CC BY
169
92 практическая медицина ' № 4(96) август 2016 г. / том 2
УДК 616.833-031.14-02:616.16-08
Т.Г. САКОВЕЦ
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
особенности лечения васкулитных нейропатий
Саковец Татьяна Геннадьевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и реабилитации, тел. +7-909-307-94-77, e-mail: tsakovets@yandex.ru
Системные васкулиты — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся воспалением и повреждением сосудов различных калибров. Эта нозология подразделяется на самостоятельные заболевания (первичные) и ассоциируемые с другими заболеваниями, воздействием лекарственных препаратов или различных токсических агентов (вторичные васкулиты). Во всех вышеуказанных случаях могут выявляться первичные и вторичные системные васкулитные нейропа-тии. Когда проявления васкулита ограничиваются клиническими симптомами поражения исключительно нервов и мышц, указанная нозология определяется как несистемный васкулит. Лечение васкулитных нейропатий включает использование глюкокортикостероидов, цитотоксических лекарственных средств, иммуноглобулинов и плазмафереза. Необходим мультидисциплинарный подход с участием неврологов, ревматологов, реабилитологов, оценивающих степень поражения органов, характер системного васкулита, наличие вирусной инфекции, клинический ответ на инициированную терапию. Поскольку неврологи играют важную роль в диагностике и лечении больных с васкулитными нейропатиями, они должны быть информированы о классификации указанной нозологии, схемах лечения этого заболевания, вариантах течения ней-ропатических нарушений у больных ревматологического профиля. Необходимо изучение новых перспективных методов лечения васкулитных нейропатий.
Ключевые слова: системный васкулит, несистемный васкулит, лечение васкулитных нейропатий, васкулитные нейропатии.
T.G. SAKOVETS
Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Features of treatment of vasculitic neuropathies
Sakovets T.G. - Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Neurology and Rehabilitation, tel. +7-909-307-94-77, e-mail: tsakovets@yandex.ru
Systemic vasculitis is a heterogeneous group of diseases characterized by inflammation and damage to blood vessels of various calibers. This nosology is divided into separate (primary) diseases and those associated with other diseases, exposure to drugs or toxic agents (secondary vasculitis). In all these cases, primary and secondary systemic vasculitic neuropathy may be identified. If the symptoms of vasculitis are limited to symptomatic lesions of nerves and muscles, the nosology is defined as non-systemic vasculitis. Treatment includes corticosteroids, cytotoxic agents, intravenous immunoglobulins, plasma exchange. It requires a multidisciplinary approach with the participation of neurologists, rheumatologists, physiotherapists, to evaluate the degree of organic damage, the nature of systemic vasculitis, the presence of a viral infection, and the clinical response to treatment of vasculitis neuropathy. As neurologists play an important role in the diagnosis and treatment of patients with vasculitis neuropathy, they should be informed of the classification of this nosology, schemes of treatment, variants of the course of neuropathic disorders in patients with rheumatologic profile. It is necessary to study the promising new methods of treatment for vasculitis neuropathy.
Key words: systemic vasculitis, non-systemic vasculitis, treatment of the vasculitis neuropathy, vasculitic neuropathy.
Системные васкулиты — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся воспалением и повреждением сосудистой стенки различных органов. Эта нозология подразделяется на являющиеся самостоятельными заболеваниями первичные и ассоциируемые с другими заболеваниями, воздействием лекарственных препаратов [1] или различных токсических агентов вторичные васкулиты. Соответственно выделяются первичные и вторичные системные васкулитные нейропатии [2, 3]. В тех случаях, при которых проявления васкулита огра-
ничиваются клиническими симптомами поражения только нервов и мышц, указанная нозология определяется как несистемый васкулит.
Важную роль в лечении васкулитных нейропатий играет комплексная оценка степени поражения органов, характера васкулита, наличие вирусной инфекции, клинический ответ на инициированную терапию.
Иммуносупрессоры являются препаратами первой линии, используемыми в терапии невирусных васку-литов, при этом, если в процессе лечения, развива-
ются новые неврологические нарушения, показана более агрессивная терапия. При назначении лечения необходимо учитывать, что применение лекарственных средств этой группы противопоказано при нейропатиях, вызванных вирус-ассоциированными системными васкулитами.
Лечение системных невирусных васкулит-ных нейропатий
При нейропатиях у больных с системными васку-литами происходит быстрое нарастание клинической симптоматики. Стратегически, лечение должно быть направлено на быстрое нивелирование воспалительного повреждения, затем необходима долговременная безопасная иммунносупрессивная терапия.
В общем, ГКС остаются препаратами первой линии для лечения системных васкулитов и используются либо как самостоятельная терапия, либо в рамках сочетанного применения с иммуносу-прессорами. ГКС начали назначаться для лечения системного васкулита с 1960 года. Доза для титрования выбирается с учетом тяжести состояния пациентов, динамики регресса нейропатических нарушений. Большинство исследователей рекомендуют начинать пероральный прием преднизо-лона с дозы 1-2 мг/кг в день. В тяжелых случаях может быть целесообразной пульс-терапия с внутривенным введением метилпреднизолона (1000 мг ежедневно в течение 3-5 дней), затем назначается ежедневный пероральный прием преднизолона. В случае перехода заболевания в подострую фазу, как правило, через 6-8 недель, пациент в ряде случаев переводится на прием препарата через день. Режим дозирования гКс может оставаться прежним, либо назначается сниженная средняя суточная доза. После 1-2 месяцев наблюдения необходимо постепенное снижение дозы ГКС, например, за счет снижения суточной дозы на 5-10 мг каждый месяц, к окончанию курса лечения возможно менее интенсивная редукция дозировки.
При выборе лекарственной терапии должно быть принято важное совместное решение неврологом и ревматологом о целесообразности назначения ци-тотоксических лекарственных средств (спарринг-партнеров кортикостероидов), таких как цикло-фосфамид (алкилирующий агент), метотрексат (антагонист фолиевой кислоты), азатиоприн (пу-риновый аналог), а также обладающий антипроли-феративной, иммуносупрессивной и противовоспалительной ативностью лефлуномид или ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы микофенолята мофетил [4]. Адъювантная терапия характеризуется отсроченным началом действия, часто наблюдающимся через несколько недель или месяцев. Независимо от режима приема выбранных лекарственных средств, врач должен своевременно выявлять любые возникающие при прогрессировании васкулитов жизнеугрожающие поражения органов, что определяет целесообразность использования адъювантного лечения и/или эскалации доз основного лекарственного препарата.
Комбинированное применение ГКС и иммуно-супрессоров, например циклофосфамида, ритук-симаба (химерные анти-CD20 антитела) [5], как правило, необходимо для лечения микроскопического полиангиита или гранулематоза Вегенера. При узелковом полиартериите и синдроме Черджа-Стросса, дополнительный иммуносупрессор должен быть назначен в жизнеугрожающих ситуациях: в
случае поражения у больных сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Некоторые больные с гранулематозом Вегенера или микроскопическим полиангиитом нуждаются в длительной иммуносупрессивной терапии из-за рецидивирующего течения этих заболеваний.
Большинство исследователей в случаях грануле-матоза Вегенера или микроскопического полиан-гиита рекомендуют начинать лечение с цитототок-сических препаратов, например, циклофосфамида. Они также показаны для пациентов с другими формами системных васкулитов, прогрессирующих, несмотря на лечение ГКС в адекватной дозе и/или при мультиорганном поражении (легочно-почечный синдром, быстро прогрессирующий некротизирую-щий гломерулонефрит, поражение ЦНС и пр.).
Циклофосфамид является одним из наиболее эффективных препаратов в достижении ремиссии и снижении смертности в группе больных с невирусными системными васкулитами [6]. Большинство пациентов нуждаются в длительном (до 12 месяцев) приеме циклофосфамида, прежде чем они могут быть переведены на поддерживающие дозировки этого препарата. Перорально циклофосфамид обычно назначается в дозе 2 мг/кг в день. Последний у некоторых больных вызывает геморрагический цистит и переходно-клеточный рак мочевого пузыря, что обусловливает необходимость проведение анализа мочи каждые 3-6 месяцев. Развитие гематурии требует отмены препарата и направления пациента на консультацию к урологу.
Рядом исследователей до сих пор обсуждается преимущество внутривенного введения циклофос-фамида и преднизолона в виде пульс-терапии перед их пероральным непрерывным приемом. Современные исследования указывают на то, что пульс-терапия циклофосфамида при меньшем количестве побочных эффектов, тем не менее, определяет повышенный риск рецидивов в сравнении с перораль-ным приемом циклофосфамида. Принято использовать циклофосфамид в качестве адъювантной препарата до достижения стадии ремиссии, затем назначается метотрексат или азатиоприн в поддерживающей дозировке. Разумно продолжение поддерживающей терапии после достижения стадии ремиссии васкулита, в течение, по крайней мере, года, в дальнейшем необходимо принятие решения о снижении дозировки метотрексата или азатиопри-на.
Азатиоприн может рассматриваться как альтернативное лекарственное средство для тех пациентов, которые не переносят циклофосфамид. Препарат представляет собой производное пурина, которое ингибирует активацию Т-клеток при иммунном ответе и антителообразование. Азатиоприн показал такую же эффективность, что и циклофосфамид в достижении и пролонгировании ремиссии при гра-нулематозе Вегенера и микроскопическом поли-ангиите. Азатиоприн принимается в суточной дозе 50-100 мг (1 мг/кг) перорально, два раза в день. Доза затем увеличивается на 50 мг в день каждые 4 недели до оптимальной дозировки 2-2,5 мг/кг. Азатиоприн характеризуется отсроченным началом терапевтического действия (до 8 мес.), что необходимо иметь в виду при снижении дозировок ГКС.
Метотрексат используется в дозе 15-25 мг еженедельно для лечения системного васкулита. Начальная доза должна составлять не более 15 мг в неделю, затем, при хорошей переносимости, она
94 практическая медицина
' № 4(96) август 2016 г. / том 2
может быть постепенно увеличена до 20-25 мг. Применение метотрексата может лежать в основе возникновения такого осложнения от лечения этим препаратом, как интерстициальная пневмония, что определяет необходимость выполнения функциональных дыхательных проб в указанной категории больных.
Лефлуномид и микофенолята мофетил, согласно результатам небольших пилотных исследований, могут быть полезными для поддержания ремиссии после окончания приема циклофосфамида у больных с гранулематозом Вегенера.
Внутривенное введение иммуноглобулина используется при острой и хронической воспалительных демиелинизирующих нейропатиях. Иммуноглобулин не обладает тяжелыми побочными действиями, характеризуется хорошим профилем безопасности, что делает его привлекательным вариантом для адъювантной терапии. В небольших открытых клинических испытаниях при нейропатиях у пациентов с системным васкулитом после внутривенной инфузии иммуноглобулина отмечалось клиническое улучшение (в отдельных случаях со стойкой ремиссией), снижение концентрации циркулирующих антител и маркеров воспаления. Считается, что использование плазмафереза при тяжелых васкулитных нейропатиях не улучшает выживаемость пациентов.
Возникновение новых субъективных соматических симптомов не может являться достоверным индикатором рецидива, однако требует тщательного наблюдения за больным, выполнения объективного клинического и лабораторного исследований, включающих соматический и неврологический осмотр пациента, проведение рентгенографии органов грудной клетки, биохимического анализа крови, общего анализов крови и мочи.
Идиосинкразия на цитотоксические лекарственные средства фиксируется, как правило, в течение первых нескольких недель лечения. Печеночные пробы могут быть повышены, клинические симптомы часто включают тошноту, диарею, общее недомогание, миалгии, сыпь и являются обратимыми в случае отмены вызвавшего реакцию непереносимости лекарственного препарата.
Лечение системных вирус-ассоциированных васкулитных нейропатий
При выявлении васкулитной нейропатии, связанной с вирусной инфекцией, такой как гепатит В, С или ВИЧ, часто сопровождающихся нейропатиче-ской болью [7], необходимо принимать во внимание, что длительная иммуносупрессивная терапия противопоказана при вирус-ассоциированных ва-скулитах вследствие риска увеличения вирусемии. Однако короткие курсы иммуносупрессоров все еще используются для лечения узелкового полиартериита, ассоциированного с гепатитом В.
Традиционное лечение гепатита С включает использование пегилированного интерферона а-2а или a-2b с сочетании с рибавирином. Ранее было выявлено, что криоглобулинемия и проявления ва-скулитной нейропатии регрессировали у тех больных, инфицированных вирусом гепатита С, для лечения которых использовался интерферон. Необходимо соблюдать осторожность при назначении пегилированного интерферона, так как последний может вызывать острую полинейропатию, признаки которой нивелируются после его отмены. В некоторых открытых исследованиях у больных со сме-
шанной криоглобулинемией, получавших ритукси-маб, отмечалось уменьшение сенсорных и моторных нарушений. Однако у целого ряда этих пациентов электромиографические признаки нейропатий не регрессировали через 6 месяцев, хотя в другом открытом исследовании у 50% больных электрофизиологические и объективные неврологические признаки нейропатии значительно уменьшились через год.
Лечение узелкового полиартериита, связанного с гепатитом В, как правило, включает в себя короткий курс ГКС, после которого назначается 6 месячный курс противовирусной терапии (интерферон a-2b или аналог нуклеозидов ламивудин) в сочетании с плазмаферезом. Некоторые исследователи рекомендуют ламивудин в качестве первой линии лечения. Комбинированное применение плазмафереза и ГКС не имеет доказанной эффективности, тем не менее, теоретически возможное снижение циркулирующих иммунных комплексов при плазмафильтра-ции определило его использование практически во всех последних протоколах лечения васкулитных вирус-ассоциированных нейропатий.
Ритуксимаб индуцирует гибель В-клеток, он показал обнадеживающие предварительные результаты в лечении васкулитов при криоглобулинемии и ревматоидном артрите.
Плазмаферез можно рассматривать как вариант выбора при молниеносном течении вирус-ассоциированных васкулитных нейропатий, несмотря на то, что рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний с применением указанного метода не проводилось.
Несистемная васкулитная нейропатия
При назначении терапии больным с несистемной васкулитной нейропатией учитывается доброкачественный реммитирующий характер течения заболевания, которое в ряде случаев сопровождается спонтанным регрессом неврологической симптоматики [8]. При несистемных васкулитных нейропати-ях используется препарат первой линии преднизо-лон. Большинство исследователей рекомендуют пе-роральный прием этого препарата в дозе 40-60 мг в день (1 мг/кг) в течение 2-3 месяцев с последующим постепенным снижением ГКС с переходом к его приему через день, если отмечается положительная клиническая динамика. Иммуносупрессоры не показаны пациентам с легкой или регрессирующей нейропатией. Указанные лекарственные средства назначаются в случае прогредиентного молниеносного течения нейропатии.
В настоящее время рекомендуется применять при несистемной васкулитной нейропатии цитотокси-ческие лекарственные средства одновременно с ГКС [9], что обусловливается высокой клинической эффективностью этой схемы лечения и снижением степени инвалидизации больных. Тем не менее, необходимо учитывать наличие серьезных побочных действий иммуносупрессивной терапии: пневмонии, ветряной оспы и сепсиса.
Другим вариантом адъювантной терапии является еженедельный прием метотрексата (начальная доза — 7-5 мг еженедельно с постепенным увеличением дозировки до l5 мг в неделю). При множественных нейропатиях с редкими рецидивами целесообразно назначение азатиоприна. Необходимо принимать во внимание отсроченное начало действия этого препарата при инициации снижения доз ГКС.
Не существует доказательной базы (рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний) от-
носительно лечения пояснично-крестцовой радику-лоплексопатии различной этиологии, в настоящее время используется внутривенное введение ГКС или иммуноглобулинов. Считается, что терапию необходимо начинать у пациентов в острой фазе заболевания или в подострой стадии нейропатии, протекающей без улучшения. При этом, как правило, используют внутривенную инфузию метилпред-низолона. Применение ГКС требует строго контроля гликемии, особенно у больных диабетической пояснично-крестцовой радикулоплексопатией.
Новые терапевтические мишени в экспериментальной медицине
Интерлейкины 1, 6, 10 и 18 рассматриваются как потенциальные биологические мишени для элиминирования воспалительных процессов. Интерлей-кин 1 стимулирует молекулы клеточной адгезии, факторы роста, экспрессию цитокинов. Интерлей-кин 6 приводит к повышению экспрессии интер-лейкина 1, молекул клеточной адгезии, а также стимулирует пролиферацию Т-клеток, В-клеток и фибробластов. Известно, что интерлейкин 10 предотвращает воспаление путем ингибирования сигналов ядерного транскрипционного фактора NF-kB, который согласно недавним гистохимическим исследованиям реализует процессы, связанные с увеличением продукцией цитокинов и повреждением клеток при васкулите. Интерлейкин 18 стимулирует Y-интерферон, влияет на экспрессию интерлейкина 1, 8 и фактора некроза опухоли (a-TNF).
В настоящее время активно изучается роль анти-TNF агентов в патогенезе системной васкулитной нейропатии. a-TNF стимулирует выработку цитоки-нов, экспрессию молекул адгезии на эндотелиаль-ных клетках и увеличивает продукцию металлопро-теаз макрофагами и фибробластами. Агрессивные формы васкулита обусловлены неадекватным увеличением продукции a-TNF. Вероятно, ингибирова-ние его продукции, снижает воспаление и нивелирует нарушение функции эндотелия при системных васкулитах. В нерандомизированных исследованиях показана эффективность ингибирования a-TNF у пациентов с гранулематозом Вегенера, ревматоидным артритом или криоглобулин-ассоциированным васкулитом, в том числе и в случаях невосприимчивости к стандартному лечению.
Другой потенциально эффективной биологической мишенью является ингибирование интерферона, который опосредует воспаление через повыше-
ЛИТЕРАТУРА
1. Baratta J.M., Dyck P.J., Brand P. et al. Vasculitic neuropathy following exposure to minocycline // Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. - 2016. - Vol. 3, №1. - P. 180.
2. Gwathmey K.G., Burns T.M., Collins M.P. et al. Vasculitic neuropathies // Lancet Neurol. - 2014. - №13. - P. 67-82.
3. Blaes F. Diagnosis and therapeutic options for peripheral vasculitic neuropathy // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. — 2015. — Vol. 7, № 2. — P. 45-55.
4. Vrancken A.F., Hughes R.A., Said G. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — №1. — CD006050.
5. Fanouriakis A., Kougkas N., Vassilopoulos D. et al. Rituximab for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis with severe vasculitic neuropathy: Case report and review of current clinical evidence // Seminars in Arthritis and Rheumatism. — 2015. — №45. — P. 60-66.
ние экспрессии молекул клеточной адгезии, влияние на молекулы комплекса гистосовместимости II типа.
ah™-cd22 и анти-CD40L антитела могут быть эффективными в подавлении пролиферации и активации В-клеток, в ряде случаев вызывая их гибель. Антитела к цитокину BlyS могут ингибировать выживание B-клеток при васкулитах. Гистохимические исследования указывают на возможную важную роль в лечении васкулитов ингибирования выработки простагландинов, активности матрикс-ных металлопротеаз. В частности, усиление активности матриксных металлопротеаз 2, 3, и 9 влияет на движение лейкоцитов через стенки сосудов во время острого воспаления. Повышенная экспрессия матриксной металлопротеиназы 2 отмечалась при проведении гистохимических исследований в биоп-сийных материалах икроножных нервов у пациентов с нейропатией при васкулите.
При васкулитах активируется экспрессия ряда генов, участвующих в реализации иммунного ответа в периферических нервах, продукции иммуноглобулинов, пролиферации сосудов, а также нарушающих ин-гибирование активации эндотелиальных клеток [10].
В лечении моторных и сенсорных нарушений при васкулитных нейропатий используются массаж, лечебная физкультура с активным применением медико-технических средств реабилитации.
В настоящее время для скрининговой оценки патологического процесса в сосудах используется Бирмингемская шкала активности васкулита и шкала пяти факторов, предложенная Французской исследовательской группой, последняя учитывает наличие протеинурии, снижения клубочковой фильтрации почек, наличия поражения ЦНС, ЖКТ (панкреатит, кровотечение), кардиомиопатии. Оценка эффективности лечения должна включать учет как активности васкулита, так и определенных неврологических конечных точек: динамики мышечной силы, сухожильных рефлексов, неврологических шкал, результатов электрофизиологического обследования.
Таким образом, необходим мультидисциплинар-ный подход с участием неврологов, ревматологов, реабилитологов к лечению васкулитных нейропа-тий. Поскольку неврологи играют важную роль в диагностике и лечении больных с васкулитными нейропатиями, они должны быть информированы о классификации указанной нозологии, вариантах течения нейропатических нарушений у больных ревматологического профиля, схемах лечения этого заболевания.
6. Naddaf E., Dyck P.J. Vasculitic neuropathies // Curr. Treat. Options Neurol. - 2015. — Vol. 17, №10. - P. 374.
7. Bradley W.G., Verma A. Painful vasculitic neuropathy in HIV-1 infection: relief of pain with prednisone therapy // Neurology. — 1996. — Vol. 47, №6. — P. 1446-1451.
8. Ugeyler N., Geng A., Reiners K. et al. Non-systemic vasculitic neuropathy: single-center follow-up of 60 patients // J. Neurol. — 2015. — Vol. 262, №9. — P. 2092-2100.
9. Collins M.P., Periquet M.I., Mendell J.R. et al. Nonsystemic vasculitic neuropathy: insights from a clinical cohort // Neurology. — 2003. — Vol. 61, №5. — P. 623-630.
10. Kinter J., Broglio L., Steck A.J. et al. Gene expression profiling in nerve biopsy of vasculitic neuropathy // Journal of Neuroimmunology. — 2010. — 225. — P. 184-189.
