CC BY
541
© ИСАКОВ В. А, ИСАКОВ Д. В., 2015
УДК 6154.275.2/.4.03:616.9=022:578.825.11]=084
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Исаков В.А.1, Исаков Д.В.2
1 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России, 197022, г. Санкт-Петербург; 2 ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» СЗО РАН, г. Санкт-Петербург
Для корреспонденции: Исаков Валерий Александрович - д-р мед. наук, проф.; e-mail: [email protected]
Герпесвирусные инфекции вызывают дисбаланс системы интерферонов, угнетение клеточных и фагоцитарных реакций организма.
Представлены современные классификации иммуномодуляторов, обосновано их применение для терапии вирусных инфекций. Показана высокая эффективность циклоферона в качестве средства вспомогательного лечения и профилактики (иммунореабилитация) рецидивирующего генитального герпеса. Циклоферон дает противовирусный и им-муномодулирующий эффекты, сочетается с основными лекарственными формами, хорошо переносится больными.
Ключевые слова: иммунопатогенез герпеса; применение иммуномодуляторов; эффективность циклоферона в лечении и профилактике генитального герпеса.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93(4): 16—24.
IMMUNOMODULATORS IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF HERPES VIRUS INFECTIONS Isakov V.A.1, Isakov D.V.2
1I.P. Pavlov First Saint-Peterburg State Medical University; 2Research Institute of Experimental Medicine, Saint-Peterburg, Russia
Corespondence to:Valeriy A. Isakov - MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: [email protected]
Herpes virus infections cause disbalance of the interferon system, suppress cellular and phagocytic reactions. This paper deals with modern classifications ofimmunomodulators and substantiates their applicationfor the treatment of viral infections. Also, it demonstrates high efficacy of cycloferon as an additional agent for the treatment and prevention (immunorehabilitation) of recurrent genital herpes. Cycloferon exerts antiviral and immunomodulating action, does not interact with other medications, and is fairly well tolerated by the patients.
Key words: herpes immunopathogenesis; the use of immunomodulators; cycloferon efficiency for the treatment and prevention of genital herpes.
Citation: Klin.med. 2015; 93(4): 16—24. (in Russian)
Актуальность и распространенность герпесвирусных инфекций
Одной из актуальных проблем современной мировой медицины является высокая заболеваемость гер-песвирусными инфекциями, которые будут определять будущее инфекционной патологии в XXI веке. В настоящее время известно 8 антигенных серотипов вирусов семейства Herpesviridae: вирус простого герпеса (ВПГ) типа 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса( вирус Varicella Zoster)), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна— Барр, являющийся представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, вирус герпеса человека (ВГЧ) типов 6, 7 и 8 (ВГЧ-6, ВГЧ-7 и ВГЧ-8). ВПГ-1 инфицировано 90% населения Земли, причем 6—10% взрослого населения страдает генитальным герпесом. Рецидивы герпеса встречаются у 2—15% больных; у онкологических больных и пациентов старше 50 лет рецидивы возникают в 50%, а при СПИДе — в 100% случаев [1—3].
Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции, они пантропны, способны поражать
разные органы и системы организма человека, обусловливая латентную, острую и хроническую формы инфекции. Доказано развитие медленных вирусных инфекций, обусловленных ВПГ (подострый герпетический энцефалит), ВЭБ (хронический инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта), ЦМВ (цитомегало-вирусное поражение головного мозга), ВГЧ-8 (саркома Капоши) [4—7]. Эти факты позволяют рассматривать герпес как общее системное заболевание организма. В 1999 г. ВОЗ объявила о пандемии герпесвирусных инфекций в мире, что подчеркивает медицинское и социальное значение герпесвирусных инфекций для здравоохранения [8].
Ухудшение экологии, миграция населения, снижение уровня социальной защиты и как следствие этого угнетение защитных сил организма способствовали существенному увеличению числа больных герпесом в России. Эти и многие другие факторы влияют на течение герпеса, что необходимо учитывать врачу при лечении пациентов с герпесвирусными инфекциями. Следует отметить возможную роль ВПГ-2 (в ассоциации с паповавирусами, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами)
в развитии у человека неопластических процессов, в частности рака шейки матки и рака предстательной железы. Герпесвирусы индуцируют процессы атеросклероза, где ВПГ, возможно, выступает в ассоциации с ЦМВ.
Показано неблагоприятное, а порой и фатальное влияние герпесвирусов на течение беременности и родов, патологию плода и новорожденного. Особая актуальность герпетической инфекции связана с появлением больных СПИДом. Установлено, что активация герпесвирусов у ВИЧ-инфицированных больных, помимо общего усиления репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), наблюдается повышенное выделение вирионов ВИЧ в местах герпетических кожных высыпаний, которые не всегда имеют характерный для герпеса вид. При этом могут образовываться частицы смешанного фенотипа — вирионы ВИЧ, «одетые» в оболочку герпесвирусов. Такие «закамуфлированные» частицы в отличие от обычных вирионов ВИЧ способны инфицировать различные типы клеток, включая эпителиальные клетки и фибробласты, давая при этом продуктивную ВИЧ-инфекцию; иными словами, становится возможным заражение ВИЧ через контакты с кожей и слизистой оболочкой [9—12]. Считают, что на территории России и СНГ разные формы герпесвирус-ных инфекций ежегодно отмечаются приблизительно у 20 млн человек. Все изложенное выше позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения.
Иммунопатогенез герпеса
Выделяют несколько механизмов передачи герпес-вируса: воздушно-капельный (аэрозольный), оральный (орально-оральный), контактный и гемоконтактный [13, 14]. При контактном механизме передачи герпесви-руса имеется несколько путей заражения: энтеральный (при поцелуях и орогенитальном сексе), парентеральный (посттрансфузионный), половой, интранатальный (родовой), вертикальный (трансплацентарный) и пост-натальный [1, 15].
Основными этапами развития герпесвирусных инфекций являются первичная инфекция кожи и слизистых оболочек; «колонизация» и острая инфекция спинальных и церебральных ганглиев, куда вирус попадает из входных ворот инфекции эндоневрально, периневрально, интрааксонально или по шванновским клеткам леммоцитам (помимо нейрогенного пути распространения герпесвирусных инфекций, большое значение имеет гематогенный путь, что обусловлено выраженным эритропизмом ГВ. По окончании острой фазы инфекции свободный ВПГ более не обнаруживается в чувствительном ганглии, что обусловливает наступление латентной фазы. Интересно отметить, что именно состояние латентности является наиболее предпочтительным для пациента с клинико-иммунологической точки зрения, поскольку оно обусловлено отсутствием клинической манифестации заболевания и связанным с ним ухудшением качества жизни. И наконец, носи-
тельство герпесвируса может быть оценено с позиций симбиотических отношений с организмом хозяина, которое может быть «полезным». В частности, экспериментально показано, что герпесвирусные инфекции у мышей в латентной стадии могут служить дополнительным фактором противоинфекционной защиты, обусловленный длительной гиперактивацией макрофагов, которые продуцировали интерферон (ИФН), делая их, таким образом, полностью резистентными к последующему заражению различными видами бактерий [16].
Вместе с тем полагают, что микрофлора, в частности комменсальная микробиота кишечника, может также оказывать влияние на течение герпесвирусной инфекции в остром периоде и, возможно, на переход инфекции снова в латентную фазу. В частности, в эксперименте на животных показано, что уменьшение микрофлоры кишечника резко уменьшает выраженность герпетического кератита [17], однако механизм этого явления пока не ясен. Можно полагать, что аналогичные взаимоотношения устанавливаются и в обратном направлении, когда герпесвирусы различных барьерных органов могут дистантно влиять на рисунок комменсальной микрофлоры органов, непосредственно не вовлеченных в патологический процесс. Это обосновывает необходимость проведения дополнительной коррекции дисбиозов при герпесвирусных инфекциях и других инфекционных заболеваниях.
Механизмы иммунопатологических реакций при герпесвирусных инфекциях разнообразны и включают как ответ на персистирующий антиген, так и неадекватную регуляцию вирусспецифического иммунного ответа. Герпесвирусы не только персистируют, но и репродуцируются в клетках иммунной системы, обусловливая их гибель или снижение функциональной активности, что способствует развитию вторичной иммунологической недостаточности, поддерживая длительную персистенцию. Таким образом, возникает своеобразный порочный круг [3, 7].
Активность вирусного цикла находится под контролем клеток врожденного и приобретенного иммунитета. В ходе развития иммунного ответа Т-клетки последовательно проходят фазы экспансии, контракции, поддержания иммунологической памяти, вторичного ответа. Важно формирование устойчивого пула долго-живущих Т-клеток памяти, которые присутствуют в лимфоидных и нелимфоидных тканях, способных быстро отвечать на антиген. Наконец, во время повторного контакта (фаза вторичного ответа) с исходным антигеном Т-клетки памяти снова подвергаются быстрой пролиферации, обеспечивая протекцию [3, 7, 18].
Другим важным клеточным компонентом протекции при ВПГ-инфекции являются NK-клетки, которые также обладают способностью к формированию долгоживущих NK-клеток по типу <^К-клетки памяти» и проявляют признаки иммунологической памяти при вторичном ответе [3, 15, 20—22]. Активированные NK-клетки секретируют ИФНу, который активирует макрофаги и Т-клетки — одни из основных эффектор-
ных клеток иммунного ответа. Главные эффекторные функции NK-клеток — продукция цитокинов и цито-токсичность — помогают ограничивать и контролировать распространение вируса в первые часы и дни после заражения [3, 15, 22].
NK-клетки и цитотоксические лимфоциты ( ЦТЛ) — основные участники противовирусных реакций, поэтому многие вирусы приобрели механизмы «уклонения от иммунной атаки». ДНК-вирусы (поксвирусы, гер-песвирусы и аденовирусы) используют разнообразные механизмы, позволяющие им увеличивать время эффективной репликации и распространения вирусных частиц. Кроме того, герпесвирусы способны уклоняться от иммунной системы организма хозяина за счет индукции состояния латентности [3, 7, 15].
Анализ полученных нами результатов иммунологического обследования показал, что у больных с часто рецидивирующим генитальным герпесом отмечается снижение продукции эндогенного ИФН, активности NK-клеток и антителозависимой клеточной цитоток-сичности, уменьшение абсолютного количества и снижение активности Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и нейтрофилов [3, 23]. В условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невозможной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса по межклеточным каналам (экстрацеллюлярный путь). Выявленные иммунологические нарушения регистрируются в фазе рецидива и ремиссии заболевания, тем самым во многом предопределяя и объясняя развитие длительной персистенции герпесвируса в организме с установлением рецидивирующего течения болезни, что, несомненно, должно учитываться практическими врачами при лечении больных с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией [3, 9].
Обоснование использования иммуномодуляторов для терапии вирусных инфекций
Химиотерапия и химиопрофилактика герпесвирус-ных инфекций представляет собой относительно новый и бурно развивающийся раздел инфектологии. Успешность терапии инфекционных заболеваний заключается в своевременном применении препаратов, имеющих общий протективный или специфический противоин-фекционный механизм действия. Лечение рецидивирующей герпетической инфекции (РГИ) представляет определенные трудности как из-за отсутствия четкого понимания отдельных механизмов заболевания, часто рецидивирующего течения, так и в связи с высокой стоимостью эффективных противогерпетических химио-препаратов (ХП) [24 — 26].
В терапии ГВИ необходимо принимать во внимание состояние защитных механизмов макроорганизма и их взаимодействие с ХП. Важно учитывать форму и фазу инфекционного процесса: острый или хронический процесс, прогредиентное или рецидивирующее течение, период разгара болезни или реконвалесценции. В зависимости от конкретной клинической ситуации и
анамнеза болезни будут использоваться разные схемы лечения (эпизодическое лечение, длительная супрессивная терапия, местное или системное применение ХП, комплексная терапия препаратами с разным механизмом действия и пр.) [3, 27, 28].
Клинический опыт применения противогерпети-ческих ХП — ацикловира, валацикловира, фамцикло-вира — показал, что, быстро и эффективно купируя острые проявления рецидивирующего генитального герпеса, ХП не предотвращают повторного рецидиви-рования и не влияют на частоту рецидивов. Возможно развитие резистентности к ХП циркулирующих штаммов герпесвирусов, что существенно уменьшает эффективность лечения [22, 29, 30].
В то же время терапевтический эффект может достигаться при использовании иммуномодуляторов. Имму-номодулирующее воздействие на иммунную систему могут оказывать специфические и неспецифические препараты, стимулирующие лимфоциты (вакцины) и клетки врожденного иммунитета [22, 29, 30]. В основе действия неспецифических иммуностимуляторов лежит активация клеток врожденного иммунитета, которые осуществляют распознавание неинфекционного «своего» и инфекционного «чужого» [31, 32, 33].
Применение с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушением иммунитета, препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью (лечебный эффект связан с их преимущественным или селективным действием на иммунную систему человека), называется иммунотерапией, которую рекомендуется проводить на ранних этапах лечения, а также для реабилитации. Используемые препараты могут быть разделены на 4 большие группы [34—36].
Иммуномодуляторы — лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).
Иммунокорректоры — средства (в том числе и лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушенное то или иное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Таким образом, иммунокорректоры — это иммуномодуляторы «точечного» действия.
Иммуностимуляторы — средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы).
Иммунодепрессанты — средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или оказывающие неспецифическое действие, и другие агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы).
Одним из следствий активации врожденного иммунитета является продукция всевозможных цитокинов,
включая ИФН типов I и II [19, 21, 35]. В свою очередь эндогенные ИФН дают различные эффекты и влияют на разные этапы жизненного цикла практически всех вирусов. Применение препаратов с бифункциональной активностью, оказывающих одновременно противовирусное и иммуномодулирующее действие, может иметь преимущество, обусловленное их узконаправленным действием, что позволит избегать чрезмерной активации Т-клеток и/или будет способствовать восстановлению баланса цитокинов с преобладанием Тх1-цитокинов, которые ассоциированы с эффективным противовирусным ответом, например у пациентов с аллергическими заболеваниями.
Изначально иммуномодулятор применяли в терапии опухолевых заболеваний и рецидивирующих инфекций респираторного тракта [37—40]. В настоящее время за рубежом и в России существуют различные классификации препаратов, оказывающих иммуномо-дулирующее действие на защитные клетки организма. Выделяют препараты, оказывающие иммуностимулирующее и иммуносупрессивное действие [22, 41—43]. Влияя избирательно на определенный компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), иммуномодуляторы оказывают воздействие и на другие структуры иммунной системы [35, 41].
Иммуностимуляторы используются в качестве адъю-вантов совместно с вакцинами против герпеса для повышения терапевтической эффективности и стимулирования формирования поствакцинального иммунитета [3, 44—48] либо в составе вакцин против гриппа [49, 50], клещевого энцефалита [51]. Это доказывает важность разработки методов применения иммуностимуляторов в качестве адъювантов для вакцин нового поколения.
Основной целью назначения иммуномодулирую-щих препаратов являются активация сниженной имму-нореактивности, подавление повышенного иммунного ответа при аутоиммунных и аллергических заболеваниях и заместительная терапия при дефектах иммуно-реактивности. Определяются показания к назначению иммуномодуляторов, подбираются дозы и схемы применения конкретных препаратов [52, 53].
Показанием для назначения иммуномодуляторов является наличие клинических признаков иммунной недостаточности (хронический инфекционно-воспа-лительный процесс, отсутствие эффекта стандартной фармакотерапии). Иммуномодуляторы часто назначают вместе с этиотропной терапией, например у пациентов, относящихся к группе часто и длительно болеющих. Иммуномодуляторы в этих случаях применяют с целью предупреждения развития постинфекционных осложнений. Наличие только сниженных показателей иммунограммы без клинических проявлений иммунодефицита не требует назначения иммуномодуляторов, но является основанием для повторного исследования показателей иммунного статуса с целью уточнения природы выявленных изменений. Нередко при повторном исследовании иммунологические показатели ока-
зываются в пределах физиологической нормы, поскольку возможны транзиторные изменения параметров иммунной системы. Для иммунореабилитации имму-номодуляторы могут применяться в виде монотерапии либо в комплексе с различными препаратами.
К числу приоритетных иммуномодуляторов следует отнести препараты, которые соответствуют основным требованиям, предъявляемым к этой группе лекарственных средств [43, 52, 53]: имеют высокий профиль безопасности; могут применяться в любом возрасте, при разных сопутствующих заболеваниях в любой стадии и при любой степени тяжести; не взаимодействуют с другими лекарственными средствами (антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми, сердечно-сосудистыми и др.); могут использоваться у больных с аллергическими заболеваниями.
Эффективность иммуномодуляторов в лечении и профилактике герпесвирусных инфекций
Лечение больных с часто рецидивирующим гени-тальным герпесом связано с определенными трудностями, что обусловлено большим разнообразием гер-песвирусов, их пантропизмом, сложностью механизмов развития и течения заболевания, формированием резистентности вирусов герпеса к ХП. Терапия предполагает комплексный системный подход к лечению рецидивирующей герпетической инфекции (4 взаимосвязанных этапа) [3, 14]. Длительность, интенсивность и объем терапевтических вмешательств определяются клинической формой заболевания и тяжестью его течения, а также периодом болезни, возрастом, наличием осложнений и сопутствующей патологией. Лечение больных с часто рецидивирующим генитальным герпесом мы проводим под тщательным клинико-иммуно-логическим контролем, индивидуально подбирая больному терапию.
Принципы этапного лечения и профилактики рецидивирующей герпетической инфекции [3, 14]
I этап — лечение в остром периоде (рецидив). Базовая терапия — противогерпетические препараты (внутривенно, перорально, местно). Антивирусные (этиотропные) ХП с разным механизмом действия применяются в сочетании с иммунобиологическими средствами: препараты ИФН или его индукторы, иммуномодуляторы, системная энзимотерапия, про- и/ или пребиотики. Показано, что препараты с разнонаправленными механизмами действия оказывают си-нергидное действие и снижают риск формирования резистентных штаммов вирусов [15, 54].
II этап — терапия в стадии ремиссии, после стихания основных клинических проявлений болезни (ранняя реконвалесценция, 8—15-й дни рецидива). Основная цель — подготовка больного к вакцинотерапии. Иммуномодуляторы (возможно те же, что и в остром периоде) либо адаптогены растительного происхождения. Продолжаются коррекция ферментативных нарушений, восстановление нормальной микрофлоры
барьерных органов-мишеней—кожа, кишечник, мочеполовые пути: системная энзимотерапия, про- и /или пребиотики) для различных герпесвирусов.
III этап — специфическая профилактика рецидивов герпесвирусной инфекции с использованием герпетических вакцин (инактивированных, рекомбинантных), через 2-3 мес после окончания рецидива). Цель вакцинации — активация клеточного иммунитета, его коррекция и специфическая десенсибилизация организма. Этот этап наступает после достижения стойкой клини-ко-иммунологической ремиссии (если это оказывается возможным). Хороший эффект получен при использовании инактивированной вакцины «Витагерпавак» (или «Герповакс») в сочетании с циклофероном.
IV этап — диспансерное наблюдение и реабилитация (иммунореабилитация) больных с рецидивирующим генитальным герпесом. Активное наблюдение с клинико-лабораторным мониторингом, санация хронических очагов инфекции, иммунореабилитация. Симптоматическая (патогенетическая) терапия с учетом состояния пациента (системная энзимотерапия, пребиотики, иммуномодуляторы и т.д.). Повторное использование вакцины с целью профилактики рецидивов генитального герпеса.
Критериями оценки эффективности лечения являются уменьшение времени везикуляции и эпителиза-ции; уменьшение площади поражения; уменьшение/ исчезновение общеинтоксикационного синдрома; увеличение продолжительности ремиссии в 2 раза и более.
Для лечения и профилактики гриппа, острых респираторных вирусных инфекций, герпеса широко используются индукторы ИФН: амиксин, гроприносин, изопринозин, кагоцел, циклоферон и др. [55—58].
Отечественный препарат меглюмина акридона-цетат (циклоферон) является высокоэффективным синтетическим индуктором синтеза эндогенных ин-терферонов, что убедительно доказали длительные клинические испытания. Циклоферон принадлежит к числу низкомолекулярных индукторов ИФН, к классу акридонов и представляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, слегка опалес-цирующий. Фармакокинетика: цитотоксического действия циклоферона не установлено, препарат проявляет противовирусную активность, выступая в качестве интерфероногена (ИФНа раннего типа). После введения циклоферона высокий уровень синтеза ИФНа в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 ч, тогда как в сыворотке крови здорового человека большое содержание ИФН сохраняется лишь в течение 48 ч.
Спектр биологической активности циклоферона: противовирусный, иммуномодулирующий, противовоспалительный, аналгезирующий, антипролиферативный, противоопухолевый, радиопротективный. Циклоферон применяют в комплексной терапии различных вирусно-бактериальных и соматических заболеваний, онкологической и хирургической патологии, вторичной иммунологической недостаточности разного генеза.
Лекарственные формы циклоферона: 12,5% раствор для внутривенного и внутримышечного введения (в ампулах по 2 мл), таблетки по 150 мг (соль акридон-уксусной кислоты и ^метилглюкамина), покрытые ки-шечно-растворимой оболочкой, и 5% линимент в тубах по 5 и 30 мл.
Экспериментально показано, что циклоферон прямо или косвенно повышает в 3—10 раз (по сравнению с показателем в контроле) процент дефектных интерферирующих вирусных частиц, не вызывающих продуктивную инфекцию [59]. Препарат опосредованно (через систему ИФН) оказывает противовирусное действие. Активирует собственную иммунную систему, нормализует ТЫ/ТЬ2-тип иммунного ответа, повышает уровень и активность NK-клеток, способствует завершенному фагоцитозу. Установлен дозо- и интервалозависимый эффект препарата, что необходимо учитывать при применении циклоферона [60]. Циклоферон выпускается в виде 12,5% раствора (в ампулах по 2 мл) для внутривенного и внутримышечного введения, таблеток по 0,150 г, покрытых кишечно-растворимой оболочкой и 5% линимента для наружного применения в тубах по 5 и 30 мл.
В открытом рандомизированном сравнительном исследовании оценивали эффективность циклоферона в терапии больных с рецидивирующим генитальным герпесом [14]. При лечении 100 больных с генитальным герпесом использовали ацикловир (у 50 больных) и ци-клоферон (у 50 больных). Циклоферон назначали 1 раз в сутки внутримышечно (по 2 мл 12,5% раствора) в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-е сутки лечения (основная группа). Пациенты контрольной группы получали аци-кловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5—7 дней. Диагностику заболевания осуществляли на основании данных анамнеза, клинической картины, кольпоско-пии, методом прямой иммунофлюоресценции и поли-меразной цепной реакции.
Все больные (80 женщин и 20 мужчин) были в возрасте до 40 лет, рецидивы генитального герпеса возникали с частотой 5—8 раз в год, длительность заболевания — от 1 года до 5 лет. Период наблюдения за больными составил 1 год.
В группе больных, получавших циклоферон (основная группа), после лечения отмечено достоверное повышение показателей СБ3+, СБ4+, СБ8+, отношение СБ4+/СБ8+, а также NK-клеток по сравнению с таковыми у пациентов, получавших ацикловир (прием ацикловира мало влияет на показатели иммунитета). Достоверно увеличился синтез эндогенных ИФНа/р и ИФНу. Восстанавливалась функциональная активность лимфоцитов в тесте спонтанной и индуцированной реакции бласттрансформации лимфоцитов (увеличивались резервные возможности иммунокомпетент-ных клеток). Это важно, так как именно Т-клеточные реакции во многом определяют выздоровление после вирусной инфекции. После лечения циклофероном показатели активности естественных киллеров достигли нормы, увеличилось содержание основных классов сывороточных иммуноглобулинов.
Циклоферон оказывает модулирующее действие на показатели функциональной активности нейтрофилов у больных с тяжелым течением герпесвирусных инфекций в тестах in vivo и in vitro; в большей степени цикло-ферон влияет на кислородзависимую бактерицидность нейтрофилов в тесте с нитросиним тетразолием.
Использование циклоферона в сочетании с вакциной
Ранее мы предложили сочетанное использование противогерпетической вакцины «Герповакс» с цикло-фероном [61]. Для вакцинотерапии отобрали 64 больных с рецидивирующим генитальным герпесом обоего пола в возрасте от 21 года до 39 лет. Рецидивы возникали с частотой 10—12 раз в год (часто рецидивирующий генитальный герпес), продолжительность болезни составляла от 2 до 12 лет. Курс вакцинотерапии включал 5 внутрикожных инъекций по 0,2 мл через 72 ч. За сутки до введения вакцины больным назначали инъекции циклоферона (5 инъекций по 2 мл 12,5% раствора по схеме: 1, 2, 4, 6 и 8-е сутки лечения). Через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии (совместно с циклофе-роном). У 34 больных применяли вакцину в сочетании с циклофероном, у 30 — только вакцину. Во время проведения терапии рецидивов заболевания не отмечено, однако в течение 1 мес после проведенной терапии у 6 (17,6%) больных, получавших вакцину и циклоферон, а также у 12 (40%) больных, леченных только вакциной, были зарегистрированы рецидивы генитального герпеса, которые купировались приемом ацикловира (р<0,05). Позже мы применяли циклоферон в таблетках (3 таблетки по 450 мг 1 раз в сутки в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения). Продолжительность ремиссии генитального герпеса увеличилась после применения вакцины в сочетании с циклофероном: у 4 (11,7%) пациентов в 2,5—3,5 раза, а у 24 (70,7%) — в 4—5 раз. В группе больных, леченных только вакциной, продолжительность ремиссии увеличилась лишь в 2,5—3,5 раза.
Интересные результаты получены при изучении эффективности двухэтапной терапии у больных с тяжелыми формами генитального герпеса с монотонным
типом рецидивирования, включающей использование противовирусных средств с препаратами ИФН и индукторов ИФН с последующей противорецидивной вакцинотерапией [23]. Пролечено 100 пациенток с частотой рецидивирования герпеса не реже 1 раза в месяц, т.е. 12 рецидивов в год и более. Методом случайной выборки пациентки были разделены на 4 группы (по 25 человек в каждой) в зависимости от характера получаемой терапии: пациенты 1-й группы получали перорально фамвир по 0,125 г 2 раза в сутки в течение 5 дней, пациенты 2-й группы — фамвир по той же схеме в сочетании с амикси-ном (по 0,125 г), в первые 2 сут ежедневно, затем — через 48 ч (курсовая доза 2,5 г); пациенты 3-й группы — фамвир (по 0,125 г 2 раза в сутки в течение 5 дней) в сочетании с циклофероном (по 2 мл 12,5% раствора внутримышечно ежедневно в 1-й и 2-й дни лечения), затем — через 48 ч до 8-го дня лечения, в дальнейшем — через 72 ч до 23-го дня лечения (всего 10 инъекций, на курс 2,5 г); пациенты 4-й группы — фамвир (по 0,125 г 2 раза в сутки в течение 5 дней в сочетании с виферон-3 в виде ректальных суппозиториев, содержащих 1 000 000 МЕ реком-бинантного ИФНо1-2Ь вместе с антиоксидантами — витаминами Е и С. Свечи использовали 2 раза в сутки с интервалом 12 ч ежедневно в течение первых 10 дней, затем через день в течение еще 20 дней.
После лечения средняя продолжительность боли, жжения и зуда в местах герпетических высыпаний и клинические проявления интоксикационного синдрома (слабость, познабливание) стали достоверно меньше. При этом симптомы интоксикации прошли совсем у больных 2—4-й групп (на фоне сочетанного использования фамвира с амиксином, циклофероном и виферо-ном-3), но остались у пациентов, получавших монотерапию фамвиром. Достоверно сократилась площадь высыпаний и продолжительность рецидива герпеса.
Включение в комплексную терапию иммунотроп-ных препаратов дало выраженный иммунокорригиру-ющий эффект (см. таблицу). Достоверно увеличилось общее количество лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови, повысился уровень CD4+ и CD8+ особенно в 3-й и 4-й группах (фамвир с циклофероном или
Изменения иммунологических показателей в периферической крови пациентов, получавших различные виды терапии
Группа
Показатели 1-я (n=25) 2-я (n=25) 3-я (n=25) 4-я (n=25)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
CD4+ клетки 0,33±0,05* 0,49±0,12 0,35±0,05* 0,66±0,13 0,32±0,08* 0,73±0,12 0,27±0,07* 0,79±0,06
CD8+ клетки 0,37±0,05* 0,45±0,13 0,35±0,08* 0,55±0,06 0,46±0,13* 0,65±0,10 0,38±0,08* 0,78±0,05
CD16+ клетки 0,23±0,05 0,24±0,08 0,29±0,09 0,28±0,09 0,26±0,07 0,29±0,07 0,23±0,07* 0,32±0,07
1,94±0,52* 2,52±=0,47 2,26±0,65* 3,11±0,50 2,66±0,54* 3,50±1,00 2,63±0,59* 3,28±1,18
5,34±0,81* 4,91±0,23 5,41±0,58* 4,21±0,54 5,48±0,86* 3,75±0,50 5,08±1,10* 3,41±0,41
/ ^-4 кф. 1,48±0,41 2,06±0,40 1,71±0,61 3,03±0,76 1,99±0,53 3,72±0,87 2,15±0,76 3,85±1,35
Увеличение ИФНу / ИЛ-4 кф.после лечения (в %) На 35% На 77% На 87% На 79%
вифероном-3 соответственно) и CD20+. Наиболее эффективными были комбинации фамвира с циклоферо-ном либо фамвира с вифероном. Указанные изменения можно рассматривать как положительную тенденцию, обусловленную, по-видимому, двумя факторами. Во-первых, фамвир нивелирует негативную вирусиндуци-рованную иммуносупрессию. Во-вторых, на этом фоне облегчается реализация стимулирующего влияния индукторов ИФН на иммунную систему больного. Это предположение подкрепляется результатами общего активирующего воздействия проводимой терапии на все звенья иммунитета, что сопровождалось увеличением количества CD25+ (маркер общей активации), особенно у больных 3-й и 4-й групп.
Проведенное лечение оказало нормализующее влияние на различные цитокины, в частности на систему ИФН. Eсли в сыворотке крови во время рецидива заболевания у всех больных отмечено большое содержание ИФН на фоне уменьшения способности клеток к выработке эндогенных ИФН, то результаты после лечения продемонстрировали обратную тенденцию: снижение уровня ИФН до границ нормы с восстановлением способности к синтезу ИФН. Интересно, что при использовании в комплексной терапии индукторов ИФН (2-я и 3-я группы, амиксин и циклоферон соответственно) эффект был максимальным: при одновременной выраженной индукции синтеза ИФНу отмечено достоверное подавление продукции интерлейкина 4 (ИЛ-4). После лечения повышение значений коэффициента ИФНу/ ИЛ-4, которое позволяет предполагать поляризацию иммунного ответа в сторону Тх1-ответа, (в пределах 35—79%) отмечено в 1, 2 и 4-й группах. Наибольшее
ЛИТE РАТУРА
1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каснаров А.А. и др. Герпес. M., 19S6.
2. Исаков В.А., Eрмоленко Д.К., Исаков Д.В. Эффективность вакцины «Витагерпавак» для профилактики простого гернеса с монотонным типом рецидивирования. Эффективная фармако-терания. Дерматовенерология и дерматокосметология. 2013; 3: б—12.
3. Исаков В.А., Архипова E.H., Исаков Д.В. Геpпеcвиpусные инфекции человека. 2-е изд. / Под ред. В.А.Исакова. СПб.; 2013.
4. Баринский И.ФМахмудов Ф.Р. Герпес. Баку, 2013.
5. Белозеров E.C, Буланьков Ю.И., Танбергенов Т.С. Медленные инфекции. Павлодар, 2005.
6. Белозеров E.C, Буланьков Ю.И., Mm™ Ю.А. Инфекционные болезни в прошлом, настоящем и будущем. Медлайн-экспресс. 2003; 10: 31—S.
У. Jiang X., Chentoufi A.A., Hsiang C. et al. The herpes simplex virus type 1 latency associated transcript (LAT) can protect neuronal derived C1300 and Neuro2A cells from Granzyme B induced apoptosis and CDS T-cell killing. J. Virol. 2011; S5(5): 2325—32.
S. World Health Organization (WHO) (2004). Adolescent friendly health services: An agenda for change. Protecting young people from HIV and aAIDS: The role of health services. [Электронный ресурс] // Geneva: WHO. Доступ: http://www.who.int/whosis/whostat/2004/en
9. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Патогенез и лабораторная диагностика герпеса: Руководство для врачей. СПб.; 1999.
10. Калугина M.Ю., Каражас Н.В., Козина В.И. и др. Герпетические инфекции у больных с иммунодефицитным состоянием. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 2009; 1: 79—S0.
11. Рахманова А.Г., Исаков В.А., Чайка Н.А. Цитомегаловирусная инфекция и СПИД. Рекомендации для врачей. Л.; 1990.
12. Степанова EB. Герпе^ирусные заболевания и ВИЧ-инфекция. Часть 1. ВИЧ-инфекция и иммуносунрессии. 2009; 1(2): 1б—30.
повышение коэффициента ИФНу/ИЛ-4 (на 87%) отмечено в 3-й группе на фоне терапии фамвиром и цикло-фероном (по соотношению молярных эквивалентов их концентраций в сыворотке периферической крови). Это может указывать на более выраженный иммуномоду-лирующий эффект терапии с участием циклоферона.
После проведения курса подготовительной терапии (при отсутствии рецидивирования герпесвирусной инфекции) в течение месяца было отобрано 40 пациенток (с продолжительностью ремиссии от 32 до 68 дней) для проведения дальнейшей противорецидивной вакцинотерапии, которую проводили инактивированной герпетической вакциной «Витагерпавак» [48] по аллер-гометрической методике, впервые использованной у указанной категории больных [23, 62].
Впервые предложенные нами изменения лечебно-профилактической тактики у больных с рецидивирующим генитальным герпесом с монотонным типом рецидивирования (2 этапа лечения) способствуют снижению частоты (в 2,5—3 раза) и уменьшению сроков рецидивирования заболевания, улучшению качества жизни и повышению уровня социальной адаптации у 85% пациентов.
Таким образом, циклоферон сочетается с основными лекарственными формами, хорошо переносится больными, высокоэффективен при системном применении в качестве монотерапии и в комбинации с противовирусными ХП и вакцинами, усиливая и пролонгируя терапевтический эффект. Отечественный индуктор ИФН циклоферон рекомендуется для купирования рецидивов генитального герпеса, профилактики обострений заболевания и иммунореабилитации больных.
13. Бочаров А.Ф., Кицак В.Я., Бочаров Е.Ф. и др. Вирус простого герпеса. Новосибирск; 1982.
14. Исаков В.А., Разнатовский И.М., Чайцев В.Г., Ястребов В.В. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / Под ред. Е.В. Соколовского. СПб.; 2000; вып. 4.
15. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.; 2005.
16. Barton E.S., White D.W., Cathelyn J.S., Brett-McClellan K.A., Engle M., Diamond M.S.et al. 4th. Herpesvirus latency confers symbiotic protection from bacterial infection. Nature. 2007; 447(7142): 326—9.
17. Richardson R., Bhela S. Gut bacteria modulate angiogenesis and corneal immunopathology after herpes simplex virus infection (P6136). J. Immunol. 2013; 190: 128.19.
18. Исаков Д.В., Исаков В. А., Архипова Е.И. Современные аспекты патогенеза простого герпеса // Актуальные вопросы современной инфектологии: материалы конференции. Великий Новгород; 2014: 103—11.
19. Молочков В.А., Семенова Т.Б., Киселев В.И., Молочков А.В. Ге-нитальные вирусные инфекции. М.; 2009.
20. Сухих Г. Т., Ванько Л. В., Кулаков В. И. Иммунитет и гениталь-ный герпес. М.; 1997.
21. Федотов В.П., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Очерки по имму-нокоррекции в дерматовенерологии. Учебник для врачей. СПб., 2005.
22. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. Руководство для врачей. М, 2007.
23. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Исаков Д.В. Перспективы терапии и профилактики простого герпеса с монотонным типом рециди-вирования. Терапевтический. архив. 2011; 11: 44—7.
24. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клинические рекомендации / Под ред. А.А. Кубановой. М.; 2012.
25. Рэдклиф К., Адаскевич В.П., ред. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.; 2006.
26. Исаков В.А., Исаков Д.В. Патогенез и терапия социально значимых вирусных инфекций (герпес и папилломавирусная инфекции). Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23(1). 7—13.
27. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А., Масихи К.Н. и др. Современные взгляды на герпетическую инфекцию. Проблемы репродукции. 2009; 1: 25—35.
28. Халдин А.А., Самгин М.А., Львов А.Н. Алгоритм ведения больных рецидивирующим простым герпесом: от науки к практике. Российский .журнал кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2008; 1: 21—5.
29. Ермоленко Д.К., Исаков В.А. Иммунопатогенетические особенности тяжелых форм генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования. Вестник С.-Петербургского университета. Серия 11. 2013; 4: 69—75.
30. Исаков Д.В., Исаков В.А. Современная терапия социально значимых вирусных инфекций. Методические рекомендации. СПб.; 2014.
31. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: определение, классификация, механизмы действия и области клинического применения // Иммунотерапия. Руководство для врачей. /Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. М.; 2011.
32. Krensky A.M., Bennett W.M., Vincenti F. Chapter 35. Immunosuppressants, tolerogens, and immunostimulants // Goodman and Oilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. McGraw-Hill Professional; 2011.
33. Janeway C.A.Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spr. Harb. Symp. Quant. Biol. 1989; 54 (1): 1—13.
34. Исаков В.А., Исаков В.А. Иммуномодуляторы в терапии респираторных инфекций. Антибиотики и химиотерапия. 2014; 59(11—12): 27—34.
35. Афиногенова В.П., Лукачев И.В., Костинов М.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокор-ригирующих препаратов. Лечащий врач. 2010; 4: 9—13.
36. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Механизм действия и клиническое применение иммуномодуляторов. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003; 8: 43—9.
37. Levy D. E., Marié I. J. Signaling in the type I interferon antiviral innate immune response. Nature Immunol. 2007; 8. doi:10.1038/ifn-signaling.
38. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клиническая медицина. 1996; 8(74): 7—12.
39. Абакушина Е.В. Вакцинотерапия онкологических заболеваний. Медицинский вестник (газета). 2014; 22 (671): 12-3.
40. Developments in Biological Standardization, Vol. 77, Standardization of the Immunopharmacology of Natural and Synthetic Immunomodulators: Proceedings. Palais Des Congres, Annecy/France, May 1991. Freiburg: Karger; 1992.
41. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия. М, 2005.
42. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification andDDD assignment 2014. Oslo; 2013.
43. Хаитов Р.М. Стандарты диагностики и лечения нарушений иммунной системы. М.; 2000; 107—110.
44. Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Лазаренко А.А. и др. Инакти-вированная вакцина против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов как средство иммунокоррекции при хронической герпетической инфекции. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 1999; 6: 98—102.
45. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р., Мордвинцева Э.Ю., Сергеев О.В. Специфические инактивированные вакцины и имму-номодуляторы как средство экстренной профилактики острых вирусных инфекций и рецидивов хронических вирусных заболеваний. TerraMtdica. 2014; 54: 22—6.
46. Самойленко И.И., Зайцев А.В. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции. Российский журнал кожных и венерических болезней. Прил. : Герпес. 2006; 1: 43—7.
47. Ермоленко Д.К., Исаков В.А. Эффективность использования малых доз вакцины для профилактики рецидивов генитального герпеса // Тезисы докладов 1-й Международной конференции «Проблемы диагностики, лечения и профилактики герпесвирус-ных инфекций» 24—26марта 2008. М.; 2008; 32—4.
48. Львов Д.К., Баринский И.Ф., Лазаренко А.А. и др. Иммунизация вакциной (герпетическая культуральная инактивированная су-
хая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов. Методические рекомендации МР 3.3.3.0002-10. М.; 2010.
49. http://www.grippol.ru
50. http://www.vidal.ru/novosti/4736
51. http://i. rbc.ru
52. Караулов А.В. Иммуномодуляторы в профилактике и лечении респираторных инфекций у детей. Фарматека. 2012; 1: 10—3.
53. Лусс Л.В. Место иммуномодуляторов в педиатрической практике. СопяНит medicum. Прил. Педиатрия. 2010; 3: 72—6.
54. Исаков В.А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапного лечения). Дис. д-ра мед. наук. СПб.; 1996.
55. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Коваленко А.Л., Ермоленко Е.И. Использование циклоферона в терапии рецидивирующего простого герпеса. Росийский журнал кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2010; 1: 18—23.
56. Сельков С.А., Павлов О.В., Коваленко А.Л. Эффективность таблетированной (кишечнорастворимой) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции. Лечащий врач. 2000; 1: 56—9.
57. Халдин А.А., Игнатьев Д.В. Новый индуктор интерферона Кагоцел в терапии постого герпеса: возможности и перспективы. Эффективная фармакотерапия. 2011; 2: 14—8.
58. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Цитокиновая система в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической инфекции и пути коррекции. Росийский журнал кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2009; 1: 17—23.
59. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2008; 3: 35—41.
60. Романцов М.Г., Шульдякова О.Г., Коваленко А.Л. Иммуномоду-ляторы с противовирусной активностью: опыт применения метилглюкамина акридонацетата в педиатрической практике. Фундаментальные исследования. 2004; 1: 29—33.
61. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвирусных инфекций. Руководство для врачей. СПб.; М.; 2004.
62. Ермоленко Д.К. Двухэтапная терапия тяжёлых форм генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования. Дис.... канд. мед. наук. СПб.; 2011.
REFERENCES
1. Barinskiy I.F., Shubladze A.K., Kasparov A.A. et al. Herpes. Moscow; 1986. (in Russian).
2. Isakov V.A., Ermolenko D.K., Isakov D.V. Efficacy of "Vitaherpa-vak" vaccine in prevention of HSV infection with monotonous type of relapses. Effective pharmacotherapy. / Dermatovenerologiya i dermatokosmetologiya. 2013; 3: 6—12 (in Russian).
3. Isakov V.A., Arkhipova E.I., Isakov D.V. Herpesvirus infection in human. Guidelines for Physicians./ Ed. prof.V.A. Isakov. 2nd ed., St. Peterburg; 2013. (in Russian).
4. Barinskiy I.F., Makhmudov F.R. Herpes (a monograph). Baku, 2013. (in Russian).
5. Belozerov E.S., Bulan'kov Yu.I., Tapbergenov T.S. Slow infections. Pavlodar, 2005 (in Russian).
6. Belozerov E.S., Bulan'kov Yu.I., Mitin Yu.A. Infections diseases in the past, present, and future. Medlayn-ekspress. 2003; 10. 31—38 (in Russian).
7. Jiang X., Chentoufi A.A., Hsiang C. et al. The herpes simplex virus type 1 latency associated transcript (LAT) can protect neuronal derived C1300 and Neuro2A cells from Granzyme B induced apoptosis and CD8 T-cell killing. J. Virol. 2011; 85(5): 2325—32.
8. World Health Organization (WHO) (2004). Adolescent friendly health services: An agenda for change. Protecting young people from HIV and AIDS: The role of health services. [Electronic resource] Geneva: WHO. — Access: http://www.who.int/whosis/whostat/2004/en.
9. Isakov V.A., Borisova V.V., Isakov D.V. Pathogenesis and laboratory diagnostics of herpes: Guidelines for physicians. St. Peterburg; 1999. (in Russian).
10. Kalugina M.Yu., Karazhas N.V., Kozina V.I. et al. Herpes infections in immunocompromised patients. Zhyrnal mikrobiologii, epidemi-ologii, immunologii. 2009;1: 79—80. (in Russian).
11. Rakhmanova A.G., Isakov V.A., Chayka N.A. Cytomegalovirus infection and AIDS. Recommendations for physicians. Leningrad; 1990. (in Russian).
12. Stepanova E.V. Herpesvirus infections and HIV-infection. Part 1. HIV-infection and immunosuppression. 2009; 1(2): 16—30. (in Russian).
13. Bocharov A.F., Kitsak V.Ya., Bocharov E.F. еt al. Herpes .simplex virus. Novosibirsk; 1982. (in Russian).
14. Isakov V.A., Raznatovskiy I.M., Chaytsev V.G., Yastrebov V.V. Cutaneous limphoma. Urogenital herpesvirus infection. Ed. E.V. Soko-lovskiy. St. Peterburg; 2000; vol. 4. (in Russian).
15. Ershov F.I., Kiselev O.I. Interferons and their inducers (from molecules to drugs). Moscow; 2005. (in Russian).
16. Barton E.S., White D.W., Cathelyn J.S., Brett-McClellan K.A., Engle M., Diamond M.S. et al. Herpesvirus latency confers symbiotic protection from bacterial infection. Nature. 2007; 447(7142): 326—9.
17. Richardson R. and Bhela S. Gut bacteria modulate angiogenesis and corneal immunopathology after herpes simplex virus infection (P6136). J. Immunol. 2013, 190, 128.19.
18. Isakov D.V., Isakov V. A., Arkhipova E.I. Modern issues in pathogenesis of HSV-infection. Pressing issues in modern infectology: Proceedings of the Conference. Velikiy Novgorod; 2014; 103—11. (in Russian)
19. Molochkov V.A., Semenova T.B., Kiselev V.I., Molochkov A.V. Genital herpesvirus infections. Moscow; 2009. (in Russian).
20. Sukhikh G. T., Van'ko L. V., Kulakov V. I. Immunity and genital herpes. N. Novgorod; Moscow; 1997. (in Russian)
21. Fedotov V.P., Rybalkin S.B., Romantsov M.G. Essays on immuno-correction in dermatovenearology. Textbook for physicians. St. Peterburg; 2005. (in Russian)
22. Ershov F.I., Romantsov M.G. Medicinal drugs in viral infections. Guidelines for physicians. Moscow; 2007. (in Russian)
23. Isakov V.A., Ermolenko D.K., Isakov D.V. Perspectives of therapy and prophylaxis of HSV infection with monotonous type of relapses. Terapevticheskiy arkhiv. 2011; 11: 44—7. (in Russian)
24. Management of patients with sexually transmitted infections and urogenital infections. Clinical recommendations / Ed. A.A.Kubanova. Moscow; 2012. (in Russian)
25. Redklif K., Adaskevich V.P. eds. European standards for diagnostics and treatment of sexually-transmitted diseases. Moscow; 2006. (in Russian)
26. Isakov V.A., Isakov D.V. Pathogenesis and therapy of socially-significant viral infections (herpes and papillomavirus infections). Klin-icheskaya farmakologiya i terapiya. 2014; 23(1). 7—13. (in Russian)
27. Eliseeva M.Yu., Mynbaev O.A., Masikhi K.N. et al. Modern views on herpes infection. Problemy reproduktsii. 2009; 1: 25—35. (in Russian)
28. Khaldin A.A., Samgin M.A., L'vov A.N. Algorithm for management of patients with relapsing HSV-infection: from science to practice. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venenericheskikh bolezney. Suppl.: Gerpes. 2008; 1: 21—5. (in Russian)
29. Ermolenko D.K., Isakov V.A. Immunopathogenetic features of severe genital herpes with monotonous type of relapses. Vestnik St. Peterb. universiteta. Seria 11. 2013; (4). 69—75. (in Russian)
30. Isakov D.V., Isakov V.A. Modern therapy of socially-significant viral infections. Methodological recommendations. St. Petersburg; 2014. (in Russian)
31. Khaitov R.M., Pinegin B.V. Immunomodulators: definition, classification, mode of action and fields of clinical application. In: Immunotherapy. Guidelines for physicians. Ed. R.M. Khaitov, R.I.Ataullakhanov. Moscow; 2011. (in Russian)
32. Krensky A. M., Bennett W. M., Vincenti F. Chapter 35. Immunosuppressants, tolerogens, and immunostimulants.. In: Goodman and Gil-man's the Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. McGraw-Hill Professional; 2011.
33. Janeway C.A.Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spr. Harb. Symp. Quant. Biol. 1989; 54 (1): 1—13.
34. Isakov V.A., Isakov V.A. Immunomodulators in therapy of respiratory infections. Antibiotiki i khimioterapiya. 2014; 59(11-12): 27—34. (in Russian)
35. Afinogenova V.P., Lukachev I.V., Kostinov M.P. Immunotherapy: mechanism of action and clinical application of immunocorrecting drugs. Lechashchiy vrach. 2010; 4: 9—13. (in Russian)
36. Khaitov R.M., Pinegin B.V. Mechanism of action and clinical application of immunomodulators. Allergiya, astma i klinichesakaya immunologiya. 2003; 8: 43—49. (in Russian)
37. Levy D.E., Marié I.J. Signaling in the type I interferon antiviral innate immune response. Nature Immunol. 2007; 8; doi:10.1038/ifn-signaling.
38. Khaitov R.M., Pinegin B.V. Immunomodulators and aspects of their clinical application. Klinicheskaya meditsina. 1996; 74(8): 7—12. (in Russian)
39. Abakushina E.V. Vaccine therapy of oncologic diseases. Meditsins-kiy vestnik (gazeta). 2014; 22 (671): 12—3. (in Russian)
40. Developments in Biological Standardization, Vol.77, Standardization of the Immunopharmacology of Natural and Synthetic Immunomodulators: Proceedings. Palais Des Congres, Annecy/France, May 1991, Freiburg Karger. 1992.
41. Khaitov R.M., Pinegin B.V. Modern immunomodulators. Classification. Mechanism of action. Moscow; 2005. (in Russian)
42. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification andDDD assignment. 2014. Oslo; 2013.
43. Khaitov R.M. Standards of diagnostics and treatment of disorders of immune system. Moscow; 2000; 107—110. (in Russian)
44. Barinskiy I.F., Kasparov A.A., Lazarenko A.A. et al. Inactivated vaccine against HSV-1/2 as a means for immunocorrection under chronic herpesvirus infection. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii, immunologii. 1999; 6: 98—102. (in Russian)
45. Barinskiy I.F., Makhmudov F.R., Mordvintseva E.Yu., Sergeev O.V. Specific inactivated vaccines and immunomodulators aas a means for urgent prophylaxis of acute viral infections and relapses of chronic viral infections. TerraMedica. 2014; 54: 22—6. (in Russian)
46. Samoylenko I.I., Zaytsev A.V. A combined approach to treatment of chronic relapsing herpesvirus infection. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney. Suppl. : Gerpes. 2006; 1: 43—7 (in Russian).
47. Ermolenko D.K., Isakov V.A. Efficacy of low-dose vaccine in prophylaxis of relapsing genital herpes. Tez. dokladov I Mezhdunarod-noy konferentsii "Problemy diagnostiki, lecheniya i profilaktiki gerpesvirusnykh infektsiy" March 24—26, 2008. Moscow; 2008; 32—4. (in Russian)
48. L'vov D.K., Barinskiy I.F., Lazarenko A.A. et al. Vaccination (herpetic cultured-based inactivated lyophilized vaccine) in prophylaxis of HSV-1/2 relapses. Metodicheskie rekomendatsii MR 3.3.3.000210. Moscow; 2010. (in Russian)
49. http://www.grippol.ru.
50. http://www.vidal.ru/novosti/4736.
51. http://i.rbc.ru.
52. Karaulov A.V. Immunomodulators in prophylaxis and treatment of respiratory infections in children. Farmateka. 2012; 1: 10—3 (in Russian).
53. Luss L.V. A role for immunomodulators in pediatric practice. Con-silium medicum. Pril. Pediatriya. 2010; 3: 72—6. (in Russian)
54. Isakov V.A. Severe influenza (clinical manifestations and stepwise treatment): Diss.. St. Peterburg; 1996. (in Russian)
55. Isakov V.A., Ermolenko D.K., Kovalenko A.L., Ermolenko E.I. Use of Cycloferon in therapy of relapsing HSV-infection. Rossiuskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney. Suppl. : Gerpes. 2010; 1: 18—23. (in Russian)
56. Sel'kov S.A., Pavlov O.V., Kovalenko A.L. Efficacy of enterosolu-ble tableted Cycloferon in therapy of herpes infection. Lechashchiy vrach. 2000; (1): 56—9 (in Russian).
57. Khaldin A.A., Ignat'ev D.V. A novel interferon inducer Kagocel in therapy of HSV-infection: opportunities and perspectives. Effek-tivnaya farmakoterapiya. 2011; 2: 14—8 (in Russian).
58. Shul'zhenko A.E., Zuykova I.N. Cytokine system in immunopatho-genesis of relapsing herpes infection and ways of its corrections. Rossiuskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney. Suppl. : Gerpes. 2009; 1: 17—23. (in Russian)
59. Osidak L.V., Zarubaev V.V., Obraztsova E.V. et al. Isoprinosine in therapy of ARVI in sickly children. Detskie infektsii. 2008; 3: 35—41 (in Russian).
60. Romantsov M.G., Shul'dyakova O.G., Kovalenko A.L. Immunomodulators with antiviral activity: experience of using methylglu-camine acridone acetate in pediatric practice. Fundamental'nye issle-dovaniya. 2004; 1: 29—33 (in Russian).
61. Isakov V.A., Sel'kov S.A., Moshetova L.K., Chernakova G.M. Modern therapy of herpesvirus infections. Guidelines for physicians. St. Peterburg; Moscow; 2004. (in Russian)
62. Ermolenko D.K. Two-step therapy of severe genital herpes with monotonous type of relapses. Diss. St. Peterburg; 2011. (in Russian)
Поступила (received) 20.01.15
