CC BY
23
УДК 616. 12 - 008.331.1:577.156.1:612.015.32
ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И НАРУШЕНИЕМ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
(ОБЗОР)
© 2006 г. С.В. Воробьев
There some literature data about a possibility of the callicreine-kinine system influence on human organs and tissues in patients with arterial hypertension and diabetes mellitus presented in the review. It was shown that this time there is no general point of view on this process and no remedies of the struggle with these deviations.
Калликреин-кининовая система крови (ККСК) является центральным звеном в комплексе гуморальных систем, регулирующих гомеостаз и осуществляющих адаптивно-защитные реакции организма. Образуемые кинины крови и межтканевой жидкости исполняют роль медиаторов всех жизненно важных физиологических и биохимических процессов. Интенсивное изучение теоретических и клинических аспектов ККСК обусловлено ее тесной связью с другими гуморальными системами организма: свертывающей, иммунной, фибринолитической, ренин-ангиотензиновой [1, 2].
Кининогены являются полифункциональными гликопротеинами, молекулы которых представлены одной полипептидной цепью, синтезируются в основном гепатоцитами и перед секретированием в кровоток подвергаются посттрансляционному гликозили-рованию. Физиологическое действие ККСК осуществляется посредством кининов, которые относятся к группе пептидных регуляторов. В норме существует динамическое равновесие между процессами образования и разрушения кининов, благодаря чему поддерживается их определенный физиологический уровень. Кинины обладают чрезвычайно высокой фармакологической активностью, спектр их действия очень широк [2]. Это мощные регуляторы кровообращения на всех уровнях деятельности сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, пищеварения, мочевыделения. Они влияют на тонус гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, рецепторы вегетативной нервной системы, состояние эндотелия, проницаемость сосудистой стенки, экскрецию натрия и воды почками, биосинтез и секрецию ряда прессорных гормонов, утилизацию кислорода и глюкозы тканями, миграцию и хемотаксис лейкоцитов.
На сердце и сосуды малого круга кровообращения кинины оказывают избирательное сосудорасширяющее действие: повышают систолический и минутный объем крови, увеличивают коронарный кровоток, приток крови к правому предсердию и ее отток из левого, снижают кровяное давление в большом круге и повышают его в легочной артерии, усиливают потребление кислорода и обмен веществ в миокарде. Указанные взаимодействия ККСК с другими гуморальными системами и разнообразие функций кини-нов показывают, сколь многогранными могут быть
изменения в организме при нарушении функционального состояния ККСК [1].
Путем многократного определения активности ККСК в динамике заболеваний установлена индивидуальная и групповая фазность изменений кининоге-неза: активация; качественные изменения; ослабление; нормализация.
Фаза активации сопровождается повышением уровня свободных кининов крови, что обусловлено усилением активности разных форм калликреина (общего, связанного с ингибиторами, прекалликреи-на). Фаза ослабленного кининогенеза сопровождается гипокининемией (и даже акининемией) и связана с уменьшением содержания в крови высокомолекулярного кининогена (субстрата, из которого образуются кинины) и ослаблением активности калликреина. Чаще прослеживается при затяжных и хронических заболеваниях воспалительно-аллергического и обменного генеза. Существует связь гипокининемии с изменениями микроциркуляции, состоянием эндотелия и тонуса сосудов, гемостазом и синдромом локального внутрисосудистого свертывания крови при сахарном диабете. Выключение кининов из числа медиаторов, регулирующих тонус сосудистой стенки, состояние микроциркуляции и периферического кровообращения, а также активность ферментов обмена и тканевого дыхания, приводит к функционально-морфологическим изменениям органов кровообращения [1]. В 1995-1997 г. разработан новый химический колориметрический метод определения активности трех форм калликреина плазмы крови: общего, связанного с ингибиторами; прекалликреина и показателя адсорбции калликреина на каолине (ПАКЛ). С применением ранее разработанных кининогеназных и нового химического методов получены данные, свидетельствующие о том, что ослабление активности ККСК или выключение кининов из числа гуморальных регуляторов биохимического гомеостаза способствует хронизации процесса и утяжеляет клиническую картину болезни. Поскольку ККСК является наиболее мощной системой защиты и адаптации организма, многоплановые исследования обосновывают расширение традиционных методов лечения за счет включения кининогенезстимулирующих средств (де-попадутина, димефосфона, пирогенала, микродоз ге-
парина) всех форм патологии, сопровождающейся ослаблением кининогенеза [1,3,4].
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о значительных сдвигах ККСК при сердечно-сосудистых заболеваниях. Можно полагать, что эффективность медикаментозного лечения сосудистых заболеваний в определенной степени зависит от исходного состояния кининовой системы крови и почек. В норме при повышении АД выше критического уровня усиливается выработка кининов и простаглан-динов, и срабатывают барорецепторы дуги аорты и синокаротидной зоны, в результате чего давление быстро нормализуется. Действие кининов и простаг-ландинов заключается в усилении почечного кровотока, увеличении диуреза, натрий-уреза и т.д. Гипотензивные эффекты кининов опосредуются, по крайней мере, частично, путем высвобождения N0 эндо-телиальными клетками. Как известно, одной из наиболее мощных сосудорасширяющих субстанций является брадикинин. Обладая прямым вазодилатирую-щим эффектом, он через В2-рецепторы стимулирует продукцию N0. По некоторым данным, брадикинин также стимулирует синтез фактора гиперполяризации эндотелия - потенциального вазодилататора. В больших артериях этот фактор может поддерживать почти нормальный уровень эндотелийзависимого расслабления при нарушении синтеза N0. Как стимулятор продукции оксида азота, простациклина и тканевого активатора плазминогена, брадикинин играет важную роль в сохранении фибринолитического равновесия и проявляет антиагрегирующий эффект. Еще совсем недавно полагали, что локальное накопление бради-кинина является единственным механизмом, посредством которого ингибиторы АПФ проявляют свои многочисленные благоприятные эффекты на сосуды. Показано, что кольца изолированных артерий с сохраненным эндотелием расслабляются в ответ на действие калликреина, синтез которого увеличивается при обработке макропрепарата ингибитором АПФ периндоприлатом (эта реакция отсутствует в препаратах с поврежденным эндотелием). При активации системы калликреин-брадикинин в стенке сосудов может вырабатываться достаточное количество кининов, необходимое для активизации синтеза N0 и эндоте-лийзависимого фактора гиперполяризации в эндоте-лиальных клетках. При ишемии накапливающийся на люминальной поверхности эндотелия сосудов бради-кинин выполняет протективную функцию за счет образования окиси азота и простациклина [5 - 7]. При гипертонической болезни эти механизмы нарушаются. По мере прогрессирования заболевания защитные системы истощаются, что в конечном итоге ведет к повышению давления.
Вместе с тем кинины сами участвуют в активации прессорной нейрогуморальной системы. Они стимулируют метаболизирующий фермент ( ПГ-9-кеторедуктазы), способствующий переходу ПГЕ в ПГБ, обладающих вазопрессорным эффектом, увеличивающих тонус артериол и особенно вен. Каллик-реины освобождают из неактивного высокомолекулярного проренина активный, с более низкой массой ренин. Кинины обладают способностью увеличивать
выделение антидиуретического гормона из гипоталамуса [5,8].
Уровень образования кининов и простагландинов депрессорных серий находится в определенном соотношении между собой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, благодаря чему поддерживается гомеостаз в организме. Роль депрессорных субстанций в регуляции АД в большей степени оп-редляется адекватностью их реакций на различные изменения внешней и внутренней среды. Активация ККСК, увеличение синтеза почечных ПГ отмечаются при повышении активности прессорных гормонов, увеличении сопротивления почечных артерий, повышении системного АД, изменении баланса натрия в организме. При развитии гипертонической болезни и стабилизации высокого уровня АД происходят определенные изменения в функциональной активности ККС почек, перестраивается чувствительность ее к стимулам. Ослабляется реакция этой нейрогумораль-ной системы на раздражители, связанные с активацией симпатической нервной системы, уменьшением внеклеточного объема жидкости и содержания натрия и, напротив, активность ее резко возрастает при увеличении этих параметров. В этом проявляется ее резервная роль как локального механизма, обеспечивающего способность организма поддерживать водно-солевой гомеостаз на необходимом уровне [6,9].
Ангиотензин-превращающий фермент является также основным метаболизирующим ферментом ки-нинов. На основании этого факта было сделано предположение, что потенцирование действия кининов, имеющих собственную вазодилатирующую активность, может усиливать терапевтический эффект ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ стали одним из основных средств в лечении гипертензии, хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, диабетической нефропатии. Снижение уровня ангио-тензина II при длительном лечении ингибиторами АПФ представляется преобладающим механизмом гипотензивного действия ингибиторов АПФ, а роль кининов представляется зависимой от уровня ренина плазмы и не может играть одинаковую роль при всех вариантах артериальной гипертензии. В то же время в ряде экспериментов было показано, что основные кардиопротективные эффекты ингибиторов АПФ, такие как улучшение функции сердца, уменьшение структурных изменений вследствие ишемии миокарда и индукция роста капилляров в гипертрофированном левом желудочке, проявляются именно благодаря по-тенциации действия эндогенных кининов [10].
Однако имеются лишь единичные указания об изменениях активности ККСК под влиянием гипотензивных средств, изучается в основном патогенетическая роль этой депрессорной системы при сердечнососудистых заболеваниях [2,4,10]. Обобщая полученные результаты исследований, можно говорить о том, что у больных с артериальной гипертензией 1, 2 и 3 стадий может наблюдаться как повышение, так и снижение активности ККСК. Возможно, степень активации ККСК обусловлена различной тяжестью течения заболевания, величиной артериального давления в период обследования, активностью прессорных систем, а также наличием сопутствующих заболева-
ний. Понижение активности ККСК наблюдалось у больных гипертонической болезнью в основном при 2 и 3 стадиях, при наличии тяжелых осложнений и сопутствующих заболеваний. Закономерным для многих больных является значительное повышение активности кининаз, обусловливающих разрушение вазоактивных полипептидов. Поэтому даже при повышенной активности ККСК артериальное давление продолжает оставаться высоким [3, 9]. В процессе лечения гипотензивными средствами (бета-блокаторы, диуретики и АПФ) отмечается тенденция к нормализации содержания ки-нинов в крови. Так, при резкой активации ККСК в процессе лечения образование вазоактивных полипептидов несколько понижалось, а при ее депрессии или исходных нормальных показателях кининогенеза - увеличивалось. Следует отметить, что в процессе лечения у больных всех групп (кроме пациентов с исходно нормальными показателями ККСК) заметно снижается активность кининаз, что способствует пролонгированию действия кининов.
Как уже отмечалось, главная функция ККСК заключается в коррекции факторов, определяющих реологические свойства крови, тонус и проницаемость сосудов. Поэтому изучение ККСК при сахарном диабете представляется важным звеном в сложной патогенетической цепи диабетических ангиопатий. Результаты предварительных исследований активности кининовой системы крови при сахарном диабете позволяют сделать следующее заключение - наибольшие изменения активности ККСК наблюдаются у больных с тяжелым сахарным диабетом, осложненным ангиопатиями и декомпенсированным течением заболевания [13, 14]. У всех больных с микроангиопа-тиями отмечается активация кининовой системы. Компенсация нарушенного метаболизма улучшает показатели ее компонентов независимо от исходного состояния (активация или снижение активности).
Активация ККСК может рассматриваться как компенсаторная реакция организма, направленная на нормализацию нарушенного метаболизма. В литературе имеются указания на стимулирующее действие брадикинина на транспорт и утилизацию глюкозы клетками скелетной мускулатуры и миокарда [14,15]. Однако повышенная активность кининовой системы, возможно, приводит к усилению проницаемости сосудов, трансудации и тромбообразованию, то есть к нарушению гемореологических свойств крови. Последнее рассматривается как одно из патогенетических звеньев развития ангиопатий. В механизме активации ККСК при декомпенсации сахарного диабета, вероятно, играют роль несколько факторов: гипоксия, смещение реакции среды в кислую сторону, повышенный уровень катехоламинов, гистамина. При органической стадии ангиопатии присоединяются деструктивные изменения в сосудах, которые вызывают активацию фактора Хагемана, непосредственно катализирующего реакцию превращения прекалликреина в калликреин [13,16]
Длительный и лабильный диабет (с частыми ги-погликемиями, кетоацидозом) сопровождается снижением активности кининовой системы, что может быть расценено как истощение компенсаторных возможностей по аналогии с другими хроническими за-
болеваниями [6]. Таким образом, появляется все больше и больше доказательств того, что калликреин-кининовая система участвует в этиопатогенезе гипертонии, почечной дисфункции и ангиопатии при сахарном диабете.
В исследовании Ayad A. Jaffa [17] определялись плазменные уровни прекалликреина (ПК) и других веществ, относящихся к ККСК, у 636 больных сахарным диабетом 1 типа. Оказалось, что повышение концентрации ПК является предиктором повышения артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст. и выше. По мере возрастания уровня ПК постепенно увеличивались и систолическое, и диастолическое АД. Концентрации других компонентов ККСК (фактора XII и кининогена с высоким молекулярным весом) с уровнем АД не были связаны. Кроме того, концентрация ПК была прямо связана со скоростью экскреции альбумина с мочой (р<0,001). Как правило, у лиц с макроальбуминурией концентрация ПК была выше, чем у больных с нормоальбуминурией (р<0,01); пациенты с микроальбуминурией имели средние концентрации ПК. Это исследование, как полагает автор, продемонстрировало, что плазменные уровни ПК являются маркером сосудистого поражения при диабете 1 типа.
В то же время в исследовании Е.И. Кондратьева с соавторами [16] показано, что активность ККСК повышается на ранних этапах развития сахарного диабета 1 типа. В более поздние сроки заболевания с развитием нефропатии (стадия микроальбуминурии и протеинурии) наблюдается угнетение ККСК на фоне выраженного дефицита ингибиторов протеолиза. По мнению авторов, высокая активность ангиотензин-превращающего фермента и дефицит а1-протеиназ-ного ингибитора плазмы крови имеют диагностическую ценность для диабетической нефропатии. Дисбаланс активности калликреина и ангиотензинпрев-ращающего фермента является одной из причин про-грессирования диабетической нефропатии у детей.
Таким образом, мы видим, что имеются разные точки зрения на процесс изменения ККСК и доминирующих факторов при сахарном диабете 1 типа.
При сахарном диабете 2 типа, патогенез которого является более сложным и менее изученным, активность ККСК вообще окончательно не определена. Известно, то кинины восстанавливают чувствительность периферийных тканей к инсулину [18]. В то же время роста их концентрации даже при физической нагрузке, в отличие от здоровых, не происходит. Предполагается, что это связано с их инактивацией в периферических тканях или уменьшением порога ре-цепторной чувствительности к действию этих пептидов [21]. В исследовании В.Я. Доценко с соавторами показано [22], что повышенная активность ККСК у больных сахарным диабетом 2 типа связана с увеличением активности калликреина и одновременным увеличением активности ангиотензинпревращающего фермента, что значительно уменьшало концентрацию брадикинина в микрососудистом русле и способствовало сохранению высоких цифр АД. Авторы подчеркивают, что артериальная гипертензия частично обусловлена повышенной инактивацией брадикинина ангиотензинпревращающим ферментом.
Тенденция к нормализации показателей ККСК у больных с компенсированным течением сахарного диабета еще раз доказывает эффективность рациональной, комплексной патогенетической терапии этого заболевания [3, 8]. При назначении антикининовой терапии (ингибиторы протеаз, антагонисты кининов) или терапии, стимулирующей угнетение кининогене-за, необходимо индивидуальное определение активности компонентов ККСК и установление интенсивности этого процесса [11].
Все эти сведения говорят о том, что изучение роли ККСК уже сейчас является важнейшей областью современной клинической медицины. Есть основания полагать, что интерес к ККСК будет возрастать, поскольку четко просматриваются перспективы реализации в практической медицине знаний, полученных при изучении структурно-функциональных взаимоотношений и белок-белковых взаимодействий отдельных компонентов системы, регуляции их активности и кининовой системы в целом, генетики и молекулярной биологии ККСК. Уже определены пути коррекции тяжелых патологических состояний, связанных с нарушением регуляции активности ККСК. В частности, реальны возможности использования генотера-пии в лечении тяжелой гипертонии, и возрастающего использования природных и синтетических ингибиторов калликреинов и кининаз, а также антагонистов и агонистов брадикинина в терапии многих заболеваний. Интенсивные исследования в области генетики и молекулярной биологии тканевой ККСК [9] позволили создать модельные системы для изучения генетических основ гипертонии и роли кининовой системы в регуляции артериального давления.
Литература
1. СуровикинаМ.Н. // Врач. 1995. № 3. С.7-11.
Ростовский государственный медицинский университет
2. Яровая Г.А. // Вопросы медицинской химии. 2001. № 1. С.29-39.
3. Трунова С.М. , Доценко В.Л. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. Т.44. С. 112-115.
4. Colman R.W. Immunopharmacology. 1996. Vol. 32. С. 9-18.
5. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997.
6. Петрикина С.Н., Джусимов А.К., Лигай З. // Кардиология. 1991. № 12. С.12-17.
7. Colman R.W. et al. Circulation 1996. 94. С. 1-42.
8. Herwald H. et al. J. Biol. Chem. 1996. 271. Р.13040 - 13047.
9. Рунихин А.Ю., Некрасова А.А., Левицкая Ю.В. // Кардиология. 1990. № 1. С. 12-17.
10. Tschupe C. et al. Antihypertensiv and cardioprotective effects after angiotensin-converting enzyme inhibition: role of kinins // Unger T J Card fail. 1997. Jun. 3:2. Р.133-148.
11. Жолоб В.М. // Клиническая мидицина. 1998. № 10. С.68-70.
12. Wachvogel Y.T. et al. // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. Р.19307 - 19312.
13. Колдымская Э.И., Плаксина И.В. // Сб. науч. тр. Рязан. мед института. Рязань, 1989. С. 152-158.
14. Яровая Г.А., Аметов А.С. Демидова Т.Ю. // Вопросы медицинской химии. 1998. Т. 44. С. 112-115.
15. Isami S. et ai // Diabetologia. 1996. Vol. 39. Р.412-420.
16. Кондратьева Е. И. и др. // Сахарный диабет. 2004 № 1. С. 12-15.
17. Ayad A. Jaffa et al. // Diabetes. 2003. Vol. 52. Р.1215-1221.
18. Jauch K-W. et al. // Seyler's Z. Biol. Chem. 1986. Vol. 367. Р.207.
19. Wickimayar M. et al. Horm. Metabol.Res. 1998. Vol. 21. Р.222-223.
20. Wickimayar M. Horm. Metabol.Res. 1998. Vol. 21. Р.292-293.
21. Елисеева Ю.Е. // Успехи биологической химии. 1993. Т.33. С.106-129.
22. Доценко В.Л. и др. // Вопросы медицинской химии. 1998. Т.44. Вып. 2. С.203-211.
20 июня 2005 г.
