CC BY
78
Современные возможности сочетанной химиотерапии и иммунокоррекции урогенитального герпеса в гинекологии и акушерстве
Арестова И.М., Киселева Н.И.
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
Arestova I.M., Kiseleva N.I
Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Belarus
Modern possibilities of combined chemotherapy and immune correction
of urogenital herpes in obstetrics and gynecology
Резюме. Представлены данные литературы и результаты собственных исследований о роли герпетической инфекции в возникновении патологии репродуктивной системы женщин, об особенностях клиники, диагностики, состоянии иммунной системы, дана оценка эффективности существующих методов лечения данной патологии. Проведено обоснование иммунокоригирующей терапии при инфекционно-вос-палительных заболеваниях женских половых органов, выбора иммуномодуляторов для комплексного лечения герпетической инфекции. К оптимальным иммуномодуляторам можно отнести синтетические аналоги инозина, одним из представителей которых является препарат «Гроприносин». Рассмотрены механизмы влияния этого препарата и его клиническая эффективность в сочетании с применением ациклических нуклеозидов и вакцинотерапии.
Ключевые слова: генитальный герпес, химиотерапия герпеса, иммунокорригирующая терапия, иммуномодуляторы.
Медицинские новости. — 2013. — № 9. — С. 21—27. Summary. The paper presents data of literature and the results of its own studies on the role of herpes infection in causing the pathology of the women's reproductive system, about the clinics, Diagnostics, condition of the immune system, evaluate the effectiveness of existing methods of treatment of this pathology. A justification of immunocorrective therapy for infectious and inflammatory diseases of female genttal organs, justification of a choice of immunomodulators for complex treatment of a herpetic infection are carried out. The best immunomodulators are synthetic analogues of inosine, one of which is the drug Groprinosin. Reviewed the mechanisms of influence of this drug and its clinical efficacy in combination with application of acyclic nucleosides and vakcinoterapii.
Keywords: genital herpes, herpes chemotherapy, immunocorrective therapy, immunomodulators. Meditsinskie novosti. - 2013. - N 9. - P. 21-27.
По данным ВОЗ, половина населения земли подвергается риску заражения различными инфекционными заболеваниями, что ежегодно сопровождается смертью около 17 млн человек [1, 2, 8]. Наглядным примером появления новых для людей инфекционных агентов или модифицированных штаммов возбудителей инфекционных болезней, которые угрожают новыми пандемиями, являются ВИЧ-инфекция, вспышки птичьего и свиного гриппа в течение последних лет.
Глобальные изменение климата, загрязнение окружающей среды, внедрение модифицированных пищевых продуктов и ежедневный стресс, присущие нашей эпохе, кардинально изменили образ жизни людей и адаптационные возможности человеческого организма [14, 25].
Антибиотики существенно снизили заболеваемость и смертность от инфекционных заболеваний и тем самым сохранили жизнь и здоровье миллионов людей. Ряд факторов, такие как неуклонный рост потребления антибактериальных препаратов, беспорядочный и бесконтрольный
прием антибиотиков, привели к формированию антибиотикоустойчивых штаммов возбудителей инфекции. По данным центров контроля болезней, вследствие антибактериальной резистентности ежегодный бюджет клиник возрастает на 661 млн долларов США [1, 9, 14, 18]. В настоящее время выбор антибактериальных и противовирусных препаратов для лечения распространенных инфекционных заболеваний становится лимитированным и порою невозможным.
В результате агрессивного воздействия всех вышеуказанных факторов чаще и чаще возникают мутации в геноме человека, происходит нарушение в гомеостазе и иммунной системе, что приводит к снижению резистентности организма, повышению риска развития заболеваний, вызываемыми оппортунистическими возбудителями. Нарушение иммунной защиты организма сопровождается клинической манифестацией инфекций, вызванных бактериями, вирусами простого герпеса (ВПГ), опоясывающего лишая, папилломы человека,
цитомегаловирусом, грибками рода кандида [19].
Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что в возникновении инфекционно-воспалительных осложнений в акушерско-гинекологической практике важное место принадлежит нарушениям в иммунной системе пациенток с определенными инфекциями. Отношение практикующих врачей к проблеме остается неоднозначным.
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются одной из самых распространенных причин обращения женщины к гинекологу. Под ВЗОМТ понимают весь спектр воспалительных процессов верхнего отдела репродуктивного тракта у женщин. Они могут быть представлены как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их сочетаниями [8, 14, 18, 21].
Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), оказывают множество неблагоприятных воздействий на здоровье
человека, но наиболее значимым из них является вред, наносимый репродуктивной функции. Больные с ВЗОМТ составляют 60-65% всех пациенток на приеме у гинеколога, при этом именно воспалительные заболевания органов малого таза остаются самой частой причиной негормонального бесплодия, эктопических беременностей, невынашивания беременности, пороков развития плода и др. [21]. Наибольший пик заболеваемости ВЗОМТ наблюдается у лиц в возрасте от 15 до 24 лет.
Обоснование иммунокоригирующей терапии при инфекционно-воспали-тельных заболеваниях женских половых органов. Воспаление - это ответная реакция макроорганизма на повреждение, заключающаяся в определенных изменениях пораженной ткани и направленная на ликвидацию повреждающего агента. В очаге воспаления возникают сложные динамические процессы, которые не могут протекать автономно и являются сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма в целом, в первую очередь иммунной системы.
В настоящее время известно, что возбудители инфекционно-воспалительных заболеваний обладают способностью влиять на иммунологические механизмы, направленные на уничтожение и элиминацию этиологического агента. Накапливаются данные, характеризующие имму-нопатогенез заболеваний, особенности иммунного ответа при каждом из них. Знание иммунопатогенеза заболевания во многом определяет обоснованность использования и выбор иммунотропных препаратов [18, 23, 24].
Существующие традиционные методы терапии инфекций половой сферы с применением этиотропных антибактериальных и химиотерапевтических препаратов часто неэффективны или оказывают кратковременное действие, особенно при лечении хронических рецидивирующих форм заболеваний. Это обусловлено не только изменением чувствительности и возникновением резистентности возбудителей к применяемым антибактериальным препаратам, рядом побочных эффектов проводимой терапии (аллергические реакции, дисбактериоз, иммуносупрессивное действие и др.), но и отсутствием воздействия в ходе такой терапии на измененную тканевую реактивность и местный иммунитет.
Развивающийся на этом фоне так называемый синдром «иммунологической недостаточности» может привести как к
длительной персистенции возбудителя, частым рецидивам заболевания, так и к возможности последующих заражений инфекционными агентами другой природы, поскольку восстановление иммунного статуса и нормализация микробиоценоза происходит в недостаточном объеме и темпе или не происходит вовсе [6, 11, 19].
Очевидно, что подбор лекарственных средств с целью коррекции биоценоза целесообразно осуществлять с учетом целого ряда факторов: возраста, сопутствующей патологии, стадии инфекцион-но-воспалительного процесса, характера и длительности предшествующей терапии, состояния репродуктивной функции и т. д. Кроме того, одним из важнейших факторов в ходе патогенетического подбора метода и средств терапии должен стать результат комплексного диагностического поиска нарушений в иммунной системе [19, 20, 22].
На основании характера и типа выявленных иммунологических нарушений в комплексную противовоспалительную терапию целесообразно включать имму-нотропные препараты, способствующие стимуляции факторов неспецифической резистентности и наделенные иммуно-корригирующими свойствами.
Роль герпетической инфекции в возникновении патологии репродуктивной системы женщин. Среди возбудителей вирусных заболеваний человека вирус простого герпеса занимает одно из ведущих мест. Одной из нозологических форм, вызываемых ВПГ у человека, является генитальный герпес (ГГ), который в настоящее время считается наиболее распространенным заболеванием среди ИППП.
В последнее время возрастает частота воспалительных заболеваний гениталий герпетической этиологии с преобладанием латентного, хронического рецидивирующего течения и развитием различных нарушений репродуктивного и соматического здоровья [3, 7, 10]. По результатам крупномасштабного исследования, проведенного за последние десять лет в США, отмечена тенденция к увеличению частоты выявления ГГ, которая уже достигла 45 млн человек [25]. Следует отметить, что ГГ выявляют у каждой пятой женщины репродуктивного возраста [13, 15].
Учитывая разнообразие клинических проявлений, биологические особенности возбудителей, их способность к распространению различными путями, Европейское региональное бюро ВОЗ включило герпетическую инфекцию в число забо-
леваний, предопределяющих будущее инфекционной патологии человека. Согласно данным литературы, в настоящее время только ВПГ 2-го типа (ВПГ-2) инфицировано около 20% населения планеты, а число вновь заболевших ГГ ежегодно возрастает более чем на 10% [6]. Серологические исследования, проведенные в США, показали, что антитела к ВПГ-2 выявляются у 22,0% взрослых лиц, по данным британских исследователей - у 23,0% [12]. Согласно сообщениям экспертов ВОЗ, у 30-50% инфицированных на протяжении первых 2-3 лет наблюдаются рецидивы заболевания, а хроническая герпетическая инфекция отмечена у 2-12% человек.
В зависимости от локализации поражения и степени тяжести у больных ГГ условно выделяют три стадии заболевания: 1) герпетическое поражение наружных половых органов; 2) герпетические кольпиты, цервициты, уретриты; 3) герпетические эндометриты, сальпингиты, циститы.
Особенностью ВПГ-2 является способность к латентному сохранению в организме после первичного инфицирования с последующей активацией и появлением клинических проявлений заболевания. Установлено, что местом латентного сохранения ВПГ-2 в организме человека являются ганглии тазовых нервов. Реактивация герпетических вирусов из латентного состояния происходит после первичного инфицирования, проявляется при диссеминированной (генерализованной) и локализованной формах [12, 13]. Адекватный иммунологический ответ при этом может ограничивать инфекцию местом реактивации, а генерализованное заболевание с угрозой для жизни активно развивается на фоне иммунодефицитных состояний.
Заболевание преимущественно ограничивается входными воротами вируса и нервной тканью, иннервирующей место инокуляции, а особенности развития и течения определяются состоянием иммунной системы больного. Состояние иммунодефицита обуславливает увеличение частоты рецидивов и длительности течения данного заболевания [15, 20].
Герпетическая инфекция может проявляться поражением центральной нервной системы (энцефалит, менингит, энцефаломиелит), глаз (кератит, кера-токоньюнктивит, увеит) и кожи (экзема, везикулярные высыпания). Накапливается число клинико-экспериментальных наблюдений, подтверждающих этиологическую роль биотипов ВПГ в развитии карциномы шейки матки. Бессимптомное
носительство ВПГ-2 установлено у 4578% женщин репродуктивного возраста [17, 20].
ГГ часто протекает атипично. Только у 20% всех пациентов с различными жалобами правильно диагностируется ГГ, и только 10-20% людей с наличием антител к ВПГ-2 отмечают клинические проявления. Таким образом, 4 из 5 больных ГГ не знают о том, что они инфицированы.
К атипичным проявлениям ГГ у женщин относятся вульводиния, вульвоваги-ниты, эндометриты, сальпингоофориты, проктиты, уретриты и циститы герпетической этиологии при отсутствии в анамнезе типичных герпетических высыпаний на половых органах, а также зуд, отек и трещины наружных гениталий и перианаль-ной области. Атипичная форма ГГ может протекать как бурно (развитие буллезно-го отека, язвенно-некротического вульви-та и др.), так и субклинически (наличие микротрещин).
ВПГ-инфекция имеет склонность к развитию многоочаговости и распространению инфекции с наружных на внутренние половые органы. Особая атипичная форма ГГ - нейропатия. При этом не выявляется никакой другой симптоматики, кроме жалоб на боли различной интенсивности по ходу пораженных веток нервов наружных половых органов, ягодиц и нижних конечностей, усиливающихся при контакте с одеждой, физической нагрузке, переутомлении. С герпетической невралгией тазового нервного сплетения часто связан тазовый ганглионеврит, который проявляется диспареунией, ноющими болями внизу живота, иррадиирующими в промежность и прямую кишку. Эти формы ГГ очень трудно поддаются лечению и требуют больших доз противовирусных препаратов [12, 13].
Особого внимания заслуживает влияние ГГ на течение беременности, состояние матери и плода. ГГ у беременных может приводить к ряду осложнений, особенно при рецидивирующих генитальных формах инфекции. Активация латентной герпетической инфекции в организме беременных способствует увеличению потенциальной опасности трансплацентарной передачи ВПГ плоду. Наличие ВПГ в нижних отелах генитального тракта, особенно в последнем триместре беременности, связано с высокой степенью риска инфицирования ребенка при прохождении через родовые пути матери.
Новорожденные могут инфицироваться ВПГ внутриутробно, во время родов (75-80%) и постнатально. Клинические
проявления генитальной инфекции у плода предопределены термином гестации, во время которого произошло инфицирование, и путем ее попадания. У большинства детей внутриутробная инфекция проявляется после рождения и характеризуется триадой клинических проявлений: герпетические пузырьки или рубцы на коже, заболевание глаз и микроцефалия [6].
ГГ у женщин сопряжен с большей степенью психоэмоциональных осложнений, чем у мужчин. Кроме эстетических аспектов проблемы, часто рецидивирующее и длительное течение ГГ вызывает тяжелые физические страдания, способствует возникновению сексуальной дисгармонии пары. Так, у 48% женщин с ГГ специализированное обследование позволило установить отклонение личности, а у 11% - неврастенические, депрессивные синдромы [2,28].
Состояние иммунной системы при генитальном герпесе. Герпесвирусам в организме противостоит многокомпонентная система защиты, включающая:
1) видовой иммунитет, эффективность которого проявляется в том, что люди, как правило, не подвержены герпесвирусным инфекциям, присущим животным;
2) неспецифический иммунитет, представленный барьерными свойствами кожи, слизистых оболочек, биологических мембран, а также системами комплемента и интерферонов (ИФН);
3) специфический иммунный ответ, возникающий после заболевания или искусственной иммунизации.
Изучение иммунопатогенетических нарушений у женщин с рецидивирующей герпетической инфекцией подтверждает, что у больных с ВПГ-инфекцией имеет место иммунодефицитное состояние, сопровождающееся угнетением функциональной активности иммунокомпетент-ных клеток и клеток моноцито-макро-фагального типа, а также нарушением регуляторных взаимоотношений в иммунной системе. Инфицирование ВПГ имму-нокомпетентных клеток является одной из причин нарушения продукции интер-лейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-2 и отвечаемости на них лимфоцитов, что может привести к дефектам пролиферации и дифферен-цировки иммунокомпетентных клеток. У беременных с угнетенной Т-клеточной функцией может развиться генерализация инфекции, тогда как беременные с иммуноглобулиновыми дефектами более компетентны в контроле ВПГ-инфекции и менее предрасположены к рецидивам и генерализации инфекции.
Развивающийся на этом фоне синдром «иммунологической недостаточности» может привести к длительной персистенции возбудителя и частым рецидивам заболевания.
Иммунный ответ организма человека на вирус герпеса делится на две фазы -фазу локализации вируса на ограниченной анатомической площади и фазу позднего специфического воздействия [2, 15, 23].
Фаза локализации включает в себя приток фагоцитирующих клеток - в основном полиморфноядерных лейкоцитов, а также клеток моноцитарно-макро-фагального ряда, которые поглощают и разрушают ВПГ. Активация комплемента способствует направленному движению клеток к очагу воспаления. ИФН-а и ИФН-р повышают активность макрофагов и нормальных киллеров (НК-клеток).
В реализации естественной резистентности организма важная роль пре-надлежит семейству ИФН. У больных с частыми рецидивами ГГ выявляются снижение индуцированной продукции ИФН-а и ИфН-у и значительные изменения уровня сывороточного ИФН, характерные для хронических вирусных инфекций.
Очень важным показателем иммунного ответа при вирусных инфекциях является активность НК-клеток. При хроническом рецидивирующем ГГ наблюдается значительное снижение активности НК-клеток при повышении их общего количества. Местный иммунитет участвует в обеспечении резистентности кожи и слизистых оболочек, являясь неразрывной частью иммунитета в целом. У больных с тяжелым течением заболевания (частые рецидивы) наблюдается угнетение местного клеточного иммунитета, преобладание зрелых форм возбудителя (вирионов) и незавершенность фагоцитоза [6, 9, 10].
Поздняя фаза инфицирования (фаза специфического иммунного воздействия) начинается с переработки антигена - так называемого процессинга. Последний заключается в разрушении вируса внутри фагоцитирующей клетки, связывании вирусного антигена и гликопротеидов МНС в антигенпредставляющих клетках. Активация Т-клеток сопровождается синтезом на их поверхности рецепторов к ИЛ-2 -CD25, обнаружение которых считается показателем активности инфекционного процесса [20]. ТИ-2-клетки выделяют ИЛ-4, 5, 6 и 10, которые индуцируют синтез антител и тормозят реакции клеточного иммунитета.
Гуморальный ответ на герпетическую инфекцию имеет важное диагностическое и прогностическое значение. При первичной вирусной инфекции как проявление гуморального иммунного ответа в организме человека образуются антитела 1дМ, ^ и 1дА, а при вторичной - популяция антител ^ с повышенным аффинитетом. Первичная ВПГ-индуцированная инфекция сопровождается подъемом титров антител 1дМ с максимальным уровнем через 4-6 недель после первичной инфекции и дальнейшим сохранением на достаточно стабильном уровне. 1дМ продуцируются в начальной стадии инфекции и сохраняются затем в циркуляторном русле на протяжении 6-8 недель, что важно для определения времени возникновения инфекции [23].
Все сказанное выше подтверждает тот факт, что иммунные реакции играют существенную роль в развитии ГГ клинических проявлениях и реактивации ВПГ. Оценка состояния системы иммунитета в клинической практике важна для прогнозирования течения инфекции и оценки эффективности проводимой противовирусной терапии.
Подходы к терапии герпеса в аку-шерско-гинекологической практике. Для лечения герпетической инфекции разработано и применяется большое количество препаратов. Однако эффект противовирусной терапии носит, как правило, кратковременный характер. Основная масса противогерпетических средств наиболее активна при остром течении рецидивирующего ГГ и мало влияет на продолжительность ремиссии. Часто при отмене препаратов рецидивы повторяются с прежней частотой. К некоторым противовирусным средствам развивается устойчивость. Поэтому, несмотря на широкий ряд существующих противогерпетических и иммунотропных средств, лечение пациентов с хронической рецидивирующей гер-песвирусной инфекцией, вызванной вПг остается сложной задачей.
К сожалению, современная медицина не располагает методами лечения, позволяющими полностью элиминировать ВПГ из организма человека. Основной целью проводимой терапии является предупреждение развития острого процесса или рецидива, укорочение, а также облегчение течения рецидива заболевания, увеличение длительности периода между рецидивами заболевания, предупреждение дальнейшего распространения возбудителя.
В настоящее время существуют два
основных направления в лечении простого герпеса [9, 12, 15, 22].
1. Использование противовирусной химиотерапии, основное место в которой отводится препаратам из группы ациклических нуклеозидов, в первую очередь ацикловиру.
2. Комплексный метод лечения, включающий иммунотерапию (специфическую и неспецифическую) в сочетании с противовирусной терапией.
Появление ацикловира практически решило вопрос купирования рецидивов герпеса, за исключением тех редких случаев, когда у пациента имеется резистентность (нечувствительность) к этому препарату. Ацикловир остается «золотым стандартом» противогерпетической терапии.
В настоящее время существуют два варианта терапии рецидивирующего ГГ с использованием аналогов нуклеозидов: эпизодическая (циклическая) и превентивная (супрессивная) терапия. Критерии выбора варианта лечения больных с рецидивирующим ГГ: частота рецидивов и тяжесть клинических симптомов (на основании субьективной оценки больного), состояние иммунной системы, психосоциальные особенности, наличие риска передачи инфекции половому партнеру или новорожденному, а также экономические аспекты.
Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препаратов в момент обострения инфекции. Этот метод применялся больным с редкими, клинически невыраженными обострениями или при наличии четко определяемого продромального синдрома. Применение во время рецидива ГГ ацикловира в дозе 1000-1200 мг/сут в течение 10 дней значительно уменьшает болевые ощущения и дискомфорт в зоне поражения, сокращает время заживления герпетических высыпаний на 1-2 дня, а также сокращает период вирусовыделения. Эпизодическая терапия, несомненно, уменьшает тяжесть и продолжительность заболевания, успешна в короткий срок, но не предотвращает последующих рецидивов - рецидив может быть минимальным, но все же повторяется. Психологически пациенты осознают, что «вирус контролирует их жизнь» [12, 14, 20].
Для большинства больных с частыми рецидивами превентивная профилактическая терапия более целесообразна, чем эпизодическое лечение. Такой режим приема препаратов показан пациентам с редкими, но тяжелыми рецидивами, при наличии выраженных психосоциальных и
психосексуальных реакций на рецидивы.
В современных условиях, учитывая распространенность хронических форм воспалительных заболеваний гениталий герпетической этиологии и устойчивость по отношению к традиционным схемам терапии, актуально комбинированное использование иммуномодулирующих средств и антивирусных химиопрепа-ратов [9]. Наиболее перспективным направлением профилактики рецидивов инфекции, вызываемой ВПГ является иммунокоррекция, позволяющая восстановить контроль иммунной системы над латентным состоянием вируса.
За последние десятилетия появилось множество иммуномодулирующих препаратов, среди которых необходимо выбрать именно тот, который показан конкретному пациенту. Препараты, влияющие на звенья Т- и В-клеточного иммунитета рекомендуется назначать только после исследования иммунного статуса. Вместе с тем имеются лекарственные препараты, которые короткими курсами можно назначать при обострениях герпеса (наряду с ацикловиром) без дополнительных исследований.
Обоснование выбора иммуномодуля-торов для комплексного лечения герпетической инфекции. Как следует из самого названия, целью иммунотерапии является воздействие на иммунитет. Теоретически мишенями иммунотерапии могут быть системный иммунитет, специфический противогерпетический иммунитет, а кроме того, типоспецифический иммунитет. Стимулировать дефектную иммунную систему больных с рецидивирующими гер-песвирусными болезнями нецелесообразно. Тем не менее оправданно применение иммуномодулирующих средств с целью блокады персистенции вируса. Иммуно-модуляторы должны применяться после предварительного изучения количества и функционального резерва клеток-мишеней иммунной системы [б, 12, 14, 18].
Назначение иммуномодуляторов оправданно тем больным, которые находятся в пролиферативной фазе противо-герпетического иммунного ответа, т.е. не раньше 14-го дня при остром и 7-го дня при рецидивирующем ответе.
В настоящее время существуют многочисленные иммуномодулирующие препараты как естественного, так и искусственного происхождения (см. таблицу).
Среди неспецифических стимуляторов иммунитета различающихся по происхождению, структуре и механизму действия, лишь немногие получили широкое применение в медицине. Это связано
Таблиц^ Иммуномодулирующие препараты и их применение
Препарат Способ применения Дозировка Длительность применения Оказываемый эффект
Противовирусные антитела
Иммуноглобулин нормальный Внутримышечно 1 раз в 3-4 дня 3 мл 5-7 инъекций Пассивная неспецифическая терапия
КИП (комплексный иммуноглобулино-вый препарат) Перорально 1 флакон 2 раза в день или в свечах интравагинально 5-7 дней Пассивная неспецифическая терапия
Биопрепараты
Тактивин Подкожно 2 раза в неделю 100 мкг 10 инъекций Все коммерческие биопрепараты должны применяться по назначению клинического иммунолога, строго по инструкции и под контролем показателей клеточного иммунитета
Тималин Внутримышечно 1 раз в день 10 мг 10 инъекций
Миелопид Внутримышечно 1 раз в 2-3 дня 0,03 г 5 инъекций
Индукторы интерфероногенеза
Дибазол Внутрь, 2 раза в день 0,02 г 10-дневный курс Профилактический эффект. Курс можно повторить после 10-дневного перерыва
Полудан Ежедневно 200 мкг 10-дневный курс Профилактический эффект
Интерлок Ежедневно внутримышечно 500 000 МЕ 2 недели Подавляет размножение ВПГ
с токсичностью ряда стимуляторов или вызываемыми ими побочными явлениями, недостаточностью или непостоянством стимулирующего эффекта некоторых препаратов [20, 22, 24].
По мнению академика А.А. Воробьева [5], назначение лечения, направленное воздействие на иммунную систему должно исходить из общих принципов иммунотерапии. Основными требованиями для иммуномодулирующих препаратов являются наличие у данного препарата иммуномодулирующего или иммуностимулирующего свойства, клинически доказанная высокая противовирусная эффективность, предпочтительное естественное происхождение, безопасность, безвредность, отсутствие привыкания, отсутствие побочных и канцерогенных эффектов. Иммуномодуляторы не должны вызывать чрезмерную сенсибилизацию и индукцию иммунопатологических реакций, а также не должны потенцировать ее у других медикаментов [5, 9, 10].
В идеале оптимальными иммуно-модуляторами считаются вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме (ци-токины) или их синтетические, или рекомбинантные аналоги. К таким им-муномостимуляторам можно отнести синтетические аналоги инозина (САИ), предшественники которых - природные пурины. Пурины обладают мощными
иммуномодулирующими свойствами и являются одними из основополагающих веществ необходимых для нормальной жизнедеятельности клеток. Инозин обладает аналогичными предшественнику свойствами, включая противовоспалительный эффект [16, 17, 26].
Инозин пранобекс - синтетический аналог инозина. Одним из представителей САИ, хорошо зарекомендовавшим себя в клинической практике при лечении различных заболеваний с признаками иммунодефицита, является препарат группы инозина - «1роприносин» (ОАО «1едеон Рихтер», Венгрия).
Гроприносин считается иммуномоду-лятором универсального стимулирующего типа с преобладанием тимомиметиче-ских эффектов, одна таблетка которого содержит инозина пранобекса (комплекс инозина и соли пранобекса 1:3) 500 мг. Инозин пранобекс состоит из двух компонентов: активный (первый) компонент -инозин, метаболит пурина; вспомогательный (второй) компонент повышает доступность инозина для лимфоцитов[4].
Гроприносин - комплексный синтетический препарат, сочетающий в себе свойства универсального иммуномодуля-тора с прямой противовирусной активностью в отношении широкого спектра ДНК и РНК вирусов [27].
Механизм действия препарата имеет ряд отличительных особенностей (см.
рисунок). Гроприносин блокирует размножение ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения; препятствует использованию рибосомальной РНК клеток для воспроизводства вирусов; усиливает диффе-ренцировку пре-Т-лимфоцитов, стимулирует индуцированную митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов. Препарат значительно усиливает продукцию ИЛ-2 лимфоцитами человека, активированными ФГА, и способствует экспрессии рецепторов для этого ин-терлейкина. Добавление препарата в культуру лимфоцитов сопровождается повышенным накоплением эндогенного интерферона. Гроприносин потенцирует эффекты естественных и синтетических интерфероногенов [4, 16, 29].
[роприносин стимулирует синтез ИЛ-1, экспрессию мембранных рецепторов, способность реагировать на лимфокины и их хемотаксические факторы. Таким образом, препарат обладает тимозино-подобным действием, стимулируя преимущественно клеточный иммунитет, особенно эффективно в условиях клеточного иммунодефицита.
Механизм противовирусного действия Гроприносина состоит как в прямом
Рисунок
| Схема инициирования защитной реакции естественной иммунной системы под действием САИ (Гроприносина/инозина пранобекса) (адаптирован из [19])
ингибировании вирусов, так и в усилении специфического и неспецифического противовирусного иммунитета.
Клинические эффекты Гроприноси-на: 1) способствует быстрой локализации очагов инфекции, вследствие чего уменьшается вирусная (инфекционная) нагрузка на организм; 2) уменьшаются манифестные симптомы основного заболевания; 3) сокращаются сроки ре-конвалесценции; 4) снижается риск осложнений и вероятность реинфекции и суперинфекции; 5) уменьшается потребность в антибактериальных и противовоспалительных средствах [4, 17, 26].
Современные возможности сочетан-ной химиотерапии и иммунокоррекции урогенитального герпеса. Собственный практический опыт позволяет нам рассматривать два новых направления использования Гроприносина:
1. Комплексное лечение рецидивирующей герпетической инфекции сочетанием супрессивной этиотропной химиотерапии ациклическими нуклеозидами и иммуномодулирующей терапии с использованием Гроприносина.
2. Применение Гроприносина в комплексной прегравидарной подготовке к беременности пациенток с рецидивирующей герпетической инфекцией путем этапной вакцинотерапии [2].
Комплексное лечение рецидивирующей герпетической инфекции включало применение ацикловира в непрерывном режиме в дозе 1000-1200 мг/сут в течение 3-6 мес. и Гроприносина - по 2 таблетки 3 раза в день 5-7 дней ежемесячно или по 2 таблетки (1000 мг/сут), продолжительность курса - от 2-3 недель до 3-4 месяцев.
Обследование больных, получавших супрессивную терапию, показало прогрессивное уменьшение частоты рецидивов. Количество пациенток без рецидивов увеличилось с 38 до 64%. При возникновении рецидива заболевания на фоне супрессивной терапии продолжительность его уменьшалась до 3-4 дней (у пациенток, получавших циклическую терапию, - до 5 дней). Заметно улучшалось психологическое состояние больных, восстанавливалась сексуальная жизнь, повышалась работоспособность. Помимо снижения частоты рецидивов, превентивная терапия уменьшала асим-птоматическое выделение вируса.
Этапы вакцинотерапии и вакцинопро-филактики с целью подготовки женщин к предстоящей беременности проводили по собственной методике. Для проведения вакцинации использовали культу-
ральную герпетическую вакцину (НИИ вакцин и сывороток, Санкт-Петербург) [2].
Применение герпетической вакцины с целью специфической иммунотерапии и профилактики осуществляли в условиях дневного стационара, поэтапно:
1-й этап - купирование рецидива; 2-й этап - стартовый курс вакцинации; 3-й и 4-й этап - вакцинотерапия; 5-й этап -диспансерное наблюдение и реабилитация. До начала и во время лечения для оценки терапевтической эффективности проводили иммунологическое обследование на наличие антител к ВПГ 1-го и
2-го типов, реакцию бласттрансформа-ции лимфоцитов с антигенами вирусов и добавлением рекомбинантного ИЛ-2. Противопоказаниями для вакцинации являлись острые инфекционные и неинфекционные заболевания, рецидив герпетической инфекции, обострение хро-
нических заболеваний, беременность, злокачественные новообразования.
На первом этапе всем больным проводилось противорецидивное лечение - противогерпетические препараты (внутривенно, перорально, местно), природные антиоксиданты (витамины Е, С, АОК-селен), иммуномодулирующая терапия. Второй этап стартовой вакцинации назначался сразу после первого при легкой форме герпетической инфекции или через 2-3 недели - при среднетяже-лых и тяжелых формах герпеса. Вакцину вводили внутрикожно по 0,2 мл один раз в 4 дня в количестве 5 доз. Третий и четвертый этапы вакцинотерапии проводили соответственно через 8-10 дней после первого курса вакцинации и через 3-4 мес. по окончании третьего по указанной выше методике. Диспансерное наблюдение и реабилитацию больных (5-й
этап) осуществляли в течение 2-3 лет, при этом пациентам проводился курс противорецидивного лечения и вакцинации ежегодно [2].
В периоды между этапами вакцинации проводили иммунотропную поддержку с использованием препарата «Гроприносин» - по 2 таблетки (1000 мг/сут), продолжительность курса - от 2-3 недель до 3-4 месяцев. Рецидивы герпеса протекали с минимальными манифестными симптомами, были короткими по продолжительности, при этом сроки лечения и дозы противовирусных препаратов, необходимых для купирования обострения инфекции, снижались. Результаты двух лет наблюдений за больными, получающими герпетическую вакцину с использованием иммуномодулятора «Гроприно-син», показали, что при кожных формах герпеса положительный эффект выявлен в 90% случаев, при ГГ рецидивы прекратились у 67% пациенток.
Таким образом, комплексная терапия герпетической инфекции с этапной вакцинацией имеет следующие преимущества:
1. Увеличение межрецидивного периода и стойкой ремиссии герпетической инфекции.
2. Сокращение продолжительности рецидивов и сроков лечения.
3. Возможность снижения дозы противовирусного химиопрепарата, а следовательно, сокращение вероятности развития побочных эффектов, уменьшение токсического воздействия на организм больного [2].
Выводы:
1. Клинические исследования свидетельствуют о хорошей переносимости Гроприносина у больных всех возрастных групп с отсутствием побочных эффектов, а также демонстрируют высокую эффективность препарата при лечении герпетической инфекции.
2. С целью повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий у женщин репродуктивного возраста
с хроническими ВЗОМТ, хроническими персистирующими инфекциями, для снижения выраженности воспалительно-деструктивных процессов, продления межрецидивного периода и стойкой ремиссии герпетической инфекции, сокращения продолжительности рецидивов, улучшения психоэмоционального состояния и восстановления нарушенных репродуктивных функций целесообразно использование комплексных схем терапии с использованием иммуномодулято-ра «[роприносин».
3. Применение [роприносина оказывает выраженное корригирующее влияние на показатели иммунного статуса, способствуя ускорению выздоровления при воспалительных заболеваниях половых органов.
4. Включение в комплекс лечебных мероприятий при инфекциях женских половых органов иммуномодулирующе-го препарата «[роприносин» позволяет существенно улучшить качество прегра-видарной подготовки и течение последующей беременности с благоприятным исходом. Это дает право рекомендовать [роприносин для широкого использования в практическом здравоохранении.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Абрамченко В.В., Башмакова М.А., Корхов В.В. Антибиотики в акушерстве и гинекологии. - СПб., 2000. - 220 с.
2. Арестова И.М., Занько С.Н., Семенов В.М. Рецидивирующая герпетическая инфекция в репродуктивной и перинатальной патологии. - Витебск,
2003. - 146 с.
3. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции - им-мунодефицитные заболевания XXI века // Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. - М.,
2004. - С. 5-7.
4. Буцель А.Ч. // Медицина. - 2007. - № 2. - С. 90-91.
5. Воробьев А.А. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учеб. пособие для студентов медицинских вузов. - М., 2006. - 288 с.
6. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А., Масихи К.Н. и др. // Проблемы репродукции. - 2009. - № 1. -С. 25-35.
7. Европейское руководство по лечению ге-нитального герпеса // ИППП. - 2003. - № 1. -С. 40-45.
8. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний передаваемых половым путем. - М.,
2QQ6. - 272 с.
9. Ершов Ф.И., Pоманцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях: рук-во для врачей. - M., 2QQ7. - 363 с. 1Q. Исаков B.A., Aрхипова Е.И., Исаков Д£. Герпесвирусные инфекции человека: рук-во для врачей. - СПб., 2QQ6. - 3Q3 с.
11. Кохреидзе Н.А. Оптимизация методов диагностики и терапии женщин с рецидивирующей гени-тальной герпетической инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2QQ1. - 24 с.
12. КудинAI., Германенко И.Г., AстаповA.A. // Mед. новости. - 2QQ4. - № 9. - С. 3-1Q.
13. Кругликов B.T., Pуденко A.B, Pомащенко O.B., Гулей Я.Т. // Сучасн мфекци. - 2QQ2. - № 4. -С. 2Q-23.
14. Кулаков BM, Гуртовой Б.Л., Aнкирская A£, Aн-тонов AI. // Акушерство и гинекология. - 2QQ4. -№ 1. - С. 3-6.
15. Марченко ЛЛ., Лушкова И.П. // Проблемы репродукции. - 2QQ6. - № 3. - С. 15-18.
16. Мынбаев O.A., Елисеева М.Ю., Масихи К.Н. и др. // Трудный пациент. - 2QQ9. - № 8-9. - С. 5-12.
17. Мынбаев O.A., Елисеева М.Ю., Доорбар Дж., Манухин И.Б. // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2QQ9. - Т. 8, № 3. - С. 69-79.
18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунско-го, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - M., 2QQ2. -379 с.
19. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: рук-во для практических врачей / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. - M., 2QQ5. -С. 724-727.
2Q. Ромащенко O.B., Pуденко A.B., КругликовB.T. и др. // Репродуктивное здоровье женщины. - 2QQ8. -№ 3 (37). - С. 3-1Q.
21. Серов B.H., Дубницкая Л£., Тютюнник BA // Рус. мед. журн. - 2Q11. - Т. 19, № 1 (395). - С. 46-5Q.
22. Семенова Т.Б. // Рус. мед. журн. - 2QQ2. - Т. 1Q, № 2Q. - С. 24-3Q.
23. Федотов BI, Pb/балкин С. Б., Pоманцов М.Г. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии: пособие для врачей. - СПб., 2QQ5. - 78 с.
24. Хаитов PM, Гущин И.С, Пинегин Б£., Зе-брев AM. Mетодические указания по изучению иммунотропной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / отв. ред. В.П Фесенко. - M., 2QQQ. -С. 257-263.
25. Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR. - 2QQ2. - Vol. 51 (RR-6). - P. 48-52.
26. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Ko-zar A. et al. // Pol. Merkur Lekarski. - 2QQ5. - Vol. 19, N 111. - P. 379-382.
27. Masihi K.N. // Expert Opin. Biol. Ther. - 2QQ1. -Vol. 1, N 4. - P. 641-653.
28. Mindel A. // Scand. J. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 1QQ, N 1. - P. 27-32.
29. Ohnishi H., Kosuzume H., ¡naba H. et al. // Kansenshogaku Zasshi. - 1981. - Vol. 55, N 8. -P. 551-557.
Поступила 06.05.2013 г.
