CC BY
267
ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ О POflDO _______________________________________________
Особенности иммунопатогенеза герпесвирусных инфекций во время беременности (обзор литературы)
Т.Н.Савченко, М.И.Агаева, И.А.Дергачева
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой — проф. Ю.Э.Доброхотова)
~\ Представленный обзор литературы посвящен актуальной в настоящее время проблеме влияния герпесвирусной инфек-
ции на течение беременности. Распространение герпесвирусной инфекции носит глобальный характер, вирусом герпеса инфицированы свыше 90% человек. Герпетическая инфекция характеризуется многообразием клинических форм с преобладанием атипичных вариантов течения инфекционного процесса. Наибольшую опасность инфицированность герпесвирусами представляет во время беременности, поскольку может быть причиной невынашивания беременности, внутриутробного инфицирования плода, врожденных пороков развития, атакже различной патологии беременности.
_1 Ключевые слова: герпетическая инфекция, беременность, иммунитет
Features of Immunopathogenesis of Herpesvirus Infections in Pregnancy: a Literature Review
T.N.Savchenko, M.I.Agaeva, I.A.Dergacheva
Pirogov Russian National Research Medical University,
Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Faculty, Moscow (Head of the Department — Prof. Yu.E.Dobrokhotova)
~\ The presented review of literature is devoted to the actual problem of the influence of herpes infection on pregnancy. The spread of herpesvirus infection is global in nature. Over 90% of people are infected with the herpes virus. Herpes infection is characterized by a variety of clinical forms with a predominance of atypical variants of the infectious process. The greatest risk of being infected with herpes viruses is during pregnancy because it can be a cause of miscarriage, intrauterine fetal infection, congenital malformations, as well as various pathologies of pregnancy.
_l Key words: herpes infection, pregnancy, immunity
Вирусы семейства Herpesviridae широко распространены в природе. В настоящее время известно 80 антигенных серотипов данного семейства, 8 из них выявлены у человека: вирус простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ 1,2); вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса (ВВО); цитомегаловирус (ЦМВ); вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ); вирусы герпеса человека 6, 7, 8 типов (ВГЧ 6, 7, 8). Все герпесвирусы (ГВ) являются ДНК-содержащими, сходны по морфологии, способу репродукции в инфицированных клетках, размерам вириона, а также по способности индуцировать латентную, острую и хроническую формы инфекции у человека.
По решению комитета экспертов по таксономии в настоящее время разработана и принята современная классификация ГВ, предусматривающая разделение данного семейства на три подсемейства — а, Р, у [1]. Для а-герпесвирусов {Aiphaherpesvirinae) характерны короткий цикл репродукции с цитопатическим эф-
Для корреспонденции:
Агаева Мадина Ильясовна, клинический аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н.И.Пирогова Адрес: 129128, Москва, Малахитоваяул., 16 Телефон: (499) 181-1612 E-mail: [email protected]
Статья поступила07.10.2014, принята к печати 10.11.2014
18
фектом в клетках инфицированных культур и патогенность для большинства хозяев. Обычно эти возбудители персистируют в центральной нервной системе, поддерживая латентную инфекцию, которая нередко проявляется как периодически рецидивирующее заболевание. К данному подсемейству относят ВПГ 1 и 2 типа и ВВО [1]. В-герпесвирусы (Betaherpesvirinae) отличаются строго выраженной патогенностью для более узкого круга хозяев, менее выраженной цитопатичностью клеток, длительным циклом репликации, вызывают манифестную и латентную инфекции в слюнных железах, почках и в других органах; могут быть причиной генерализованных поражений у новорожденных и взрослых при иммунодефицитных состояниях. К подсемейству Betaherpesvirinae принадлежат ЦМВ и ВГЧ 6, 7 типов (их ассоциируют с внезапной экзантемой у детей и взрослых и синдромом хронической усталости) [1, 2]. Для у-герпесвирусов (Gammaherpesvirinae) характерен тропизм к В- и Т-лимфоцитам, данные вирусы обладают онкогенной активностью. К ним относят ВЭБ — возбудитель инфекционного мононуклеоза и ВГЧ 8 типа, ассоциированный с саркомой Капоши [1,2].
Инфицированность ГВ крайне высока, по данным литературы, свыше 90% населения в человеческой популяции инфицированы одним или несколькими вирусами герпеса [1]. Источниками инфекции служат больные манифестными (стертыми и типичными) и бессимптомными формами болез-
Особенности иммунопатогенеза герпесвирусных инфекций во время беременности (обзор литературы)
ни, а также вирусоносители. Основные механизмы передачи ГВ — аэрозольный и контактный. Аэрозольный механизм реализуется посредством воздушно-капельного и воздушнопылевого путей, наиболее заразителен для ВВО и ВЭБ. При контактном механизме передачи герпесвирусная инфекция (ГВИ) передается энтеральным, парентеральным, вертикальным, интранатальным и постнатальным путями. Контактный механизм является основным в распространении герпетической инфекции (ГИ). Восприимчивость человека к ГИ очень высока, ГВ пантропны и способны поражать практически все органы и системы человека, вызывая острую, латентную и хроническую формы инфекции [3].
Клинические формы инфекционных процессов, вызываемых ГВ, многообразны и зависят от множества факторов, в том числе от длительности присутствия вируса в организме и реактивности иммунной системы человека. В связи с этим выделяют острую (короткий инкубационный период с последующим развитием характерных симптомов); инаппарантную или бессимптомную форму, с непродолжительным присутствием возбудителя в организме; латентную (длительная бессимптомная персистенция вируса в организме, при которой нарушается полный цикл вирусной репродукции, и он находится в клетках хозяина в виде субвирусных структур) и хроническую (персистенция вируса манифестируется клинической симптоматикой заболевания в течение длительного времени) формы с длительной персистенцией вируса в организме [1,2].
Выделяют также медленную (прогредиентную) форму, характеризующуюся длительным инкубационным периодом с последующим медленным прогредиентным течением, развитием тяжелых клинических симптомов и смертью больного [1,3].
В жизненном цикле ГВ выделяют две фазы — литическую и латентную. В литической фазе гликопротеины, представленные на поверхности вириона, взаимодействуют с молекулами рецепторов клеток-мишеней. После слияния вирусной и клеточной мембраны происходит высвобождение тегумента в цитоплазму. При этом вирусные белки подавляют трансляцию клеточных белков и инициируют транскрипцию вирусных генов, а вирусная ДНК (вДНК), проникая в ядро, образует плазмиду, способную к самостоятельной репликации. Литические формы вирусной репродукции характерны для острых (первичных) форм инфекции и реактивации хронической ГВИ [4, 5].
Литическая и латентная фазы вирусного цикла связаны между собой, одна форма вирусной репродукции может переходить в другую. Механизмы данного перехода остаются неясными. Однако известно, что в развитии латентного состояния большая роль принадлежит а-белку ICP, кодируемому а-генами вДНК, и состоянию иммунной системы макроорганизма [5, 6]. Механизмы активации латентной инфекции также не ясны. Для объяснения данного явления существуют две гипотезы — статическая и динамическая. Согласно статической теории ГВ находятся в организме в непродуктивном состоянии, и репликация вируса активируется под влиянием «пускового фактора». Предположительно, этому способствует восприимчивость клеток и ослабление иммунологического контроля. Динамическая теория подразумевает постоянную репликацию вируса с образованием микрофокусов инфекции, сдерживаемых механизмами защиты [6].
Диагностические маркеры литических форм ГВИ: обнаружение вДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР),
выделение вируса герпеса в чувствительных клеточных культурах, обнаружение иммуноглобулинов М (IgM) на фоне низкого титра низкоавидных IgG при первичном инфицировании и обнаружение IgM на фоне высоких титров высокоавидных IgG при реактивации латентной инфекции [1,3].
Активность вирусного цикла находится под контролем клеток врожденного и приобретенного иммунитета. Реализация основных механизмов противовирусной защиты происходит за счет факторов врожденного иммунитета. Система врожденного иммунитета — первая линия защиты организма при первичном инфицировании ГВ, реактивации хронических и латентных форм ГВИ. Механизм врожденного противовирусного иммунитета состоит из двух фаз: раннего неспецифического и специфического иммунного воздействия.
Ранний неспецифический эффект включает миграцию фагоцитов, моноцитов и других иммунокомпетентных клеток, выполняющих поглощение вирусов и препятствующих их диссеминации. На этом этапе вирус атакуют компоненты комплемента и противомикробные пептиды. Далее, в ранней фазе врожденного иммунного ответа эпителиальные и дендритные клетки начинают продукцию интерферонов 1 типа (IFNo/P) [7, 8]. Активация системы интерферона приводит к 1000-кратному снижению концентрации возбудителя в организме, увеличивает продукцию молекул МНС (главного комплекса гистосовместимости) I и II класса, тем самым потенцируя активацию клеточного и гуморального иммунитета [7, 9]. Затем наступает фаза специфического воздействия, осуществляемая клетками-эффекторами: нейтрофилами, макрофагами, NK-клетками и цитотоксическими лимфоцитами. Нейтрофилы секретируют фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и противомикробные пептиды, поглощающие поврежденные клетки и препятствующие вирусной репликации. Макрофаги экспрессируют на своей поверхности Toll-подобные рецепторы (TLR); в организме обнаружено 11 типов TLR, к вирусным агентам специфичны TLR3, TLR7, TLR9 [10].
Активация TLR стимулирует клетки макрофагально-моноцитарного ряда, вызывая развитие ранних цитокиновых реакций, лежащих в основе естественного иммунного ответа. К ранним цитокиновым реакциям относят синтез провоспалительных цитокинов: интерлейкинов — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, а также ФНО-а, IFN 1 типа и IFN 2 типа (IFNy), продуцируемого NK-клетками [11, 12].
Система интерферонов осуществляет не только функции первой линии защиты, но и участвует в дальнейшем уничтожении чужеродных объектов [13, 14]. Следует отметить, что ГВ способны уклоняться от факторов иммунной защиты, в том числе для них характерно выраженное подавление интерфероногенеза. По данным проведенных исследований по оценке интерферонового, цитокинового и иммунного статуса, было показано, что у пациентов с ГВИ были снижены показатели IFN 1 и 2 типа на фоне высоких титров специфических иммуноглобулинов, а оценка цитокинового статуса выявила активацию генов ИЛ-2, ИЛ-8 ИЛ-10, 1РЫа, у [13]. У больных герпесом также отмечена сниженная активность натуральных киллеров и антителозависимая клеточная цитотоксичность, уменьшено абсолютное число и снижена активность Т-лимфоцитов (CD3+ и CD4+ клеток), нейтрофилов и повышено количество иммунных комплексов. В условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невоз-
19
Т.Н.Савченко и др. / Вестник РГМУ, 2014, № 4, с. 18-21
можной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса [12, 13].
Наибольшую опасность литические формы ГВИ представляют во время беременности. Доказано, что наличие ГВИ у женщины существенно увеличивает риск прерывания беременности, до 30% спонтанных абортов на ранних и до 50% — на поздних сроках гестации являются следствием воздействия ГВИ [14]. ГВИ имеет большое значение в развитии привычного невынашивания беременности, внутриутробного инфицирования плода и врожденных пороков развития [14, 15].
Однако в последнее время все больший интерес у специалистов из различных областей практического здравоохранения и медицинской науки вызывает проблема бессимптомной активации латентных инфекций, наиболее опасно данное состояние в период беременности. Известно, что среди беременных преобладают атипичные формы течения вирусной инфекции, для которых характерно выделение вируса при отсутствии клинически выраженных симптомов [3]. Хронические формы ГВИ редко приводят к порокам развития плода по сравнению с острыми (первичными) формами течения инфекции, но частота патологии беременности (невынашивание, плацентарная недостаточность) коррелирует с таковой при острых формах ГВИ [16].
Период беременности наиболее уязвим для развития активных форм ГВИ из-за изменений иммунной системы матери. Во время беременности происходит супрессорная перестройка иммунной системы, направленная на развитие и поддержание иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. При этом формируется переключение иммунного ответа с Т-хелперов 1 типа (Th1) на Т-хелперы 2 и 3 типа (Th2, Th3), что приводит к преобладанию синтеза противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста-Р (ТФР-Р) [14, 16]. Доказано, что при беременности усиливается синтез белков семейства ТФР, способных блокировать провоспалительные цитокины, в том числе ИЛ-2 и IFNy, выделяемые клетками Th1 [17]. Вовремя беременности также отмечено снижение ThO. Установлено, что образование Th2 происходит из ThO под действием ИЛ-4, ИЛ-10 и гранулоцитарного фактора, эти цитокины могут синтезироваться клетками трофобласта, что обеспечивает формирование Th2 непосредственно в зоне беременности [15,17]. ТЬ|2-потенцирующим действием обладает также прогестерон. Вместе с тем известно, что ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и другие являются ТЬ|2-цитокинами и стимулируют синтез человеческого хорионического гонадотропина, который, в свою очередь, активизирует синтез и секрецию прогестерона и эстрогенов [15, 17].
С прогрессированием беременности в периферической крови уменьшается количество NK-клеток, Т- и В-лимфоцитов, при высоком уровне неактивных моноцитов и нейтрофилов. Накопление нейтрофилов и клеток макрофагально-моноцитарного ряда в периферической крови беременных служит, с одной стороны, фактором защитного потенциала материнского организма на фоне развивающейся иммуносупрессии, а с другой — представляет потенциальную опасность для плода в случае активации.
Гестационная иммуносупрессия является приобретенным функциональным состоянием иммунной системы, при котором значительно снижен ответ на слабые раздражители, но сохранен высокий уровень реактивности на сильные [18].
20
Развитие острой ГВИ во время беременности способствует реализации иммунного ответа по Thl-типу, изменению баланса между про- и противовоспалительными цитокинами, активации NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов, в результате чего эмбриотоксический эффектTh1 превалирует над эмбриопротекторным действием Th2, цитокины Thl-пути вызывают апоптоз клеток трофобласта путем ингибирующего действия цитокинов ФНО-а и IFNy на продукцию ростовых факторов [19]. Кроме того, они усиливают выработку прокоагулянтов, что способствует ускоренному превращению протромбина в тромбин. Это вызывает активацию коагуляционных механизмов и образование тромбов в сосудах трофобласта [20]. Повышенное количество Th1 цитокинов, в частности ФНО-а, способствует усилению выработки простогландинов в амнионе и децидуальной оболочке, что вызывает сокращения матки и способствует самопроизвольному аборту [20].
В литературе представлено множество данных об опасности литических форм инфекции в период беременности. Однако важно отметить, что эмбриотоксическими эффектами могут обладать любые естественные антитела, синтезируемые организмом беременной женщины, кроме IgA и IgM. Поскольку лишь IgG способны проникать через плацентарный барьер, то потенциальную угрозу во время беременности представляют и латентные формы вирусной инфекции [20]. Таким образом, при развитии острой или наличии хронической вирусной инфекции в организме беременной женщины происходит активация как местного, так и общего цитотоксического иммунитета. Повышенный синтез повреждающих цитокинов и снижение синтеза ростовых факторов способствуют неправильной инвазии и повреждению трофобласта на ранних сроках беременности.
Для ГВ характерно непосредственное эмбриотоксическое воздействие на эмбрион, вызываемое повреждением трофобласта и эндотелия сосудов путем усиления выработки ИЛ-8 и протромбиназы [21]. Так, в работе N.Kapranos и D.Kontronias показано, что экспрессия большого количества сверхраннего белка ВПГ VP16 нарушает переход двухклеточного эмбриона в четырехклеточный [22]. В опытах in vitro и ex vivo также установлено, что плацента чувствительна к заражению ГВ. ГВИ цитотрофобластов может препятствовать прикреплению плаценты к стенкам матки и вызывать потерю беременности в ранние сроки [23].
На основании анализа данных отечественной и зарубежной литературы можно определить следующий алгоритм ведения беременности, отягощенной наличием ГВИ. В качестве скрининговых методов диагностики рекомендуется использовать ПЦР, иммуноферментный анализ и реакцию иммунной флюоресценции. Культуральный метод во время беременности при указании на наличие ГВИ в анамнезе применять не нужно [24]. Рекомендовано динамическое проведение ПЦР-диагностики и иммуноферментного анализа в период беременности обоим половым партнерам с целью выявления бессимптомной активации ГВИ и определения дискордантных пар. При выявлении дискордант-ной пары либо при наличии у партнера часто рецидивирующей активной инфекции рекомендовано соблюдение безопасности полового акта (использование презервативов) или непрерывная супрессивная терапия партнеру в течение всего периода беременности [24]. В сроки гестации 38-39 нед необходимо проведение ПЦР-диагностики соскобного материала из цервикаль-
Особенности иммунопатогенеза герпесвирусных инфекций во время беременности (обзор литературы)
ного канала, особенно для пациентов с генитальным герпесом в анамнезе, для определения необходимости противовирусной терапии и выбора метода родоразрешения.
Лечение ГВИ во время беременности требует комплексного подхода, который включает этиотропную, патогенетическую, иммуномодулирующую, симптоматическую терапию и др. Во время беременности крайне редко проводят этиотропную терапию, так как ни один из противовирусных препаратов не лицензирован для применения во время беременности. Патогенетическая терапия включает прием антиоксидантных, витаминных, гормональных, иммуномодулирующих, гепато- и ангиопротекторных препаратов. Отдельным звеном патогенетической терапии является прием иммунокоррегирующих препаратов. Применение препаратов нормального Ig человека (25 мл внутривенно через день, 3 раза) и специфического противогерпетического Ig (3 мл внутримышечно 2 раза в неделю, 6 раз) курсами во время беременности дает положительный эффект на течение ГИ.
Ряд авторов считают обоснованным введение препаратов IgG при первичном инфицировании или активации ГВИ во время беременности, объясняя это его способностью к повышению адаптивно-приспособительных возможностей организма и частичной нейтрализацией цитопатогенности вируса [25]. При острых формах вирусной инфекции отмечают повышение содержания сывороточного IFN на фоне снижающейся способности лейкоцитов к продукции разных форм IFN, в этом случае показана терапия препаратами IFN (виферон, реаферон, кипферон и т.д.). В период реконвалесценции проводят терапию индукторами IFN (изопринозин, циклоферон), однако прием индукторов IFN во время беременности ограничен и может применяться лишь на этапе прегравидарной подготовки [26].
Синтез провоспалительных цитокинов, возрастающий при развитии иммунного ответа, приводит к активации протром-биназы, что повышает свертываемость крови, в связи с чем оправдан прием ангиопротекторных препаратов. Необходима также гормональная терапия препаратами прогестерона, за счет его способности снижать уровень провоспалительных цитокинов [25, 26].
Широкая распространенность герпесвирусов, большое количество атипичных и бессимптомных форм течения инфекционного процесса, тяжесть последствий инфицирования в период беременности обосновывают необходимость тщательной диагностики женщин репродуктивного возраста, проведения прегравидарной подготовки при наличии герпетической инфекции, а также комплексного подхода в лечении герпесвирусной инфекции в период гестации.
Литература
1. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. СПб.: СпецЛит, 2013. С.51-198.
2. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: Рекоменд. для врачей. СПб., 2006. С.21-43.
3. Кускова Т.К., Белова Е.Г. Семейство герпесвирусов на современном этапе II Леч. врач. 2004. №5. С.5-9.
4. Исаков В.А., Кноринг Г.Ю., Стерин И.Ю. и др. Иммунопатогенез и терапия простого герпеса: Рекоменд. для врачей. СПб., 2008. 88 с.
5. Лавров В.Ф., Кузин С.Н. Механизмы формирования иммунологической памяти и вакцинация II Эпидемиол. и вакцинопрофил. 2004. №4. С.39-41.
6. Ершов Ф.И. Система интерферонов в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. 239 с.
7. Biron С.А., Nguyen К.В., Pien G.C. etal. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines//Annu Rev Immunol. 1999. V.17. P.189-220.
8. Carville A., Mansfield K.G. Comparative pathobiology of macaque lympho-cryptoviruses II Comp Med. 2008. V.58 (1). P.57-67.
9. Рабсон А., Ройт А., Делвейз П. Основы медицинской иммунологии / Пер. с англ. М.: Мир, 2006. 320 с.
10. Мельниченко А.В., Мезенцева М.В., Шаповал И.М. и др. Сравнительная оценка показателей интерферонового, иммунного и цитокинового статуса при комплексном исследовании больных с герпесвирусными инфекциями II Вопр. вирусол. 2011. №6. С.33-36.
11. Желязникова Г.Ф. Воздействие вирусов на систему цитокинов хозяина II Вопр. вирусол. 2002. №4. С.6-8.
12. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures IIJ Gen Virol. 2000. V.81.Pt.10. P.2341-2364.
13. Бахарева l/I.B. Роль механизмов врожденного иммунитета в реализации внутриутробной инфекции при беременности высокого инфекционного риска: Автореф. дис.... докт. мед. наук. М., 2009. 50 с.
14. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова P.I/I. Неразвивающаяся беременность. М., 2010. С.44-48.
15. Долгушина Н.В., Макацария А.Д. Вирусные инфекции у беременных. М.: Триада-Х, 2004.137 с.
16. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. М.: Медицинская книга, 2003. 224 с.
17. Mamedalieva N.. Alimbetova A. Immune status parameters significance in pregnancy interruption on type of missed abortion in the first trimester II Med Health SciJ.2012.V.12.P.25-30.
18. Jahromi A.S., Makiani M.J., Farjam M.R. et al. Cytomegalovirus immunity in pregnancy in South of Iran II Am J Infect Dis. 2010. V.6 (1). P.350-361.
19. Макаров O.B., Алешкин B.A., Савченко Т.Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 420 с.
20. Савченко Т.Н., Новикова Л.И., Дондуп О.Н., Протопопова Л.О. Маркеры острой фазы воспаления при невынашивании беременности в ранние сроки гестации II Рос. вестн. акуш.-гин. 2008. Т.7. №2. С.13-15.
21. Wald A., Zeh J., Selke S. et al. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons II N Engl J Med. 2000. V.342 (12). P.844-850.
22. Kapranos N.C., Kontronias D.C. Detection of herpes simplex virus in first trimester pregnancy loss using molecular techniques II In Vivo. 2009. V.23 (5). P.839-842.
23. Eggert-Kruse W., Reuland M., Johannsen W. et al. Cytomegalovirus (CMV) infection- related to male and/or female infertility factors? II Fertil Steril. 2009. V.91 (1). P.67-82.
24. Legoff J., Рёгё H., Belec L. Diagnosis of genital herpes simplex virus infection in the clinical laboratory//Virol J. 2014. V.11. P.83.
25. Батакаев Э.А., Липова E.B. Лечение генитального герпеса и урогенитального хламидиоза: Учеб, пособие. М., 2000. 23 с.
26. Молочков В.А., Семенова Т.Б., Киселев В.И. и др. Генитальные вирусные инфекции: Руководство для венерологов. М.: Бинорм, 2009. 207 с.
Информация об авторах:
Савченко Татьяна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры
акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального
исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 129128, Москва, Малахитовая ул., 16
Телефон: (499) 181-1612
E-mail: [email protected]
Дергачева Ирина Анатольевна, клинический аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н.И.Пирогова Адрес: 129128, Москва, Малахитоваяул., 16 Телефон: (499) 181-1612 E-mail: [email protected]
21
