CC BY
180
рак молочной железы и другие виды опухолей женской репродуктивной системы
Особенности клинического течения предрака и рака вульвы у молодых
О.В. Чулкова, Е.Г. Новикова
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва
Цель исследования - изучить особенности клинического течения предрака и раннего рака вульвы у женщин репродуктивного возраста.
Материал и методы. С 2011 по 2014 г. в гинекологическом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена обследованы 110 больных с дистрофическими заболеваниями, предраком и начальным раком вульвы. Возраст больных в исследовании колебался от 18 до 70 лет (36±3,5). Выделены 2 основные группы: 1-я - пре- и постменопаузального возраста (60 женщин от 49 до 70 лет), 2-я - репродуктивного возраста (50 женщин от 18 до 49 лет).
Результаты. При исследовании биоптатов вульвы в 1-й группе преобладали больные с диагнозом рака вульвы IA стадии (27%) по сравнению с VIN (интраэпителиальной неоплазией вульвы) (13%). Во 2-й группе диагноз VIN (28%) превалировал по сравнению с инвазивным опухолевым процессом (12%) и протекал бессимптомно более чем в 50% случаев.
Заключение. У женщин репродуктивного возраста неоплазии вульвы чаще выявляются в форме VIN и во всех случаях ассоциированы с вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска; у женщин пре- и постменопаузального возраста - на стадии инвазивного рака вульвы, редко ассоциированы с вирусом папилломы человека (30%). Для пациенток молодого возраста характерна мультифокальность, а для пациенток в пре- и постменопаузальном возрасте - монофокальность поражения.
Ключевые слова:
интраэпите-лиальная неоплазия вульвы, рак вульвы, женщины репродуктивного возраста, вирус папилломы человека,
мультифокальность, монофокальность
Features of a clinical progression of premalignant and vulvar cancer at young people
O.V. Chuikova, E.G. Novikova
P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute, branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Objectives. Objective of the study was to study vulva precancer and early cancer clinical progression in women of reproductive age.
Material and methods. From 2011 to 2014 in P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute gynecology department 110 patients with degenerative diseases, vulva precancer and early cancer were examined. The age of the patients included in the study ranged from 18 to 70 years (36+3.5). Two main groups were identified: 1) pre- and postmenopausal (60 women ranged from 49 to 70 years), 2) of reproductive age (50 women ranged from 18 to 49 years).
Results. After vulva biopsy material investigation the authors have found that in group 1 patients with stage IA vulval cancer (27%) predominated compared to VIN (vulvar intraepithelial neoplasia) (13%). In group 2 patients with VIN (28%) predominated compared with invasive neoplastic process (12%). VIN was asymptomatic in more than 50% of cases.
Conclusion. In women of reproductive age vulva neoplasia often detected in VIN form and in all cases is associated with human papillomavirus (HPV) of high oncogenous risk. In women of pre- and postmenopausal age - at the stage of invasive vulvar cancer vulva neoplasia is rarely associated with human papilloma virus (30%). For young patients multifocality is specific, and for patients in pre- and postmenopausal age monofocality is specific.
Keywords:
vulvar intraepithelial neoplasia, vulvar cancer, women of reproductive age, human papillomavirus, multifocality, monofocality
Аанная патология является визуально доступной формой злокачественной опухоли, однако более 50% пациенток поступают в специализированное лечебное учреждение с распространенными формами заболевания, а его частота среди злокачественных опухолей гениталий за последние годы увеличилась с 5 до 8% [1-5].
Стабильное 4-е ранговое место рака вульвы в структуре онкогинекологической заболеваемости создает ложное впечатление об устойчивости и относительно благоприятной ситуации, связанной с этой патологией. Неуклонный рост заболеваемости предраком, внутриэпителиальным и инвазивным раком вульвы существенно увеличивает удельный вес данной когорты больных. Между тем уже сейчас есть все основания улучшить систему ранней диагностики и лечения данной патологии [2, 5-8].
Ни при какой другой локализации гинекологического рака не прослеживается такая тесная ассоциация с постменопаузой и инволютивно-атрофическими процессами этого периода жизни женщины [6, 9-13].
Однако в течение последних 10 лет появляются данные о росте заболеваемости у молодых, доля которых составляет 15%. Средний возраст развития опухолевого процесса снизился с 55 до 35 лет, что с особой остротой ставит вопросы разработки органосохраняющих методов лечения, применение которых возможно только на ранних стадиях опухолевого процесса (VIN, T in situ, T1) [11, 14-18].
Несмотря на то что дистрофические заболевания вульвы хорошо известны клиницистам еще с конца прошлого столетия, до последнего времени нет четкого и полного представления об их этиологии и патогенезе. Наиболее хорошо изучены и обоснованы гормональная, вирусно-инфекционная (роль HPV) и нейроэндокринная теории.
Казалось бы, визуальная локализация рака вульвы должна служить поводом для своевременной постановки диагноза. Однако каждая вторая пациентка поступает в специализированное лечебное учреждение с III-IV стадией заболевания. В свою очередь причиной каждого второго случая распространенного рака является несвоевременная диагностика. Длительное лечение фоновых процессов без морфологической верификации диагноза является основной причиной запоздалой диагностики [1, 2, 6, 15, 19, 20].
Предварительный диагноз патологии вульвы основывается в первую очередь на специфических жалобах, данных тщательного осмотра и дополнительных методах исследования (вульвоскопия, цитологическое исследование).
При осмотре оценивают кожно-слизистые покровы больших и малых половых губ, степень оволосения, окраску, влажность, наличие патологических элементов на коже.
Вульвоскопия при дистрофических заболеваниях и раке вульвы в ряде случаев позволяет обнаружить подозрительные участки, атипию сосудов, в большинстве же случаев выявляется гиперкератоз, который ограничивает диагностические возможности метода. Чаще всего данный метод диагностики позволяет лишь уточнить диагноз и выбрать участки для биопсии [5, 11, 14, 19-22].
В клинически ясных случаях рака, а также при язвенных формах начальной карциномы и меланомы цитологическое исследование подтверждает диагноз. Вместе
с тем VIN и преинвазивный рак, при которых патологические процессы начинаются в глубоких слоях эпидермиса, могут не выявляться при цитологическом исследовании.
К сожалению, при цитологическом исследовании рак вульвы подтверждается только в 50% случаев, в остальных выявляется дис- и паракератоз. По этой же причине нецелесообразно брать мазки-отпечатки (Pap-smear) для цитологического исследования с тканей наружных половых органов.
В работах зарубежных исследователей по диагностике заболеваний вульвы дана оценка цитологического метода. Однако из-за неутешительных результатов (чувствительность метода - 32%) авторы подчеркивают, что «золотым стандартом» в настоящее время остается гистологическое исследование патологии вульвы, информативность которого в значительной степени определяется точным выбором места биопсии [5, 7, 11, 12, 14, 21, 23].
Цель исследования - выявление особенностей клинического течения предрака и раннего рака вульвы у женщин репродуктивного возраста.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
С 2011 по 2014 г. в гинекологическом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена 110 больным с дистрофическими заболеваниями, предраком и начальным раком вульвы проведен полный комплекс обследований с анализом клинических особенностей и выявлением последовательности воздействия различных факторов, формирующих предпосылки к развитию дистрофических заболеваний и неоплазий вульвы.
Анализ амбулаторных карт и историй болезни всех женщин позволил нам дополнительно изучить особенности клинического течения патологических процессов наружных половых органов в зависимости от возраста.
Возраст больных в исследовании колебался от 18 до 70 лет (36±3,5).
Все больные были распределены на 2 основные группы. 1-ю группу составили пациентки пре- и постменопау-зального возраста (от 49 до 70 лет), 2-ю - репродуктивного возраста (от 18 до 49 лет). При анализе повозрастного распределения больных выявлены практически равные по численности когорты (табл. 1).
Менструальная функция была не изменена у 72 (65%) из 110 женщин. Возраст менархе варьировал от 11 до 18 лет (средний возраст - 14,5+0,3 года). Средняя продолжительность менструального цикла составила 28+0,4 дней. Таким образом, значительных нарушений менструальной функции не выявлено.
Таблица 1. Распределение больных по возрасту
Группа Количество больных
(абс.) %
Больные пре- и постменопаузального 60 54,5
возраста
Больные репродуктивного возраста 50 45,5
Всего 110 100
О. В. Чулкова, Е.Г. Новикова
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ПРЕДРАКА И РАКА ВУЛЬВЫ У МОЛОДЫХ
Большинство пациенток неоднократно обращались к гинекологам и дерматологам по поводу зуда и дискомфорта в области наружных половых органов. Врач проводил консервативное лечение «лейкоплакии и крауроза» в течение многих месяцев, а иногда и лет, без гистологического уточнения диагноза. Более чем у половины (n=78; 71%) больных проводилась длительная и необоснованная противовоспалительная или гормональная терапия с неудовлетворительными результатами без цитологического и/или гистологического исследований, направленная лишь на ликвидацию симптомов.
Длительность анамнеза в 54,5% случаев превысила 1 год. В течение этого периода назначение различных мазей и кремов, седативных средств, витаминов, гормональных препаратов нередко снимало или уменьшало зуд, дискомфорт и болевые ощущения. Больные, почувствовав облегчение, переставали посещать врача. Впоследствии у 40% пациенток были выявлены диспластические процессы различной степени выраженности и начальные формы рака вульвы.
Все вышесказанное служит поводом для критического пересмотра методик обследования пациенток с данной патологией. Неадекватная трактовка жалоб и объективных данных, полученных в процессе осмотра женщин, недостаточная онкологическая настороженность врачей и отсутствие должного клинического опыта для правильной оценки состояния наружных половых органов приводят к росту числа запущенных форм опухолевых процессов.
Согласно данным планового гистологического исследования биоптатов вульвы, в 1-й группе пациенток диагноз «склеротический лишай» был установлен у 28 (47%) больных, «плоскоклеточная гиперплазия» - у 8 (13%) больных, «интраэпителиальной неоплазией вульвы» (VIN I -VIN III) - у 8 (13%) больных, «рак вульвы IA стадии» - у 16 (27%) больных (табл. 2).
Таким образом, в 1-й группе преобладали больные с диагнозом «рак вульвы IA стадии» (27%) по сравнению с «VIN» (13%). Клинически ранний рак вульвы был представлен в виде небольшого узелка или бородавчатого, похожего на цветную капусту, образования. У 2 пациенток поражения вульвы были представлены гиперпигментиро-ванными, возвышающимися над поверхностью образованиями светло-коричневого цвета.
Таблица 2. Распределение больных 1-й группы по морфологической структуре патологических процессов вульвы
Данные морфологического Количество больных
исследования абс. %
Склеротический лишай 28 47
Плоскоклеточная гиперплазия 8 13
VIN I 2 3
VIN II 2 3
VIN III 4 7
Рак вульвы !А стадии 16 27
Всего 60 100
У 47% женщин в пре- и постменопаузе выявлен склеротический лишай, что связывает это заболевание с возрастными изменениями вульвы. Клиническая картина склеротического лишая определялась давностью и выраженностью патологического процесса. Если в ранний период заболевания у большинства больных кожно-слизистый покров был депигментирован, белесоватого цвета, то по мере прогрессирования заболевания отмечалось снижение оволосения в области лобка и больших половых губ, кожно-слизистые покровы были сглажены, отмечалась их складчатость с нарушением эластичности.
Ведущим симптомом (93%) у больных в данной группе был упорный и мучительный зуд, который в большинстве случаев приводил к потере трудоспособности и снижению качества жизни. Вероятнее всего, в основе зуда лежат нарушения в трофике тканей наружных половых органов, которые приводят к истончению, сухости, появлению трещин и ссадин вследствие расчесов. Отмечались болезненность, жжение, чувство сухости, напряжение и стягивание кожно-слизистых покровов. У пациенток с длительным анамнезом заболевания (54,5%), когда склероз и атрофия становились более выраженными, клитор и малые половые губы практически не определялись. Большие губы в виде утолщенных валиков ограничивали резко суженный вход во влагалище, кожно-слизистые покровы становились ригидными и приобретали перламутровый оттенок.
Согласно данным планового гистологического исследования биоптатов вульвы, во 2-й группе пациенток морфологический диагноз «плоскоклеточная гиперплазия» установлен у 25 (50%) больных, «склеротический лишай» - у 5 (10%) больных, «VIN I - VIN III» - у 14 (28%) больных, «рак вульвы IA стадии» - у 6 (12%) больных (табл. 3).
Таким образом, анализируя полученные данные, у большинства больных репродуктивного возраста морфологический диагноз «VIN» (29%) превалировал по сравнению с инвазивным опухолевым процессом (12%) и протекал бессимптомно более чем в 50% случаев. При этом у остальных больных доминирующим проявлением был зуд. Более чем у 60% женщин VIN носила многоочаговый характер. Клинически очаги VIN имели вид отдельных или сливных безболезненных папул или бляшек с неровными краями. На кожной поверхности поражения
Таблица 3. Распределение больных 2-й группы по морфологической структуре патологических процессов вульвы
Данные морфологического Количество больных
исследования абс. %
Склеротический лишай 5 10
Плоскоклеточная гиперплазия 25 50
VIN I 6 12
VIN II 6 12
VIN III 2 4
Рак вульвы !А стадии 6 12
Всего 50 100
Таблица 4. Типирование вируса папилломы человека Таблица 5. Типирование вируса папилломы человека
у больных 1-й группы у больных 2-й группы
Тип вируса Количество больных Тип вируса Количество больных
абс. % абс. %
16-й и 18-й типы 18 30 16-й и 18-й типы 29 58
31-й и 33-й типы 10 17 31-й и 33-й типы 10 20
6-й и 11-й типы 18 30 6-й и 11-й типы 6 12
Отсутствие ВПЧ 14 23 Отсутствие ВПЧ 5 10
были представлены в форме белесоватых бляшек с гиперкератозом, на слизистой оболочке - в форме папул розового или красного цвета. Следует отметить, что риск прогрессирования VIN в инвазивную форму рака у женщин репродуктивного возраста отмечается редко - приблизительно в 5% случаев. Следовательно, тщательное обследование этого контингента больных позволяет избежать дальнейшего развития опухолевого процесса [6, 14, 24].
У 50% больных репродуктивного возраста выявлена плоскоклеточная гиперплазия. Клиническая картина последней была представлена зудом (n=19; 76%), который носил менее выраженный характер, чем у пациенток 1-й группы, и приносил значительно меньше страданий больным. Пациентки предъявляли жалобы на белесоватые бляшки, локализованные на больших половых губах, клиторе, в складках между большими и малыми половыми губами, реже занимающие всю поверхность вульвы.
Если для склеротического лишая характерны диффуз-ность и симметричность поражения, который в нашем исследовании зарегистрирован в у 26 (93%) больных, то при плоскоклеточной гиперплазии мы наблюдали очаговый характер процесса. При этом изменения у всех пациенток данной группы исходили из разных областей наружных половых органов. Наиболее частая локализация опухоли - большие и малые половые губы (n=24; 73%), реже - клитор, задняя спайка, промежность (n=9; 27%). Степень агрессивности течения опухоли вульвы нарастает от задней спайки к клитору [12, 13, 20, 23, 25].
Следующий этап исследования был связан с изучением инфекционной составляющей при предраке и начальном раке наружных половых органов. Следует обратить внимание на полное отсутствие обследований, направленных на выявление папилломавирусной инфекции (ПВИ) у женщин пре- и постменопаузального периода. Обычно врачи-гинекологи при осмотре устанавливали диагноз «крауроз вульвы» (терминология старой классификации). Обследование ограничивалось визуальным осмотром и назначением мазей для снятия зуда.
Однако в настоящее время многие авторы связывают рост частоты рака вульвы с увеличением количества женщин, страдающих ПВИ, что свидетельствует о важной роли ВПЧ в многоступенчатом процессе канцерогенеза [8, 10, 15, 17, 21, 26-28].
В проведенном исследовании тестирование на ДНК ВПЧ вульвы методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) было выполнено всем больным. Среди женщин 1-й
группы ПВИ выявлена у 46 (77%) больных. При этом 16-й и 18-й типы выявлены у 18 (30%) больных; 31-й и 33-й типы - у 10 (17%) больных; 6-й и 11-й типы - у 18 (30%) больных, ВПЧ отсутствовал у 14 больных (табл. 4).
Среди женщин 2-й группы ПВИ выявлена у 45 (90%) больных. При этом 16-й и 18-й типы выявлены у 29 (58%) больных; 31-й и 33-й типы - у 10 (20%) больных; 6-й и 11-й типы - у 6 (12%) больных, ВПЧ отсутствовал у 5 (10%) больных (табл. 5).
Необходимо отметить, что ПВИ у подавляющего числа больных не сопровождалась никакими клиническими проявлениями.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Таким образом, частота выявления ДНК ВПЧ в значительной степени была связана с возрастом обследуемой группы. Пиковый уровень ВПЧ отмечался у молодых женщин (90%). При этом в 78% случаев ВПЧ был представлен типами высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33) и в 100% случаев был ассоциирован со злокачественным процессом. Инфицированность ПВИ у больных в пре-и постменопаузе в данном исследовании достаточно высока (77%), но представлена разнообразным спектром ВПЧ как высокого онкогенного риска: 16, 18, 31 и 33-й типы (30 и 17% соответственно), так и низкого онкогенного риска - 6-й и 11-й типы (30%) практически в равных соотношениях. При этом VIN и начальный рак вульвы у женщин данной группы были ассоциированы с ВПЧ лишь в 30% случаев.
У женщин в пре- и постменопаузе в связи с преобладанием фоновых дистрофических изменений в виде склеротического лишая морфологический диагноз VIN различной степени устанавливают достаточно редко, чаще диагностируют инвазивный рак. Анализ вышесказанного позволяет считать склеротический лишай заболеванием, предшествующим раку наружных половых органов. Этот контингент больных необходимо тщательно и комплексно обследовать с постоянным динамическим наблюдением [20, 22, 23, 25, 28].
В то же время у молодых пациенток фоновым заболеванием является плоскоклеточная гиперплазия, где последовательность развития опухоли (VIN I - VIN II - VIN III) прослеживается более четко и в значительной степени напоминает развитие рака шейки матки. Отмечено, что у молодых женщин ПВИ обычно носит временный
О.В. Чулкова, Е.Г. Новикова
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ПРЕДРАКА И РАКА ВУЛЬВЫ У МОЛОДЫХ
характер, происходит более быстрая самопроизвольная элиминация вируса и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. В данной группе чаще всего обнаруживают ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31 и 33-й типы), на долю которых приходится 78%. Следовательно, включение в алгоритм обследования больных с дистрофическими процессами вульвы ПЦР-диагностики не вызывает сомнений. Полученные результаты позволяют убедительно и целенаправленно планировать мероприятия по профилактике вирус-индуцированного рака [10, 16, 22, 24, 26-28].
Таким образом, высокая частота несвоевременной диагностики предрака и начального рака вульвы обусловлена длительным самолечением пациенток, необоснованной противовоспалительной и гормональной терапией, неправильным забором материала для цитологического и гистологического исследований и отсутствием онкологической настороженности у врачей-гинекологов общей практики [1, 2, 6, 15, 21, 23].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Диагноз предрака или начального рака, развившихся на фоне дистрофических поражений вульвы, установить трудно. Существующие методы диагностики недостаточно эффективны, поэтому должны учитываться факторы риска (вирусная инфекция, биологическая агрессивность опухоли), позволяющие отобрать контингент больных с патологией наружных половых органов. В этой ситуа-
ции грамотное планирование диагностики и ее высококвалифицированная реализация играют решающую роль для судьбы больной.
В молодом возрасте патология вульвы чаще клинически проявляется в виде плоскоклеточной гиперплазии, а в пре- и в постменопаузальном - в виде склеротического лишая.
Исходя из вышеизложенного, у женщин репродуктивного возраста неоплазии вульвы чаще выявляются в форме VIN, и во всех случаях они ассоциированы с ВПЧ высокого онкогенного риска; у женщин пре- и постменопаузального возраста - на стадии инвазивного рака вульвы, редко ассоциированы с ВПЧ (30%).
Одна из особенностей клинического течения неопла-зий вульвы у женщин репродуктивного возраста - характерное развитие нескольких очагов малигнизации, которые возникают синхронно или метахронно. Мультифокальность опухоли является важным неблагоприятным прогностическим фактором течения предрака и рака вульвы, что нередко приводит к ошибкам в диагностике. У пациенток пери- и постменопаузального возраста злокачественный процесс чаще выявляется на стадии монофокальной инвазивной опухоли.
Усилия ученых разных стран в течение многих десятилетий направлены на разработку новых и эффективных подходов в диагностике злокачественных новообразований вульвы. К настоящему времени накоплен значительный научный и клинический материал, но результаты диагностики больных со злокачественными опухолями вульвы не могут расцениваться как удовлетворительные и требуют проведения дальнейших исследований.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Чулкова Ольга Владимировна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения онкогинекологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
Новикова Елена Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением онкогинекологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА_
1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб. : Фолиант, 2002. 542 с.
2. Жаров А.В., Важенин А.В. Оптимизация лечения больных раком вульвы. Челябинск : Типография ЧТЗ, 2005. 132 с.
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению РОССИИ в 2015г. М., 2016.
4. Петрова Г.В., Каприн А.Д., Грецова О.П., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России. М., 2015.
5. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов: руководство для врачей. М. : МИА, 2002. 302 с.
6. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Киселев В.И., Свешников П.Г. и др. Рак вульвы: этиопатогенетическая концепция. М. : Молодая гвардия, 2006. 192 с.
7. Кауфман Р., Фаро С., Браун Д. Доброкачественные заболевания вульвы и влагалища : пер. с англ. М. : Бином, 2009. 548 с.
8. de Witte C.J., van de Sande A.J., van Beekhuizen H.J., Koeneman M.M. et al. Imiquimod in cervical, vaginal and vulvar intraepithelial neoplasia: a review // Gynecol. Oncol. 2015 Nov. Vol. 139, N 2. P. 377-384.
9. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М. : Димитрейд График Групп, 2008. 208 с.
10. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Купеева Е.С. Фотодинамическая терапия дистрофических заболеваний вульвы в сочетании с папилломавирусной инфекцией // Лечение и профилактика. 2012. № 4. С. 78-80.
11. Уилкинсон Э.Дж., Стоун К.И. Заболевание вульвы. Клиническое руководство : пер. с англ. М. : Бином, 2009. 248 с.
12. Del Pino M., Rodriguez-Carunchio L., Ordi J. Pathways of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma // Histopathology. 2013. Vol. 62, N 1. P. 161-175.
13. Foster D.C. Vulvar disease // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 100, N 1. P. 145-163.
14. Дисаи Ф.Дж., Крисман У.Т. Клиническая онкогинекология : пер. с англ. М. : Рид Элсивер, 2011. Т. 1. 316 с.
15. Урманчеева А.Ф., Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкогинекология: избранные лекции. СПб : Центр ТОММ, 2008. 400 с.
16. Stehman F.B., Look K.Y. Carcinoma of the vulva // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 107. N 3, P. 719-733.
17. Chovanec J., Moukova L., Feranec R. Preinvasive lesions in gynecology - vulva // Klin. Onkol. 2013. Vol. 26, suppl. P. S44-S46.
18. ACOG Committee Opinion No. 509: Management of vulvar intraepithelial neoplasia // Obstet. Gynecol. 2011 Nov. Vol. 118, N 5. P. 1192-1194.
19. Черенков В.Г., Александрова И.В., Шпенкова А.А. Рак вульвы: патогенетические варианты, диагностика, лечение, пластические операции // Опухоли женской репродуктивной системы. 2010. № 4. С. 78-85.
20. Wallbillich J.J., Rhodes H.E., Milbourne A.M. Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN 2/3): comparing clinical outcomes and evaluating risk factors for recurrence // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 127, N 2. P. 312-315.
21. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Чулкова Е.А. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы // Практическая онкология. 2006. Т. 7, № 4. С. 197-204.
22. Yutaka U., Takayuki E., Toshihiro K. Two distinct pathways to development of squamous cell carcinoma of the vulva // J. Skin Cancer. 2011. P. 34-41. Article ID 951250.
23. Reauer S. Vulvar lichen sclerosus. The importance of early clinical and histological diagnosis // Hautartz. 2004. Vol. 55, N 2. P. 158-164.
24. Siegler E., Segev Y., Mackuli L., Auslender R. et al. Vulvar and vaginal cancer, vulvar intraepithelial neoplasia 3 and vaginal intraepithelial neoplasia 3: Experience of a Referral Institute // Isr. Med. Assoc. J. 2016 May. Vol. 18, N 5. P. 286-289.
25. van de Nieuwenhof H.P. Lichen Sclerosus and Vulvar Intraepithelial Neoplasia in Vulvar Cancer. Veghel, 2010. P. 412-418.
26. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. 112 с.
27. van de Nieuwenhof H.P., van Kempen L.C.L.T., de Hullu J.A. The etiologic role of HPV in vulvar squamous cell carcinoma fine tuned // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18, N 7. P. 2061-2067.
28. Nelson E.L., Bogliatto F., Stockdale CK. Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) and condylomata // Clin. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 58, N 3. P. 512-525.
