Научная статья на тему 'Современный взгляд на этиологию и патогенез предраковых заболеваний и рака вульвы'

Современный взгляд на этиологию и патогенез предраковых заболеваний и рака вульвы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
444
55
Поделиться
Ключевые слова
рак вульвы / склерозирующий лишай / дистрофия вульвы / vulvar cancer / lichen sclerosis / vulvar dystrophy

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Бабаева Наталия Александровна, Ашрафян Лев Андреевич, Антонова Ирина Борисовна, Алешикова Ольга Ивановна, Ивашина Светлана Вячеславовна

Рак вульвы является относительно редким заболеванием среди злокачественных опухолей женских половых органов. Эпидемиология рака вульвы в нашей стране изучена недостаточно. К группе риска по его возникновению относятся пациентки с дистрофическими процессами (склерозирующим лишаем) и дисплазиями вульвы различной степени. Наши исследования продемонстрировали ключевую роль нарушения соотношения метаболитов эстрогенов и вирусной инфекции в патогенезе дистрофических процессов и рака вульвы.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Бабаева Наталия Александровна, Ашрафян Лев Андреевич, Антонова Ирина Борисовна, Алешикова Ольга Ивановна, Ивашина Светлана Вячеславовна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Modern view on etiology and pathogenesis of pre-malignant conditions and vulvar cancer

Vulvar cancer is a relatively rare disease among malignant tumors of female genital organs. Epidemiology of vulvar cancer has not been studied enough in our country. The risk group for its occurrence includes patients with dystrophic processes (lichen sclerosis) and vulvar dystrophy of varying degrees. Our studies have demonstrated key role of estrogen metabolites and viral infection ratio distortion in pathogenesis of dystrophic processes and vulvar cancer.

Текст научной работы на тему «Современный взгляд на этиологию и патогенез предраковых заболеваний и рака вульвы»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Современный взгляд на этиологию и патогенез предраковых заболеваний и рака вульвы

Бабаева Н.А.1, Ашрафян Л.А.2, Антонова И.Б.1, Алешикова О.И.1, Ивашина С.В.1, Баранов И.И.2

ФГБУ «Российский научный центр ретгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Рак вульвы является относительно редким заболеванием среди злокачественных опухолей женских половых органов. Эпидемиология рака вульвы в нашей стране изучена недостаточно. К группе риска по его возникновению относятся пациентки с дистрофическими процессами (склерозирующим лишаем) и дисплазиями вульвы различной степени. Наши исследования продемонстрировали ключевую роль нарушения соотношения метаболитов эстрогенов и вирусной инфекции в патогенезе дистрофических процессов и рака вульвы.

2

Ключевые слова:

рак вульвы, склерозирующий лишай, дистрофия вульвы

Для цитирования: Бабаева Н.А., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Ивашина С.В., Баранов И.И. Современный взгляд на этиологию и патогенез предраковых заболеваний и рака вульвы // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1. С. 31-38. 10.24411/2303-9698-2019-11004. Статья поступила в редакцию 05.12.2018. Принята в печать 14.01.2019.

Modern view on etiology and pathogenesis of pre-malignant conditions and vulvar cancer

Babaeva N.A.1, Ashrafyan L.A.2, Antonova I.B.1, Aleshikova O.I.1, Ivashina S.V.1, BaranovI.I.2

1 Russian Scientific Center of Roentgenology & Radiology, Moscow, Russia

2 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Vulvar cancer is a relatively rare disease among malignant tumors of female genital organs. Epidemiology of vulvar cancer has not been studied enough in our country. The risk group for its occurrence includes patients with dystrophic processes (lichen sclerosis) and vulvar dystrophy of varying degrees. Our studies have demonstrated key role of estrogen metabolites and viral infection ratio distortion in pathogenesis of dystrophic processes and vulvar cancer.

Keywords:

vulvar cancer, lichen sclerosis, vulvar dystrophy

For citation: Babaeva N.A., Ashrafyan L.A., Antonova I.B., Aleshikova O.I., Ivashina S.V., Baranov I.I. Modern view on etiology and pathogenesis of pre-malignant conditions and vulvar cancer. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (1): 31-8. doi: 10.24411/2303-9698-2019-11004. (in Russian) Received 05.12.2018. Accepted for publication 14.01.2019.

Проблема дистрофических заболеваний и рака вульвы до настоящего времени остается нерешенной. Большинство исследователей к основным этиологическим причинам этих заболеваний относят нарушения в системе нейроэндокринного гомеостаза, возникающие в постменопаузе. Наряду с этим определенное значение имеет снижение уровня эстроген-рецепторов в ткани вульвы, формирующегося на фоне постменопаузы. Однако вся совокупность гормональных и рецепторных нарушений, характерных для постменопаузы, не в состоянии объяснить причину развития склерозирующего лишая (СЛВ) и рака вульвы (РВ). Все эти нарушения являются обязательными и неминуемыми факторами, сопровождающими постменопаузу. Вместе с тем только у небольшого числа женщин (0,6% общего числа гинекологических заболеваний) в постменопаузе развивается СЛВ и лишь у единиц РВ.

Общеизвестно, что у подавляющего числа пациенток злокачественный процесс возникает на фоне возрастных ин-волютивных изменений вульвы. Остается открытым вопрос, каким образом на фоне атрофического состояния возникает высокопролиферативный процесс, каков механизм усиления пролиферации эпителия вульвы. Мы учитываем доминирующую точку зрения о том, что СЛ не может и не должен рассматриваться в качестве облигатного предрака вульвы. Однако именно на его фоне чаще всего впоследствии развиваются диспластические изменения и РВ.

Дистрофические изменения вульвы, по современным представлениям, включают патологические процессы, классифицируемые как склерозирующий лишай, плоскоклеточная гиперплазия и смешанные поражения. В связи с большой вариабельностью и разночтениями между клиническими и морфологическими диагнозами, в 1993 г. при сотрудничестве Международного общества по изучению патологии вульвы и Международного общества по гинекологической патологии была принята новая классификация заболеваний вульвы на основании патоморфологических изменений наружных половых органов.

I. Доброкачественные заболевания вульвы.

1. Склерозирующий лишай.

Рис. 1. Материал исследования

2. Плоскоклеточная гиперплазия.

3. Другие дерматозы.

II. Интраэпителиальная неоплазия вульвы (vulvar intraepithelial neoplasia, VIN).

1. VIN 2 - средняя дисплазия.

2. VIN 3 - тяжелая дисплазия и carcinoma in situ.

III. Рак вульвы.

В последние десятилетия отмечается увеличение числа дистрофических заболеваний вульвы, на фоне которых от 9 до 49% случаев возникают злокачественные опухоли. Рост числа пациенток, у которых РВ возник на фоне предшествующих дистрофических процессов, делает проблему дистрофических заболеваний актуальной с позиции не только своевременной диагностики, но и профилактики злокачественных опухолей. РВ является относительно редким заболеванием, занимая 4-е место (3-4%) среди злокачественных опухолей женских половых органов [l]. РВ преимущественно страдают женщины пожилого возраста, не менее 75% заболевших старше 60 лет, а около 35% больных - старше 70-80 лет. Несмотря на визуальную доступность для современной диагностики данного заболевания, более половины больных поступают на лечение с местнораспространенными процессами, что снижает возможности радикальных методов лечения. По данным FIGO, 5-летняя выживаемость больных РВ составляет всего 50,0% [2, 3].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Появление злокачественной опухоли при СЛ - явление относительно редкое, в то время как очаги плоскоклеточной гиперплазии на кожно-слизистых покровах вульвы обладают значительно более выраженной потенциальной возможностью злокачественной трансформации - 43,5%. РВ, развившийся на фоне дистрофических процессов, характеризуется более медленным ростом, но частым развитием местных рецидивов. Таким образом, СЛ как модель патологического процесса вульвы требует рассмотрения с нескольких позиций. Во-первых, это заболевание возникает на фоне обязательного дефицита эстрогенов, клинически достаточно изучено, имеет четкую симптоматику и морфологические параметры. Во-вторых, СЛ для пациенток постменопаузального периода является наиболее частым и обязательным этапом, предшествующим развитию РВ. Иными словами, если с позиций морфогенеза СЛ не может и не должен рассматриваться как облигатный предрак вульвы, то с клинических позиций он таковым, по сути, является.

Материал и методы

На материале наших исследований обоснована вероятная модель этиологии и патогенеза РВ (рис. l).

Проведено обследование ll0 пациенток со СЛВ, 80 больных РВ; l00 пациенток в постменопаузе, не имевших клинических проявлений заболеваний со стороны вульвы, составили группу контроля.

Комплексное обследование женщин включало:

1) анализ жалоб, генеративной функции, перенесенной гинекологической и экстрагенитальной патологии;

2) гинекологический осмотр;

3) вульвоскопию; исследование мазка с вульвы на онко-цитологию;

4) сонографию органов малого таза;

5) ПЦР-диагностику мазков с поверхности вульвы и влагалища;

6) морфологическое исследование биоптата вульвы;

7) иммуногистохимическое исследование эстроген-и прогестерон-рецепторов в ткани вульвы;

8) определение индекса массы тела;

9) определение уровня и коэффициента соотношения метаболитов эстрогенов: 16а-ОНЕ1 и 2-ОНЕ1;

10) иммуноферментный анализ на онкобелок Е7 (рис. 2).

Средний возраст обследуемых больных РВ составил

66,7+0,7 года, при СЛ - 64,9±0,2 года, в контрольной группе -59,8±0,5 года. Средний возраст наступления менопаузы в группе больных РВ составил 49,6+0,8 года, при СЛ - 50,3+ 0,3 года, в контрольной группе - 47,7+0,2 года. Длительность периода постменопаузы колебалась от 1 до 35 лет. Средняя продолжительность периода постменопаузы составила в группе больных РВ 17,2+0,5 года, у больных СЛ - 13,2+ 0,6 года, в контрольной группе - 10,5+0,3 года.

При анализе жалоб больных СЛ и РВ основным являлся зуд в области наружных половых органов, который отмечен у 92,4% женщин, сухость кожи и слизистых вульвы - у 74,5%, диспареуния - у 15,6% пациенток, дизурия -у 3,4%, психоэмоциональные расстройства отмечались у 22% пациенток. Длительность указанных жалоб составила 9+0,3 года.

Локализация первичного опухолевого очага при РВ отмечалась в основном в зоне больших и малых половых губ (43,8%), клитора (15%), на границе больших и малых половых губ (27,5%) задней спайки (13,7%).

Методы исследования

(статистическая обработка «SPSS 13.0»)

ПЦР-диагностика инфекций

Определение уровня эстроген-рецепторов в тканях

Определение онкопротеина Е7 ВПЧ высокого канцерогенного риска

Определение индекса массы тела

Определение уровня и коэффициента соотношения метаболитов эстрогенов: 16а-ОНЕ1 и 2-ОНЕ1

Рис. 2. Дизайн исследования

Гинекологический осмотр пациенток с СЛ выявлял дистрофические изменения в области вульвы, проявлявшиеся в виде истончения и сухости кожно-слизистого покрова вульвы, малые половые губы в большинстве наблюдений были сглажены, наблюдались уплощение и атрофия больших половых губ, вход во влагалище сужался, кожа и слизистые имели пергаментный вид. При длительно существующем заболевании отмечено наличие синехий между большими и малыми половыми губами, экскориаций. При наличии РВ

Склерозирующий лишай с атрофией и синехиями малых половых губ

Склерозирующий лишай с полной атрофией малых половых губ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Склерозирующий лишай «белые поражения» на вульве

Склерозирующий лишай с отеком правой половой губы

Склерозирующий лишай с развитием эрозивного эпидермита

Рак вульвы на фоне кондиломатозного поражения

Склерозирующий лишай с развитием гиперкератического эпидермита

Рис. 3. Различные варианты поражения вульвы при склерозирующем лишае и раке вульвы

Инфильтративно-отечная форма рака вульвы

90 -| 80706050403020100

53,8

31,5

ER -

35,2

12,4

7,2

6,4

0

ER +

ER ++

ER +++

□ Склерозирующий лишай

□ Контрольная группа

□ Рак вульвы

Рис. 4. Уровень эстроген-рецепторов в ткани вульвы при склерозирующем лишае и раке вульвы

на кожно-слизистом покрове вульвы в большинстве случаев имелись эрозивно-язвенные дефекты, часто с некротическими наложениями (рис. 3).

По стадиям больные РВ распределялись следующим образом: с I стадией 17 (21,3%) больных, по 19 больных со II (23,7%) и III (23,7%) стадиями, IV стадия отмечена у 25 (31,3%) больных.

Результаты

Нами изучен рецепторный аппарат ткани вульвы у 182 пациенток, 64 больных РВ, 54 пациенток со склерози-рующим лишаем и 64 пациенток без признаков патологии вульвы. Необходимо отметить существенные различия уровня рецепторов в нормальной и патологически измененной ткани. Число наблюдений с высоким содержанием эстроген-рецепторов в нормальной ткани вульвы составило 33,5%, тогда как при дистрофии вульвы количество наблюдений с высоким уровнем рецепторов было лишь 3,8%. При раке вульвы отмечено, что в подавляющем большинстве наблюдений (84,3%) отсутствовали эстроген-рецепторы. По мере увеличения продолжительности постменопаузы

70 60 50 40 30 20 10

Группа Склерозирующий Рак вульвы контроля лишай вульвы

ИМТ <25

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ИМТ 25-30

ИМТ >30

Рис. 5. Индекс массы тела (ИМТ) в обследуемых группах пациенток

количество эстроген-негативных результатов при склеро-зирующем лишае возрастает, составляя в общей сложности 53,8% всех исследований (рис. 4).

Результаты наших исследований свидетельствуют о снижении уровня эстроген-рецепторов в дистрофически измененной ткани вульвы до практически полного их отсутствия при злокачественных новообразованиях.

Представление об общем пуле эстрогенов в постменопаузе и интенсивности их периферического воздействия можно получить при измерении индекса массы тела (ИМТ), являющегося косвенным свидетельством гормонально-ре-цепторного баланса.

Избыток массы тела в постменопаузе как субстрат внего-надного синтеза эстрогенов является маркером гипер-эстро-гении. Мы изучили ИМТ в обследуемых группах. Среди больных РВ выявлено значительное превышение доли женщин с увеличением ИМТ, что составило 82,7%, из них с ожирением -43,7%, а при СЛВ - 61,8%, тогда как в группе контроля ИМТ был выше нормы лишь у 34,0% (р<0,05) (рис. 5).

На наш взгляд, наиболее важным ключевым фактором канцерогенеза в ткани вульвы является нарушение гормонального метаболизма в постменопаузальном периоде как одного из пусковых механизмов злокачественной трансформации. Под термином «гормональный гомеостаз» в постменопаузе мы прежде всего понимаем 2 важных компонента: уровень рецепторного аппарата органов-мишеней и уровень экспрессии эстрогенных метаболитов.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что основным фактором, стимулирующим клетки эстроген-зависимых органов к патологическому росту в постменопаузе, является не сам уровень эстрадиола, а нарушение баланса его метаболитов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации. В случае повышенного содержания 16а-гидроксиэстрона патологические пролиферативные процессы в гормон-зависимых органах и тканях многократно усиливаются [1, 4-7]. Экспериментальными исследованиями установлено, что соотношение метаболитов эстрадиола 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 является универсальным биологическим маркером определения риска и прогноза развития опухолей в эстроген-зависимых органах [8-12]. Исходя из этого нами были проанализированы средние уровни метаболитов 2-ОНЕ1 и 16а-ОНЕ1 при раке и СЛВ в сравнении с группой контроля (рис. 6).

Из полученных данных следует, что при РВ средний уровень физиологического метаболита 2-ОНЕ1 на 34,3% ниже, чем в группе контроля, а уровень канцерогенного метаболита 16а-ОНЕ1 на 30,0% выше, чем в контрольной группе. При раке вульвы коэффициент соотношения метаболитов демонстрировал значительное снижение, составляя 0,98, что на 53% меньше, чем в группе контроля. Результаты исследования указывают на то, что и при СЛВ метаболизм эстрогенов более ориентирован на синтез агрессивных метаболитов: коэффициент составил 1,76.

Таким образом, очевидно, что при РВ имеет место повышенный синтез агрессивных метаболитов, особенно у пациенток с повышенным ИМТ (>30 кг/м2) и высоким про-лиферативным потенциалом. У женщин с наличием СЛВ также имеется выраженный дисбаланс в соотношении про-

0

изводных эстрогенов и вследствие этого имеются определенные предпосылки для образования устойчивого проли-феративного сигнала в ткани вульвы.

Одними из основных признаков начального этапа формирования СЛВ являются отек и лимфогистиоцитарная инфильтрация, что свидетельствует о первоначальном воспалительном (инфекционном) их генезе. И в этом аспекте, вероятно, особое место следует отвести роли папиллома-вирусной инфекции, имеющей четко обозначенную троп-ность к плоскому эпителию. Во всем мире наблюдается рост числа больных, страдающих папилломавирусной инфекцией гениталий. В настоящее время имеются исследования, указывающие на возможную вероятность причастности папилломавирусной инфекции к развитию рака вульвы [1, 11, 12], но даже в рамках этих доказательств не совсем понятен механизм формирования злокачественного процесса, так как само по себе вирусоносительство не всегда ведет к развитию рака. Присутствие вируса хоть и является обязательным, вместе с тем необходим еще ряд условий, при которых запускается механизм опухолевой трансформации, и он приобретает необратимый характер. Угасание функции яичников в постменопаузе вызывает снижение синтеза гликогена в эпителии влагалища, что приводит к ощелачиванию влагалищного содержимого, создавая благоприятные условия для развития кольпитов. Исходя из этого особого интереса заслуживает изучение инфекционного фактора в патогенезе СЛ и РВ. Особое внимание в наших исследованиях было отведено роли папилломавирусной инфекции, в частности дифференцированному изучению частоты генотипов высокого и низкого онкологического риска и их сочетаний, при СЛВ и РВ в сравнении с группой контроля.

Нормальный Повышенный Ожирение

индекс уровень индекса (индекс массы

массы тела массы тела тела >30,00)

(18,5-24,99) (25,00-29,99)

11 Группа контроля 11 Склерозирующий лишай вульвы 11 Рак вульвы

Рис. 6. Коэффициент соотношения метаболитов эстрогенов в зависимости от массы тела у больных раком вульвы, склеротическим лишаем и в контрольной группе

Учитывая пристальное внимание к папилломавирусной инфекции, проведено дифференцированное изучение частоты генотипов вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого и низкого онкологического риска и их сочетаний при СЛВ, РВ и в группе контроля. Наши исследования включали 2 независимых варианта идентификации ДНК вируса папилломы человека (ПЦР и технология Murex-Digene Hybrid Capture II). Следует подчеркнуть, что при использовании методики ПЦР амплификацию выделенной ДНК проводили, используя праймеры, позволяющие идентифицировать 6, 11, 42, 53, 54, 66 типы ВПЧ, относящиеся к низкой степени риска,

70 и

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

60,3

12,1

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6,9 6,9

1,7

44,8

6,9

3,4

5,2

1,7

ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ ВПЧ 16 18 31 33 35 39 45 51 33 33 33 33 83 6 11 42 43 44 66

■ Рак вульвы ■ Склерозирующий лишай вульвы

Рис. 7. Частота выявления генотипов вируса папилломы человека (ВПЧ) при склерозирующем лишае и раке вульвы

0

0

Рак вульвы Склерозирующий

лишай вульвы

II Е 716 серотип I Е 718 серотип I Не выявлен

Рис. 8. Онкобелок Е7 при склерозирующем лишае и раке вульвы

и 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 58, 59, 68, 73, 83, относящиеся к генотипам высокой степени риска. Столь обширный поиск возможного присутствия разнообразных генотипов ВПЧ был продиктован тем, что на первых этапах нашего исследования, используя методику ПЦР-диагностики с помощью праймеров для 16 и 18 генотипов, нам удалось установить наличие папилломавирусной инфекции в образцах опухоли при РВ в 35,0% наблюдений. Как свидетельствуют данные исследования, при СЛВ имеется весьма широкий и разнообразный спектр типов вируса папилломы человека. Частота выявления 16 и 18 генотипов у пациенток со СЛВ выявлена соответственно в 14,3 и 22,4% наблюдений. Гораздо чаще диагностировались 52 (60,3%) и 83 (44,8%) генотипы. Из генотипов низкого риска в большей степени встречались 53, 66 и 42. С наибольшей частотой при РВ выявлялись 6 и 11 генотипы в 30% наблюдений. Генотипы 16 и 18, трактуемые (на модели рака шейки матки) как типы высокого онкологического риска, при РВ выявлены в 26,3 и 17,5% наблюдений соответственно (рис. 7).

Проведенными исследованиями доказано, что в генезе РВ принимает участие несколько генотипов ВПЧ. Причем наибольшее значение при этом имеют ВПЧ 6/11 типов, которые, как известно, относятся к ВПЧ низкого риска. Вероятно, в онкогенной трансформации плоскоклеточного эпителия принимают участие вирусы различных типов и тропность к определенным генотипам тканей органов половой системы существенно отличается. С учетом этого вероятная роль ВПЧ в развитии РВ может заключаться в первоначальной индукции злокачественного процесса, не сохраняясь впоследствии в карциноме. Таким образом, проблема вирусного канцерогенеза - это отчасти или даже в большей степени проблема взаимодействия инфекционной составляющей с факторами, определяющими различные направления пост-менопаузального гомеостаза.

Проведенные исследования позволяют убедительно высказаться в отношении причастности ряда генотипов ВПЧ к развитию РВ. После инфицирования ВПЧ в клетках нарушается нормальный процесс дифференцировки, происходит клональная экспансия инициированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию диф-

ференцировки. Это связано с клеточной трансформацией и последующей иммортализацией, которые осуществляются и контролируются генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7. Для доказательства этиологической роли ВПЧ в развитии опухоли нами также была изучена экспрессия онкобелка Е7 при различных заболеваниях вульвы. Неоспоримым достоинством Е7 как маркера является то, что в норме этот белок в тканях не синтезируется. Его происхождение полностью связано с жизненным циклом интегративной формы ВПЧ-инфекции. Преимуществом также является то, что для определения онко-белка Е7 материал берется непосредственно из органа-мишени.

В нашей работе иммуноферментный анализ выполнен в 60 образцах РВ (48 больных с наличием ВПЧ в опухоли и 12 больных без ПЦР-данных за наличие ВПЧ) и в 52 наблюдениях при СЛВ (40 пациенток с наличием ВПЧ и 12 пациенток без ПЦР-данных за его наличие) (рис. 8). Положительные результаты получены только в тех пробах, где имелись генотипы 16 и 18 в 56,7% образцов. При вирус-независимых опухолевых процессах онкобелок Е7 не определялся.

При СЛВ онкобелок Е7 был выявлен только у пациенток с идентифицированными при ПЦР-диагностике 16 и 18 генотипами ВПЧ - в 30,7%. Однако в 5 наблюдениях с наличием ВПЧ 16 типа и в 8 наблюдениях при ВПЧ 18 генотипа онкобелок не выявлен. Этот факт объясняется, по-видимому, тем, что ВПЧ у данной категории пациенток находится еще в эписомальной форме и не интегрирован в ДНК.

Изучение синтеза онкобелка Е7 в вирус-индуцируемых опухолях и предраковых заболеваниях имеет большое значение с диагностической, лечебной и прогностической точек зрения. Специфичность теста на белок Е7 позволяет использовать его в ранней диагностике РВ, особенности при появлении его на фоне предшествующих дистрофических заболеваний и при обнаружении высокоонкогенных штаммов ВПЧ.

Заключение

Таким образом, представляется следующая этапность развития процессов, конечным звеном которых является плоскоклеточный рак вульвы. В основе возникновения СЛВ лежит эстрогенная недостаточность. Отсутствие эстрадиола приводит к исчезновению гликогенсодержащих поверхностных клеток, что приводит к ощелачиванию среды и резкому изменению микробиоценоза. Формируется агрессивная микрофлора из условно-патогенных, анаэробных бактерий и вирусов. Наряду с изменениями поверхностного эпителия редуцируется богатая сосудистая система, многослойный эпителий вульвы резко истончается и замещается соединительной тканью. Резко возрастает частота микротравм, доходящих до базального слоя, что создает условия для длительно текущего воспалительного процесса. В базальном слое находятся также чувствительные к ВПЧ клетки. После инфицирования ВПЧ нарушается нормальный процесс дифференци-ровки клеток (рис. 9). Создаются благоприятные условия для перехода вирусной инфекции в интегративную форму, со-

провождающуюся гиперэкспрессией онкобелка Е7, особенно в присутствии таких факторов, как наличие эстроген-рецепторов и синтез агрессивных метаболитов.

Представленная модель взаимодействия ВПЧ и эпителия вульвы на фоне ее атрофии возникает у ограниченного числа пациенток постменопаузального периода, обусловливая уровень заболеваемости раком вульвы. Наиболее благоприятные условия, при которых ВПЧ способен проникнуть и взаимодействовать с базальными клетками, имеет место при склерозирующем лишае: выраженное нарушение микробиоценоза вульвы и влагалища; высокая частота инфицирования ВПЧ (86,3%, по данным наших исследований); зуд, приводящий к расчесам, травмам и трещинам и в результате к распространению вирусной инфекции до базального слоя. Представление об особенностях и этиологии возникновения дистрофических процессов и рака вульвы в постменопаузе формирует дифференцированные подходы к реализации профилактических мероприятий, и в этом смысле профилактика приобретает патогенетическую направленность.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Бабаева Наталия Александровна (Babaeva Nataliya A.) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела профилактики, комплексной диагностики и лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр ретгено-радиологии» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: natbabaeva@yandex.ru

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Ашрафян Лев Андреевич (Ashrafyan Lev A.) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», директор Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», Москва, Россия E-mail: levaa2004@yahoo.com

Антонова Ирина Борисовна (Antonova Irina B.) - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгено-радиологии», Москва, Россия E-mail: Iran24@yandex.ru

Алешикова Ольга Ивановна (Aleshikova Olga I.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», Москва, Россия E-mail: olga.aleshikova@gmail.com

Ивашина Светлана Вячеславовна (Ivashina Svetlana V.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», Москва, Россия E-mail: s.ivashina@bk.ru

Баранов Игорь Иванович (Baranov I.I.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом научно-образовательных программ департамента организации научной деятельности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов, Москва, Россия E-mail: i_baranov@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Урманчеева А.Ф. Эпидемиология рака вульвы. Факторы риска 2. Григорян О.Р. Современные принципы коррекции метаболи-

и прогноза // Практ. онкол. 2006. Т. 7, № 4. С. 189-196. ческого синдрома у женщин в период постменопаузы // Consilium

Medicum. 2005. Т. 7, № 9. С. 45-47.

МЕНОПАУЗА

Атрофия при сохраненных эстроген-рецепторах

Высокий уровень 16а-ОНЕ1

РАК ВУЛЬВЫ

Экспрессия онкобелка Е7

Вирус папилломы человека

Изменение микробиоценоза вульвы, хроническое воспаление

Рис. 9. Факторы, влияющие на развитие предрака и рака вульвы в постменопаузальном периоде

3. Черенков В.Г., Александрова И.В., Шпенкова А.А. Рак вульвы: патогенетические варианты, диагностика, лечение, пластические операции // Опухоли женской репродукт. системы. 2010. № 4. С. 78-83.

4. Берштейн Л.М. Гормоны жировой ткани (адипоцитокины) онтогенетический и онкологический аспект проблемы // Успехи геронтологии. 2005. Вып. 16. С. 51-64.

5. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. Т. 9, № 2. С. 56.

6. Чернуха Г.Е. // Ожирение как фактор риска нарушений репродуктивной системы у женщин // Consilium Medicum. 2007. Т. 9, № 6. С. 115-118.

7. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В. и др. Метаболический синдром, взаимосвязь с процессами канцерогенеза эндометрия // Сибир. онкол. журн. 2008. Т. 29, № 5. С. 68-74.

8. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М. : Димитрейд График Групп, 2007. 216 с.

9. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Бударина С.О. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики // Акуш. и гин. 2004. Т. 6, № 4. С. 174-179.

10. Jordan V.C. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer // Cancer Cell. 2004. Vol. 5. P. 2007-2013.

11. Hart W.R., Norris H.F. Relation of lihen sclerosus et atrophicus of the vulva to development of carcinoma // Obstet. Gynecol. 1975. Vol. 45. P. 369.

12. Djurdjevic S., Segedi D. et al. Modern approach to classification of precancerous conditions and vulvar dystrophy // Med. Pregl. 1995. Vol. 48, N 11-12. P. 399-404.

REFERENCES

1. Urmancheeva A.F. Epidemiology of vulvar cancer. Risk and Forecast Factors Prakticheskaya onkologiya [Practical Oncology]. 2006; 7 (4): 189-96. (in Russian)

2. Grigoryan O.R. Modern principles of metabolic syndrome correction in postmenopausal women. Consilium Medicum. 2005; 7 (9): 45-7. (in Russian)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Cherenkov V.G., Aleksandrova I.V., Shpenkova A.A. Vulvar cancer: pathogenetic variants, diagnosis, treatment, plastic surgery. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy [Tumors of Female Reproductive System]. 2010; (4): 78-83. (in Russian)

4. Bershteyn L.M. Hormones of adipose tissue (adipocytokines) ontogenetic and oncological aspect of the problem. Uspekhi gerontologii [Advances in Gerontology]. 2005; (16): 51-64. (in Russian)

5. Butrova S.A. Metabolic syndrome: pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, treatment approaches. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2001; 9 (2): 56. (in Russian)

6. Chernuha G.E. Obesity as a risk factor for disorders of the reproductive system in women. Consilium Medicum. 2007; 9 (6): 115-8. (in Russian)

7. Chernyshova A.L., Kolomiec L.A., Bochkareva N.V., et al. Metabolic syndrome, interraction with endometrial carcinogenesis. Sibirskiy onko-logicheskiy zhurnal [Siberian Oncological Journal]. 2008; 29 (5): 68-74. (in Russian)

8. Ashrafyan L.A., Kiselev V.I. Tumors of the reproductive organs (etiology and pathogenesis). Moscow: Dimitreyd Grafik Grupp, 2007: 216 p. (in Russian)

9. Kiselev V.l., Ashrafyan L.A., Budarina S.O. Kiselev V.l., Ashrafyan L.A., Budarina S.O. The etiological role of human papillomavirus in the development of cervical cancer, genetic and pathogenetic mechanisms, the possibilities of treatment and prevention. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2004; 6 (4): 174-9. (in Russian)

10. Jordan V.C. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer. Cancer Cell. 2004; 5: 2007-13.

11. Hart W.R., Norris H.F. Relation of lihen sclerosus et atrophicus of the vulva to development of carcinoma. Obstet Gynecol. 1975; 45: 369.

12. Djurdjevic S., Segedi D., et al. Modern approach to classification of precancerous conditions and vulvar dystrophy. Med Pregl. 1995; 48 (11-12): 399-404.