CC BY
36
УДК 616:98:578.828]:616.831.9-002
ГОЖЕНКО А.И.1, ГУМЕНЮКH.A.2, БУРЛАЧЕНКО В.П.3, НАСИБУЛЛИН Б.А.4, ГОЙАЫКB.C.2 1ГП «Украинский научно-исследовательский институт медицины транспорта», г. Одесса Одесский областной центр по профилактике и борьбе со СПИАом 3Одесское областное патологоанатомическое бюро 4Украинский НИИ медицинской реабилитации и курортологии, г. Одесса
ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С РАЗНЫМИ ЭТИОЛОГИЧЕСКИМИ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ
МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТА
Резюме. Авторы, проанализировав материалы, полученные при исследовании 166 случаев менингоэнцефа-лита разной этиологии у ВИЧ-инфицированных лиц, получили результаты, которые свидетельствуют, что изменения структуры гематоэнцефалического барьера и его элементов, а также биохимические сдвиги в спинномозговой жидкости у всех исследовавшихся больных имели общий характер и одинаковую направленность. Поскольку менингоэнцефалит у обследованных был вызван различными этиологическими факторами, авторы приходят к заключению, что поражение головного мозга у них обусловлено в первую очередь изменениями гематоэнцефалического барьера, связанными с внедрением ВИЧ. Присоединение оппортунистической инфекции того или иного вида только усиливает отдельные механизмы повреждения, что проявляется клиническими особенностями менингоэнцефалита, в то время как основной патологический процесс остается в этих случаях очень сходным, так как обусловлен действием ВИЧ. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, менингоэнцефалит, гематоэнцефалический барьер.
ш
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
ВИЧ-инфекция — вирусное заболевание, характеризующееся длительным (от 2—3 недель до 8—18 лет) латентным периодом, полиморфной клинической картиной, прогрессирующей деструкцией иммунной системы и летальным исходом.
В настоящее время ВИЧ-инфекция приобрела в мире характер пандемии. Согласно докладу «Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу» (декабрь 2009 г), с момента выявления ВИЧ им заразилось почти 60 млн человек и 25 млн умерло от болезней, связанных с ним.
По прогностическим оценкам UNAIDS, распространение ВИЧ-инфекции в Украине составляет более 1,63 % населения (отчет 2008 г.). С начала эпидемии до 1 января 2010 года, по оценочным данным, в Украине зарегистрировано 360 тыс. ВИЧ-инфицированных лиц в возрасте от 15 лет и старше.
Согласно данным многочисленных исследователей [1, 6, 9, 10], у 50—90 % больных ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа регистрируются неврологические осложнения. Особо следует подчеркнуть, что в 20 % случаев они бывают первыми клиническими проявлениями заболевания ВИЧ-инфекцией.
Поражение центральной нервной системы (ЦНС), протекающее на фоне ВИЧ-инфекции в виде менингоэн-
цефалитов, — одна из ведущих причин летального исхода у больных с тяжелой иммуносупрессией.
Клинические проявления и течение энцефалитов и менингоэнцефалитов у больных с ВИЧ-инфекцией значительно отличаются от классических. В первую очередь отличается спектр возбудителей заболевания — это так называемые оппортунистические инфекции, различные микроорганизмы, вызывающие заболевание только на фоне иммунодефицита. Кроме того, клиника энцефалита наслаивается на имеющиеся у пациентов поражения ЦНС, вызванные непосредственно воздействием вируса иммунодефицита, что усугубляет прогноз заболевания [3, 7, 8].
Развитие оппортунистических инфекций в центральной нервной системе у больных ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа связано с прогрессированием общей иммуносупрес-сии, а также с непосредственным проникновением вируса или инфицированных им клеток в мозг Этот процесс теснейшим образом связан с состоянием гематоэнцефалического барьера, поскольку основными типами клеток, которые поражаются вирусом иммунодефицита (ВИЧ) в мозге, являются макрофагоподобные клетки, происходящие из микроглии, либо проникающие резидентные макрофаги периферической крови. Также установлена способность ВИЧ поражать клетки эндотелия капилляров in vitro [2, 4, 5].
В то же время в имеющейся литературе мы не встретили данных об особенностях изменения структурных элементов гематоэнцефалического барьера у больных ВИЧ-инфекцией с разными формами поражения ЦНС, что обусловливает актуальность проведенных нами исследований.
Материалы и методы исследований
Материалом настоящего исследования послужили данные, полученные при обследовании 166 больных ме-нингоэнцефалитом на фоне ВИЧ-инфекции, которые находились на лечении в стационаре Одесского областного центра по профилактике и борьбе со СПИДом. Из общего числа обследованных 106 человек были выписаны с улучшением и 60 умерли.
Всем больным проводили комплексное клиническое обследование, включавшее данные объективного неврологического наблюдения, компьютерную или магнитно-резонансную томографию, серологическое исследование сыворотки и иммунологические показатели крови (уровень СД4); методом полимеразной цепной реакции исследовали спинномозговую жидкость (СМЖ) для выявления этиологического фактора менингоэнцефалита, а также проводили комплексное биохимическое исследование ликвора.
Для гистологического исследования кусочки коры и белого вещества полушарий мозга фиксировали в 4% пара-форме, проводили через спирты возрастающей концентрации и заливали в целлоидин. Из полученных блоков изготовляли микротомные срезы толщиной 7 мкм. Полученные срезы окрашивали тионином и гематоксилин-эозином, импрегнировали коллоидным серебром (по Бильшовско-му). Гистологические препараты исследовали под световым микроскопом фирмы Zeizz (модель Prima Star). Оценивали состояние эндотелия сосудов микроциркулярного русла, который является основным элементом гематоэнцефали-ческого барьера, а также состояние астроцитарной глии и микроглии.
Результаты и их обсуждение
Этиологические причины, вызывавшие менингоэнце-фалит у обследованных больных, приведены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, у 50 % умерших и 33 % выписанных с клиническим улучшением больных этиология менинго-энцефалита осталась неуточненной. Можно полагать, что у части этих больных развитие менингита непосредственно
Таблица 1. Этиология поражения головного
связано с проникновением ВИЧ в вещество головного мозга. Среди менингоэнцефалитов уточненной этиологии наиболее частой причиной был токсоплазмоз — 29,5 % всех случаев, криптококк — 12,7 %, микобактерии туберкулеза — 12,0 %, цитомегаловирус — 6,6 %. Сравнивая процентное соотношение исходов менингитов и менингоэнцефалитов, можно отметить, что наиболее благоприятно протекает токсоплазменная инфекция.
Анализируя клиническую картину развития менинги-та/менингоэнцефалита у обследованных больных, мы можем отметить следующее: у большинства больных, независимо от этиологического фактора, была выявлена картина подострого энцефалита. Общими для всех форм клиническими проявлениями были лихорадка, головные боли, спутанность сознания, менингеальные знаки, очаговые неврологические нарушения. Следует заметить, что для больных с менингоэнцефалитом неуточненной этиологии вышеперечисленные симптомы были довлеющими. При остальных формах имели место некоторые отличия. Для токсоплазмозного менингоэнцефалита характерно преобладание лихорадочного состояния и очаговых неврологических проявлений; для цитомегаловирусного менингоэнцефалита — спутанность сознания в форме делирия и нарушение функции черепно-мозговых нервов; для туберкулезного — изменения психики от оглушенности до бреда или сопора; для криптококкового менингоэнцефа-лита—подострый характер течения менингита с умеренным общемозговым интоксикационным синдромом.
Результаты исследования СМЖ в зависимости от этиологии менингоэнцефалита представлены в табл. 2.
Как следует из табл. 2, эти изменения во многом были сходны: развитие менингоэнцефалита у ВИЧ-инфицированных всегда сопровождается достаточно значительным повышением содержания белка в спинномозговой жидкости. Следует отметить, что повышение было сопоставимым при разных этиоформах менинго-энцефалита. Для туберкулезного менингоэнцефалита увеличение было наибольшим. Содержание глюкозы в спинномозговой жидкости приближено к норме у больных с токсоплазменной и цитомегаловирусной этиологией менингоэнцефалита, значительно снижено при туберкулезном и криптококковом менингоэнцефалитах. Что касается цитоза (количество клеток в 1 мл спинномозговой жидкости), то изменение этого показателя теснее,
мозга у ВИЧ-инфицированных пациентов
Возбудитель Всего больных Выписанные Умершие
К-во % от общего количества К-во % от общего количества К-во % от общего количества
Toxoplasma gondii 49 29,5 42 25,3 7 4,2
Cryptococcus 21 12,7 11 6,6 10 6,0
Mycobactersa tuberculosis 20 12,0 9 5,4 11 6,6
Cytomegalovirus 11 6,6 9 5,4 2 1,2
Не установлен 65 39,2 35 21,1 30 18,1
Всего 166 100 106 63,9 60 36,1
Таблица 2. Комплексная биохимическая характеристика СМЖв зависимости от этиологии
менингоэнцефалита (МЭ), М ± m
^^-^Этиоформы МЭ Показатели^^-^ Норма Токсоплаз-мозный МЭ Туберкулезный Мэ Криптокок-ковый МЭ ЦМВ МЭ МЭ неуточ-ненной этиологии
Цвет, прозрачность Бесцветная прозрачная Бесцветная прозрачная Бесцветная, иногда пленка Бесцветная прозрачная Бесцветная прозрачная Бесцветная желтоватая
Белок, г/л 0,28 ± 0,06 1,15 ± 0,50 2,25 ± 1,00 0,75 ± 0,25 1,50 ± 0,75 1,2 ± 1,0
Реакция Панди (+) Отрицательная (+)-(++) (++)-(++++) (++) (+)-(++) (+++)-(++++)
Глюкоза, ммоль/л 2,75 ± 0,55 2,95 ± 0,80 1,40 ± 0,21 0,9 ± 0,1 2,25 ± 0,75 1,85 ± 0,61
Цитоз, кл/мл До 5 9 ± 5 250 ± 80 165 ± 15 17 ± 1 95 ± 25
Лимфоциты, % 100 66 90 80 66 68
Нейтрофилы, % - 34 10 20 34 32
Выявление возбудителя при микроскопии - 100 % умерших, 20 % выписанных 100 % - -
чем других, связано с этиологией менингоэнцефалита. Наибольший цитоз отмечался при туберкулезном менин-гоэнцефалите, а наименьший — при токсоплазмозном и криптококковом менингоэнцефалитах. Для СМЖ во всех исследованных случаях независимо от этиологии менингоэнцефалита характерны нейтрофилез или лимфоцитоз спинномозговой жидкости. Особенностью туберкулезного менингоэнцефалита было самое большое содержание лимфоцитов в спинномозговой жидкости и самое низкое содержание нейтрофилов среди исследованных случаев.
В целом мы можем констатировать, что развитие менингоэнцефалита у ВИЧ-инфицированных больных, независимо от этиологии этого страдания, сопровождается однонаправленным и близким по значениям изменением показателей спинномозговой жидкости.
Морфологические исследования состояния компонентов гематоэнцефалического барьера у больных с ВИЧ-инфекцией, погибших при явлениях менингоэн-цефалита, показали, что в них имеют место выраженные изменения. В капиллярах микроциркулярного русла имеет место набухание эндотелия. Базальная мембрана утолщена, рыхлая, местами наблюдается ее зернистый распад. Вокруг капилляров скопление клеточных элементов лимфоидного вида. В базальной мембране капилляров и мелких сосудов (артериолы, венулы) коллаген IV типа распределен неравномерно, участки с его умеренным количеством чередуются с участками, где определяются лишь единичные его волокна. В мелких артериях, как и в капиллярах, эндотелий набухший, местами его клетки нагромождены, цитоплазма их мутная, встречаются вакуоли. Базальная мембрана разрыхлена, местами с явлениями зернистого распада. Эластическая мембрана в них по протяженности неравномерной толщины. Периваскулярные пространства расширены, чаще пустые.
Астроциты, окружающие сосуды микроциркулярного русла, изменены. Количество их визуально мало отличается от данных контроля — 2—5 вокруг сосудов поверхностных слоев коры и 1—3 в глубоких слоях коры и белом веществе
(в норме 1—5 и 3—5 соответственно). Размеры тел астроци-тов визуально несколько увеличены, хотя есть астроциты обычных размеров. Форма округлая или полигональная. В теле астроцитов вокруг ядра зернистость, размеры зерен различны. В контроле такая зернистость не определяется. Отростки многочисленны, частью гладкие, частью ветвистые. Кроме того, часто о наличии астроцитов можно судить только по наличию отростков, т.к. на месте их тел определяется только скопление гранул разных размеров. Вокруг некоторых сосудов, в отличие от контроля, астроциты не определялись. Следует отметить, что изменения в составляющих гематоэнцефалического барьера были одинаковыми у больных с давностью серологической верификации ВИЧ-инфекции 3 года и давностью верификации более 5 лет, т.е. длительность патологического процесса не влияла на характер и распространенность изменений. Вместе с тем только у больных с менингоэнцефалитом установленной этиологии определялись сосуды без астроцитарной муфты и астроциты с гранулярным распадом тела.
Таким образом, результаты нашего исследования показали, что развитие менингоэнцефалита у ВИЧ-инфицированных сопровождается сходными изменениями биохимических показателей спинномозговой жидкости и компонентов гематоэнцефалического барьера. Особенности клинических проявлений, в свою очередь, коррелировали с характером этиофактора. Можно полагать, что фоновые изменения в головном мозге обусловлены прежде всего проникновением ВИЧ, а это возможно потому, что существенно повреждается гематоэнцефалический барьер. Присоединение оппортунистической инфекции и связанные с этим клинические проявления заболевания, по-видимому, усиливают отдельные уже проявившиеся механизмы повреждения, так как в целом изменения головного мозга при менингоэнцефалите с неустановленной этиологией сопровождаются такими же по выраженности и характеру изменениями мозга, как и при менингоэнцефалитах установленной этиологии.
Список литературы
1. ВШ-шфекцЫ в Украт. 1нформацтний бюлетень № 35. — К.: МОЗ Украти, Укр. центр профыактики i боротьби зi СШДом, 2011. — 62 с.
2. Евтушенко С.К. и соавт. Диагностика и лечение поражений нервной системы у ВИЧ-инфицированных лиц при первичном и вторичном нейро-СПИДе. Методические рекомендации, утв. МЗ Украины, 2001. — 42 с.
3. Евтушенко С.К. и соавт. НейроСПИД как одна из актуальных проблем современной практической неврологии // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 5(9). — С. 147-157.
4. Гойдык В.С. Токсоплазменный энцефалит у ВИЧ-инфицированных пациентов в неврологической практике / В.С. Гойдык, Н.А. Гуменюк, А.И. Гоженко // Укратський неврологiчний журнал. — 2011. — № 2. — С. 71-75.
5. Леви Д.Э. ВИЧ и патогенез СПИДа: Монография / Д.Э. Леви; перевод 3-го издания с англ. Е. А. Монастырской. — М: Научный мир, 2010. — 736 с.
6. Маски ВИЧ-инфекции в клинике внутренних болезней / И.П. Кайдашев, Н.Д. Герасименко, В.В. Горбатенко [и др.] // Украгнський терапевтичний журнал. — 2007. — № 2. — С. 57-65.
7. Сотниченко С.А. Анализ летальных исходов при ВИЧ-инфекции / С.А. Сотниченко //Эпидемиология и инфекц. болезни. — 2010. — № 4. — С. 31-34.
8. Тимченко В.Н. Поражение нервной системы при ВИЧ-ин-фекции/В.Н. Тимченко//Детские инфекции. — 2009. — Т. 8, № 1. — С. 32-35.
9. Яковлев Н.А. НейроСПИД: Неврологические расстройства при ВИЧ-инфекции, СПИДе / Н.А. Яковлев, Н.М. Жулев, Т.А. Слюсарь. — М.: МИА, 2005. — 278с.
Получено 09.04.12 □
Гоженко A.I.1, Гуменюк H.A.2, Бурлаченко В.П.3, Насибулл!н Б.А.4, ГойдикB.C.2
1ДП «Укранський науково-дослдний iнститут медицини транспорту», м. Одеса
2 Одеський обласний центр i3 профлактики i боротьби 3i СН1Дом
3 Одеське обласне патологоанатомiчне бюро
4 Укранський НД1 медичноI реаблтацн i курортологи, м. Одеса
особливосп змши гематоенцефал1чного бар'вра вынфкованих хворих ¡3 р1зними етЮлопчними збудниками мешнгоенцефалпу
Резюме. Автори, проанатзувавши MaTepiara, отриман при дослщженш 166 випадив меншгоенцефалпу pi3Ho'i етюлогц у В1Л-шфжованк oci6, отримали результата, яю свщчать, що змши струк-тури гематоенцефатчного бар'ера i його елеменпв, а також бюхтчт зрушення в спинномозковш рщит в уск хворих, яю дослщжувалися, мали загальний характер i однакову спрямоватсть. Осыльки менш-гоенцефалп? в обстежених був викликаний piзними етюлопчними чинниками, автори дшшли висновку, що ураження головного мозку в них обумовлене в першу чергу змшами гематоенцефатчного бар'ера, пов'язаними з укор1ненням В1Л. Приеднання опортушстично1 1нфек-цй того або шшого видулише пiдсилюе oкpeмi мeхaнiзми пошкоджен-ня, що проявляеться клiнiчними особливостями мен1нгоенцефа^ту, тод1 як основний патолопчний процес за^ишаеться в цих випадках дуже схожим, oскiльки обумовлений дею В1Л.
Ключовi слова: ВIЛ-iнфeкцiя, меншгоенцефалп; гематоен-цeфaлiчний бар'ер.
Gozhenko A.I.1, Gumenyuk N.A.2, Burlachenko V.P.3, Nasibullin B.A.4, Goydyk V.S.2
1GE «Ukrainian R&D Institute of Transport Medicine», Odessa
2 Odessa Regional Center on Prevention and Fight against AIDS
3 Odessa Regional Pathologicoanatomic Bureau
4 Ukrainian R&D Institute of Medical Rehabilitation and Balneology, Ukraine
features of blood-brain barrier changes in hiv-infected patients with various etiological agents of meningoencephalitis
Summary. While analyzing data of examination of 166 cases of meningoencephalitis of various etiology, the authors obtained results, that testify to changes of blood-brain barrier and its elements, and biochemical shifts in cerebrospinal fluid in all examined patients were of general character and the same direction. Since meningoencephalitis in examined patients was caused by different etiological factors the authors arrived at a conclusion that brain injury in them was associated with blood-brain barrier changes caused by HIV. Addition of opportunistic infection of someone or other type enhanced particular mechanisms of injury, that's evident with clinical features of meningoencephalitis, as well as main pathological process remains very similar in these cases, because it's associated with HIV action.
Key words: HIV-infection, meningoencephalitis, blood-brain barrier.
