повышается ХС ЛПВП. У детей с ДФ (n=44) уровень ХС ЛПВП выше, чем у младенцев без ДФ (n=56).
Гипохолестеринемия и гипотриглицеридемия у новорожденных отражают действие приспособительных механизмов, возникших у ребенка в ответ на нарушения липидного и углеводного обменов во время беременности. В дальнейшем липидный спектр у детей, рожденных от матерей с СД, может кардинально поменяться.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Папышева Ольга Виуленовна (Papysheva Olga V.) - кандидат медицинских наук, главный врач ГБУЗ «Городская клиническая больница № 7 им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1143-669X
Маяцкая Татьяна Александровна (Mayatskaya Tatyana A.) - врач-педиатр ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8760-3231
ЛИТЕРАТУРА
1. Mcllvride S., Dixon P.H., Williamson C. Bile acids and gestation // Mol. Aspects Med. 2017. Vol. 56. P. 90-100. doi: 10.1016/j.mam.2017.05.003.
2. Bassily E., Bell C., Verma S., Patel N. et al. Significance of obstetrical history with future cardiovascular disease risk // Am. J. Med. 2018 Dec 11. pii: S0002-9343(18)31156-2. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.11.029.
3. Nasioudis D., Doulaveris G., Kanninen T.T. Dyslipidemia in pregnancy and maternal-fetal outcome // Minerva Ginecol. 2018 Oct 11. doi: 10.23736/S0026-4784.18.04330-7.
4. Miranda J., Simoes R.V., Paules C., Canueto D. et al. Metabolic profiling and targeted lipidomics reveals a disturbed lipid profile in mothers and fetuses with intrauterine growth restriction // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. Article ID 13614. doi: 10.1038/s41598-018-31832-5.
5. Contreras-Duarte S., Carvajal L., Fuenzalida B., Cantin C. et al. Maternal dyslipidaemia in pregnancy with gestational diabetes mellitus: possible impact on foetoplacental vascular function and lipoproteins in the neonatal circulation // Curr. Vasc. Pharmacol. 2019. Vol. 17, N 1. P. 52-71. doi: 10.2174/1570161115666171116154247.
6. Ghodke B., Pusukuru R., Mehta V. Association of lipid profile in pregnancy with preeclampsia, gestational diabetes mellitus, and preterm delivery // Cureus. 2017. Vol. 9, N 7. Article ID e1420. doi: 10.7759/cureus.1420.
7. Wang X., Guan Q., Zhao J., Yang F. et al. Association of maternal serum lipids at late gestation with the risk of neonatal macrosomia in women without diabetes mellitus // Lipids Health Dis. 2018. Vol. 17, N 1. P. 78. doi: 10.1186/s12944-018-0707-7.
8. Ахметова Е.С., Ларева Н.В., Мудров В.А., Гергесова Е.Е. Особенности течения беременности при гестационном сахарном диабете и прогнозирование диабетической фетопатии // Журн. акуш. и жен. бол. 2017. Т. 66, вып. 4. С. 14-24.
9. Korkmazer E., Solak N. Correlation between inflammatory markers and insulin resistance in pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. 2015. Vol. 35, N 2. P. 142-145. doi: 10.3109/01443615.2014.948408.
10. Михалев E.B., Шанина O.M., Саприна T.B. Гормональные, электролитные нарушения и особенности гемостаза у доношенных новорожденных детей от матерей с гестационным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2015. № 1. С. 78-86.
11. Bellatore A., Scherzinger A., Stamm E., Martinez M. et al. Fetal ovemutrition and adolescent hepatic fat fraction: the exploring perinatal outcomes in children study // J. Pediatr. 2017 Oct 15. pii: S0022-3476(l7)31169-1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.09.008.
12. Collins K., Oehmen R., Mehta S. Effect of obesity on neonatal hypoglycaemia in mothers with gestational diabetes: a comparative study // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 13. doi: 10. 1111/ajo.12717.
13. Li S., Zhu Y., Yeung E., Chavarro J.E. et al. Offspring risk of obesity in childhood, adolescence and adulthood in relation to gestational diabetes mellitus: a sex-specific association // Int. J. Epidemiol. 2017. Vol. 46, N 5. P. 1533-1541. doi: 10.1093/ije/dyx151.
14. Lu Y.P., Reichetzeder C., Prehn C., von Websky K. et al. Fetal serum metabolites are independently associated with gestational diabetes mellitus // Cell. Physiol. Biochem. 2018. Vol. 45, N 2. P. 625-638. doi: 10.1159/000487119.
15. Santos A.P., Couto R.D. Lipoprotein profile modifications during gestation: a current approach to cardiovascular risk surrogate markers and maternal-fetal unit complications // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2018. Vol. 40, N 5. P. 281-286. doi: 10.1055/s-0038-1642600.
16. Zheng W., Huang W., Zhang L., Tian Z. et al. Changes in serum lipid levels during pregnancy and association with neonatal outcomes: a large cohort study // Reprod. Sci. 2018. Vol. 25, N 9. P. 1406-1412. doi: 10.1177/1933719117746785.
17. Szabo A.J. Transferred maternal fatty acids stimulate fetal adipogenesis and lead to neonatal and adult obesity // Med. Hypotheses. 2019. Vol. 122. P. 82-88. doi: 10.1016/j.mehy.2018.10.022.
18. Pazhohan A., Rezaee Moradali M., Pazhohan N. Association of first-trimester maternal lipid profiles and triglyceride-glucose index with the risk of gestational diabetes mellitus and large for gestational age new-
born // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019. Vol. 32, N 7. P. 1167-1175. doi: 10.1080/14767058.2017.1402876.
19. Al Zahrani A.M., Al Shaikh A. Glycemic control in children and youth with type 1 diabetes mellitus in Saudi Arabia // Clin. Med. Insights Endocrinol. Diabetes. 2019. Vol. 12. Article ID 1179551418825159. doi: 10.1177/1179551418825159.
20. Toresson Grip E., Svensson A.M., Miftaraj M., Eliasson B. et al. Real-world costs of continuous insulin pump therapy and multiple daily injections for type 1 diabetes: a population-based and propensity-matched cohort from the Swedish National Diabetes Register // Diabetes Care. 2019 Jan 31. pii: dc181850. doi: 10.2337/dc18-1850.
21. Reichelt A.J., Weinert L.S., Mastella L.S., Gnielka V. et al. Clinical characteristics of women with gestational diabetes - comparison of two cohorts enrolled 20 ears apart in southern Brazil // Sao Paulo Med. J. 2017. Vol. 135, N 4. P. 376-382. doi: 10.1590/1516-3180.2016.0332190317.
22. Moen G.H., Sommer C., Prasad R.B., Sletner L. et al. Mechanisms in endocrinology: epigenetic modifications and gestational diabetes: a systematic review of published literature // Eur. J. Endocrinol. 2017. Vol. 176, N 5. P. R247-R267. doi: 10.1530/EJE-16-1017.
23. Geraghty A.A., Alberdi G., O'Sullivan E.J., O'Brien E.C. et al. Maternal and fetal blood lipid concentrations during pregnancy differ by maternal body mass index: findings from the ROLO study // BMC Pregnancy Childb. 2017. Vol. 17, N 1. P. 360. doi: 10.1186/s12884-017-1543-x.
24. Lindsay K.L., Brennan L., Rath A., Maguire O.C. et al. Gestational weight gain in obese pregnancy: impact on maternal and foetal metabolic parameters and birthweight // J. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 38, N 1. P. 60-65. doi: 10.1080/01443615.2017.1328670.
25. Perichart-Perera O., Muñoz-Manrique C., Reyes-López A., Tolentino-Dolores M. et al. Metabolic markers during pregnancy and their association with maternal and newborn weight status // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 7. Article ID e0180874. doi: 10.1371/journal.pone.0180874.
26. Kadakia R., Nodzenski M., Talbot O., Kuang A. et al.; HAPO Study Cooperative Research Group. Maternal metabolites during pregnancy are associated with newborn outcomes and hyperinsulinaemia across ancestries // Diabetologia. 2019. Vol. 62, N 3. P. 473-484. doi: 10.1007/ s00125-018-4781-1.
27. Prados M., Flores-Le Roux J.A., Benaiges D., Llauradó G. et al. Previous gestational diabetes increases atherogenic dyslipidemia in subsequent pregnancy and postpartum // Lipids. 2018. Vol. 53, N 4. P. 387-392. doi: 10.1002/lipd.12040.
28. Аксенов А.Н., Бочарова И.И., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В. и др. Особенности ранней постнатальной адаптации и ведения новорожденных, родившихся у матерей с гестационным сахарным диабетом // Рос. вестн. акуш.-гин. 2015. № 4. С. 75-80.
29. Никитина И.Л., Конопля И.С., Полянская А.А., Лискина А.С. и др. Характеристика физического и психомоторного развития детей, рожденных от матерей с гестационным сахарным диабетом // Мед. совет. 2017. № 9. С. 14-20.
30. Kulshrestha V., Agarwal N. Third Trimester foetal complications in pregnancy with diabetes // J. Pak. Med. Assoc. 2016. Vol. 66, N 9. Suppl. 1. P. S81-S84.
31. Kominiarek M.A., Saade G., Mele L., Bailit J. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Maternal-Fetal Medicine Units (MFMU). Network association between gestational weight gain and perinatal outcomes // Obstet. Gynecol. 2018 Sep 7. doi: 10.1097/AOG.0000000000002854.
32. Soliman A., Salama H., Al Rifai H., De Sanctis V. et al. The effect of different forms of dysglycemia during pregnancy on maternal and fetal outcomes in treated women and comparison with large cohort studies // Acta Biomed. 2018. Vol. 89, N S5. P. 11-21. doi: 10.23750/abm.v89iS4.7356.
33. Basri N.I., Mahdy Z.A., Ahmad S., Abdul Karim A.K. et al. The World Health Organization (WHO) versus The International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) diagnostic criteria of gestational diabetes mellitus (GDM) and their associated maternal and
neonatal outcomes // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2018. Vol. 34, N 1. pii: /j/hmbci.2018.34.issue-1/hmbci-2017-0077/hmbci-2017-0077.xml. doi: 10.1515/hmbci-2017-0077.
34. Djelmis J., Ivanisevic M., Desoye G., van Poppel M. et al. Higher cord blood levels of fatty acids in pregnant women with type 1 diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103, N 7. P. 2620-2629. doi: 10.1210/jc.2018-00272.
35. Schaefer-Graf U.M., Graf K., Kulbacka I., Kjos S.L. et al. Maternal lipids as strong determinants of fetal environment and growth in pregnancies
with gestational diabetes mellitus // Diabetes Care. 2008. Vol. 31, N 9. P. 1858-1863. doi: 10.2337/dc08-0039.
36. Jovandaric M.Z., Ivanovski P.I. Free fatty acids of newborns from women with gestational diabetes mellitus // Fetal Pediatr. Pathol. 2017. Vol. 36, N 3. P. 190-194. doi: 10.1080/15513815.2017.1281365.
37. Christensen J.J., Retterst0l K., Godang K., Roland M.C. et al. LDL cholesterol in early pregnancy and offspring cardiovascular disease risk factors // J. Clin. Lipidol. 2016. Vol. 10, N 6. P. 1369-1378.e7. doi: 10.1016/j.jacl.2016.08.016.
REFERENCES
1. Mcllvride S., Dixon P.H., Williamson C. Bile acids and gestation. Mol Aspects Med. 2017; 56: 90-100. doi: 10.1016/j.mam.2017.05.003.
2. Bassily E., Bell C., Verma S., Patel N., et al. Significance of obstetrical history with future cardiovascular disease risk. Am J Med. 2018 Dec 11. pii: S0002-9343(18)31156-2. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.11.029.
3. Nasioudis D., Doulaveris G., Kanninen T.T. Dyslipidemia in pregnancy and maternal-fetal outcome. Minerva Ginecol. 2018 Oct 11. doi: 10.23736/S0026-4784.18.04330-7.
4. Miranda J., Simoes R.V., Paules C., Canueto D., et al. Metabolic profiling and targeted lipidomics reveals a disturbed lipid profile in mothers and fetuses with intrauterine growth restriction. Sci Rep. 2018; 8 (1): 13614. doi: 10.1038/s41598-018-31832-5.
5. Contreras-Duarte S., Carvajal L., Fuenzalida B., Cantin C., et al. Maternal dyslipidaemia in pregnancy with gestational diabetes mellitus: possible impact on foetoplacental vascular function and lipoproteins in the neonatal circulation. Curr Vasc Pharmacol. 2019; 17 (1): 52-71. doi: 10.21 74/1570161115666171116154247.
6. Ghodke B., Pusukuru R., Mehta V. Association of lipid profile in pregnancy with preeclampsia, gestational diabetes mellitus, and preterm delivery. Cureus. 2017; 9 (7): e1420. doi: 10.7759/cureus.1420.
7. Wang X., Guan Q., Zhao J., Yang F., et al. Association of maternal serum lipids at late gestation with the risk of neonatal macrosomia in women without diabetes mellitus. Lipids Health Dis. 2018; 17 (1): 78. doi: 10.1186/s12944-018-0707-7.
8. Akhmetova E.S., Lareva N.V., Mudrov V.A., et al. Features of pregnancy with gestational diabetes mellitus and prediction of diabetic fetopathy. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2017; 66 (4): 14-24 (in Russian)
9. Korkmazer E., Solak N. Correlation between inflammatory markers and insulin resistance in pregnancy. J Obstet Gynaecol. 2015; 35 (2): 142-5. doi: 10.3109/01443615.2014.948408.
10. Mikhalev E.V., Shanina O.M., Saprina T.V. Hemostasis regulation and metabolic (hormonal, electrolyte) disturbances in term newborns from women with gestational diabetes. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2015; (1): 78-86. (in Russian)
11. Bellatore A., Scherzinger A., Stamm E., Martinez M., et al. Fetal ovemutrition and adolescent hepatic fat fraction: the exploring perinatal outcomes in children study. J Pediatr. 2017 Oct 15. pii: S0022-3476(l7)31169-1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.09.008.
12. Collins K., Oehmen R., Mehta S. Effect of obesity on neonatal hy-poglycaemia in mothers with gestational diabetes: a comparative study. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2017; 13. doi: 10. 1111/ajo.12717.
13. Li S., Zhu Y., Yeung E., Chavarro J.E., et al. Offspring risk of obesity in childhood, adolescence and adulthood in relation to gestational diabetes mellitus: a sex-specific association. Int J Epidemiol. 2017; 46 (5): 1533-41. doi: 10.1093/ije/dyx151.
14. Lu Y.P., Reichetzeder C., Prehn C., von Websky K., et al. Fetal serum metabolites are independently associated with gestational diabetes mellitus. Cell Physiol Biochem. 2018; 45 (2): 625-38. doi: 10.1159/000487119.
15. Santos A.P., Couto R.D. Lipoprotein profile modifications during gestation: a current approach to cardiovascular risk surrogate markers and maternal-fetal unit complications. Rev Bras Ginecol Obstet. 2018; 40 (5): 281-6. doi: 10.1055/s-0038-1642600.
16. Zheng W., Huang W., Zhang L., Tian Z., et al. Changes in serum lipid levels during pregnancy and association with neonatal outcomes: a large cohort study. Reprod Sci. 2018; 25 (9): 1406-12. doi: 10.1177/ 1933719117746785.
17. Szabo A.J. Transferred maternal fatty acids stimulate fetal adipo-genesis and lead to neonatal and adult obesity. Med Hypotheses. 2019; 122: 82-8. doi: 10.1016/j.mehy.2018.10.022.
18. Pazhohan A., Rezaee Moradali M., Pazhohan N. Association of first-trimester maternal lipid profiles and triglyceride-glucose index with the risk of gestational diabetes mellitus and large for gestational age newborn. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (7): 1167-75. doi: 10.1080/14767058.2017.1402876.
19. Al Zahrani A.M., Al Shaikh A. Glycemic control in children and youth with type 1 diabetes mellitus in Saudi Arabia. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2019; 12: 1179551418825159. doi: 10.1177/1179551418825159.
20. Toresson Grip E., Svensson A.M., Miftaraj M., Eliasson B., et al. Real-world costs of continuous insulin pump therapy and multiple daily injections for type 1 diabetes: a population-based and propensity-matched cohort from the Swedish National Diabetes Register. Diabetes Care. 2019 Jan 31. pii: dc181850. doi: 10.2337/dc18-1850.
21. Reichelt A.J., Weinert L.S., Mastella L.S., Gnielka V., et al. Clinical characteristics of women with gestational diabetes - comparison of two cohorts enrolled 20 ears apart in southern Brazil. Sao Paulo Med J. 2017; 135 (4): 376-82. doi: 10.1590/1516-3180.2016.0332190317.
22. Moen G.H., Sommer C., Prasad R.B., Sletner L., et al. Mechanisms in endocrinology: epigenetic modifications and gestational diabetes: a systematic review of published literature. Eur J Endocrinol. 2017; 176 (5): R247-67. doi: 10.1530/EJE-16-1017.
23. Geraghty A.A., Alberdi G., O'Sullivan E.J., O'Brien E.C., et al. Maternal and fetal blood lipid concentrations during pregnancy differ by maternal body mass index: findings from the ROLO study. BMC Pregnancy Childb. 2017; 17 (1): 360. doi: 10.1186/s12884-017-1543-x.
24. Lindsay K.L., Brennan L., Rath A., Maguire O.C., et al. Gestational weight gain in obese pregnancy: impact on maternal and foetal metabolic parameters and birthweight. J Obstet Gynaecol. 2018; 38 (1): 60-5. doi: 10.1080/01443615.2017.1328670.
25. Perichart-Perera O., Muñoz-Manrique C., Reyes-López A., Tolen-tino-Dolores M., et al. Metabolic markers during pregnancy and their association with maternal and newborn weight status. PLoS One. 2017; 12 (7): e0180874. doi: 10.1371/journal.pone.0180874.
26. Kadakia R., Nodzenski M., Talbot O., Kuang A., et al.; HAPO Study Cooperative Research Group. Maternal metabolites during pregnancy are associated with newborn outcomes and hyperinsulinaemia across ancestries. Diabetologia. 2019; 62 (3): 473-84. doi: 10.1007/s00125-018-4781-1.
27. Prados M., Flores-Le Roux J.A., Benaiges D., Llauradó G., et al. Previous gestational diabetes increases atherogenic dyslipidemia in subsequent pregnancy and postpartum. Lipids. 2018; 53 (4): 387-92. doi: 10.1002/lipd.12040.
28. Aksenov A.N., Bocharova I.I., Bashakin N.F., Troitskaya M.V., et al. Specific features of early postnatal adaptation and management of neonates born to mothers with gestational diabetes mellitus. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2015; (4): 75-80. (in Russian)
29. Nikitina I.L., Konoplya I.S., Polyanskaya A.A., Liskina A.S., et al. Characterization of psychological and physical development in children of gestation diabetes pregnancies. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2017; (9): 14-20. (in Russian)
30. Kulshrestha V., Agarwal N. Third Trimester foetal complications in pregnancy with diabetes. J Pak Med Assoc. 2016; 66 (9 Suppl 1): S81-4.
31. Kominiarek M.A., Saade G., Mele L., Bailit J., et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Maternal-Fetal Medicine Units (MFMU). Network association between gestational weight gain and perinatal outcomes. Obstet Gynecol. 2018 Sep 7. doi: 10.1097/AOG.0000000000002854.
32. Soliman A., Salama H., Al Rifai H., De Sanctis V., et al. The effect of different forms of dysglycemia during pregnancy on maternal and fetal
outcomes in treated women and comparison with large cohort studies. Acta Biomed. 2018; 89 (S5): 11-21. doi: 10.23750/abm.v89iS4.7356.
33. Basri N.I., Mahdy Z.A., Ahmad S., Abdul Karim A.K., et al. The World Health Organization (WHO) versus The International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) diagnostic criteria of gestational diabetes mellitus (GDM) and their associated maternal and neonatal outcomes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018; 34 (1). pii: /j/hmbci.2018.34.issue-1/ hmbci-2017-0077/hmbci-2017-0077.xml. doi: 10.1515/hmbci-2017-0077.
34. Djelmis J., Ivanisevic M., Desoye G., van Poppel M., et al. Higher cord blood levels of fatty acids in pregnant women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (7): 2620-9. doi: 10.1210/jc.2018-00272.
35. Schaefer-Graf U.M., Graf K., Kulbacka I., Kjos S.L., et al. Maternal lipids as strong determinants of fetal environment and growth in pregnancies with gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 2008; 31 (9): 185863. doi: 10.2337/dc08-0039.
36. Jovandaric M.Z., Ivanovski P.I. Free fatty acids of newborns from women with gestational diabetes mellitus. Fetal Pediatr Pathol. 2017; 36 (3): 190-4. doi: 10.1080/15513815.2017.1281365.
37. Christensen J.J., Retterst0l K., Godang K., Roland M.C., et al. LDL cholesterol in early pregnancy and offspring cardiovascular disease risk factors. J Clin Lipidol. 2016; 10 (6): 1369-78.e7. doi: 10.1016/ j.jacl.2016.08.016.
