CC BY
308
Фармакотерапия
© ИСАКОВ Д.В., ИСАКОВ В.А., 2015 УДК 615.276.2/.4.03:616.9-022].015.4
ЦИКЛОФЕРОН: МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ И НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Исаков Д.В.1, Исаков В.А.2
'ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» СЗО РАН, г. Санкт-Петербург; 2ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», г. Санкт-Петербург
Для корреспонденции: Исаков Дмитрий Валерьевич — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. иммунологии и биохимии; e-mail: issakovd@yahoo.com
Существование многоклеточных организмов происходит в условиях постоянных контактов с различными представителями микрофлоры, обнаруживаемой как на поверхности тела, так и в его внутренних средах. Механизм распознавания консервативных молекулярных структур инфекционного происхождения является эволюционно древним, сформированным до возникновения генов суперсемейства иммуноглобулинов у челюстных позвоночных, что послужило основой возникновения клональной специфичности у В- и Т-лимфоцитов как представителей адаптивного иммунитета. В статье рассматриваются механизм действия циклоферона как индуктора синтеза эндогенных интерферо-нов и новые перспективы его применения в клинической практике.
Ключевые слова: иммуномодуляторы; циклоферон; STING; резистентность.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (9): 46—51. CYCLOFERON: MECHANISM OF ACTION, AND NEW PROSPECTS FOR APPLICATION IN CLINICAL PRACTICE
IsakovD.V.1, Isakov V.A.2
'Research Institute of Experimental Medicine, South-West Branch of Russian Academy of Sciences, Sankt-Peterburg; 2I.P. Pavlov First Sankt-Peterburg State Medical University, Sankt-Peterburg, Russia Correspondence to: Dmitry V. Isakov- MD, PhD; e-mail: issakovd@yahoo.com
Multicellular organisms exist in constant interaction with various species of microflora both at the body surface and in internal media. The mechanism of recognition of conservative molecular structures of infectious origin formed at the earliest stages of evolution before the appearance of the genes of the immunoglobulin superfamily in jawed vertebrates (Gnathostomata) that made up a basis for the development of clonal specificity of B- and T-lymphocytes as adaptive immunity facors. This paper considers the mechanism of action of cycloferon as an inductor of endogenous interferon synthesis and the new prospects for its application in clinical medicine.
Key words: immunomodulators; cycloferon; STING; resistance.
Citation: Klin.med. 2015; 93 (9): 46—51. (in Russian)
Современные стратегии лечения инфекционных заболеваний
Лечение инфекционных заболеваний предполагает применение в большинстве случаев этиотропной и неспецифической (патогенетической) терапии. К этиотропной терапии относят применение синтетических и природных химических соединений, способных прицельно воздействовать на ключевые звенья жизненного цикла микробных агентов, что приводит к подавлению их биологической активности. Кроме того, с профилактической и терапевтической целью могут применяться и специфические вакцины.
Вместе с тем использование этиотропных препаратов встречает известные трудности, связанные с сохранением их терапевтической эффективности, что обусловлено формированием резистентности у возбудителей. Наиболее остро вопрос устойчивости к химиопрепаратам можно проиллюстрировать на при-
мере антибиотикорезистентности, изучению которой был посвящен недавно опубликованный отчет Министерства здравоохранения и социального обеспечения США, Центра по контролю и профилактике заболеваний США [1]. В нем говорится, что инфекциями, вызванными бактериями, резистентными к одному и более антибиотикам, ежегодно заболевает как минимум 2 млн людей; из них каждый год умирает около 23 тыс.; еще больше людей умирает от состояний, сопряженных с антибиотикорезистентными инфекциями. Это заставляет проводить постоянный поиск все новых химических соединений природного и синтетического происхождения, способных преодолевать устойчивость [2]. Важно отметить, что, исходя из естественной способности бактерий, вирусов, простейших и других микроорганизмов приспосабливаться к эволюционному давлению со стороны окружающей среды, а также к воздействию факторов иммунитета организма хозяина
и этиотропных препаратов, указанная проблема имеет огромное медико-социальное значение. Следует отметить, что бактерии неминуемо найдут способ противостоять антибиотикам, которые мы разрабатываем. Поэтому сегодня необходимо предпринимать агрессивные действия по предупреждению возникновения новой резистентности и распространения уже существующей [1].
В этой связи важно отметить, что аналогичная ситуация складывается и в отношении ряда других социально значимых возбудителей: вирусов гриппа [3—5], герпесвирусов [6—8], возбудителей малярии [9, 10] и других патогенов. В частности, впервые было показано, что у больных герпесом возможна суперинфекция с одновременным выделением резистентных и чувствительных к ацикловиру штаммов вируса простого герпеса (ВПГ), что чрезвычайно затрудняет терапию. При этом антигенные и биологические свойства штаммов ВПГ изменяются, хотя и медленнее, чем у вирусов гриппа, гепатита С или ВИЧ [7, 11].
Таким образом, очевидно, что необходимо диверсифицировать тактику ведения пациентов, инфицированных резистентными возбудителями, воздействуя на различные звенья иммунитета.
Распознавание инфекционного «чужого» и неинфекционного «своего»
Теория распознавания инфекционного «чужого» и неинфекционного «своего» была предложена в 1989 г.
[12] и основана на обнаружении клетками организма консервативных молекулярных структур экзогенного происхождения — ПАМП (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) при их взаимодействии с об-разраспознающими рецепторами (PRR). Следствием этого процесса является активация защитных сил организма не только в клетках иммунной системы, но, что более важно, в неиммунных клетках организма.
Существуют различные семейства PRR, представленные на плазмалемме, эндосомах и цитоплазме клеток организма, способных распознавать различные ПАМП (Toll- и NOD -подобные рецепторы (TLR и NLR), рецепторы для лектинов С-типа (CLR), RIG-I хеликазы, цитозольные ДНК-рецепторы), следствием чего являются активация сигнальных каскадов и последующий синтез цитокинов [13]. Одним из следствий активации PRR-зависимых сигнальных каскадов является продукция интерферонов (ИФН) типа I — ИФН а/р (RIG-I, MDA, MAVS, TLR2, TLR3, TLR4, TLR7, TLR9 и др.)
[13], имеющих особое значение в противовирусном иммунитете (см. ниже).
Участие механизмов распознавания ПАМП рецепторами в клетках организма можно продемонстрировать на примере активации сигнальных каскадов в ответ на инфицирование вирусом гриппа (рис. 1, см. вклейку). Важно отметить, что одним из главных следствий распознавания ПАМП вируса гриппа является синтез ИФН типа I, имеющих ключевое значение в последующей индукции транскрипции генов, зависимых от ИФН типа I (ISGs), которые собственно и реализуют
противовирусные защитные реакции как в иммунных, так и в неиммунных клетках (см. таблицу).
Важно отметить, что в организме индукция синтеза ИФН типа I происходит крайне быстро и при острых вирусных инфекциях предшествует Т-клеточному специфическому ответу (рис. 2, см. вклейку); при этом, если синтез ИФНР происходит практически в любой клетке организма, то синтез ИФНа ограничен специализированными типами лейкоцитов, среди которых наибольшее значение имеют плазмацитоидные дендритные клетки [16].
В иммунных клетках также можно отметить ряд важных следствий воздействия ИФН типа I (рис. 3, см. вклейку).
Иммуномодуляторы в терапии вирусных заболеваний
Несмотря на высокую эффективность этиотропных препаратов, длительное их применение может приводить к формированию у возбудителей устойчивости к ним. Важно отметить, что этиотропные препараты воздействуют лишь на сам возбудитель, но не на защитные механизмы клеток организма. В связи с этим при формировании резистентности у возбудителя терапевтическая эффективность этиотропных препаратов практически отсутствует и они не могут воздействовать на возбудитель через модуляцию защитных сил организма.
Вместе с тем представляется весьма перспективным применение в клинической практике препаратов, способных усиливать естественные защитные силы организма, которые используются при инфицировании различными типами возбудителей. Особый интерес могут представлять соединения, способные влиять на конкретные звенья неспецифических защитных механизмов: синтез протективных цитокинов, усиление фагоцитоза, цитотоксической активности НК-клеток (натуральных киллеров), миграцию лейкоцитов и как следствие повышать эффективность элиминации возбудителя (препараты с бифункциональной — противовирусной и иммуно-модулирующей активностью). Следует особо отметить, что иммуномодуляторы чаще оказывают воздействие не на возбудитель, а на клетки организма, тем самым избегая давления на эволюцию механизмов микробной резистентности. Многоуровневая неспецифическая активация клеток врожденного иммунитета предполагает усиление протекции от широкого спектра возбудителей, делая возможным применение иммуностимуляторов на ранних стадиях инфекционных заболеваний, еще до идентификации причинного патогена [18].
Механизм действия циклоферона
Прямое противовирусное действие. Низкомолекулярные индукторы синтеза эндогенных ИФН могут действовать через различные клеточные рецепторы. В зависимости от «старшинства» этих рецепторов, т. е. положения в молекулярных сигнальных каскадах [является ли этот рецептор первым в каскаде, приводящем к активации транскрипции гена(ов) или расположен
Противовирусные гены, стимулируемые ИФН типа I (с сокр.; [14, 15])
Ген Вирусы-мишени Стадия вирусного цикла Механизм противовирусного действия
ADAR ВГС(г), ВГД (усиливает ВИЧ-1, ВК, ВВС, ВЗН, ВЖЛ) Репликация Редактирование вирусной РНК, подавление П^
APOBEC3 ВИЧ-1, другие ретровирусы Репликация Цитидин-дезаминирование вирусного генома
BST2 (тетерин) ВГРА, ВИЧ-1, ЛАВ, ВВС Выход/отпочковывание Блокировка высвобождения новых вирионов
C6orf150 (MB21D1) ВЗН, ВЖЛ Трансляция Неизвестен
CD74 ВИЧ-1 Репликация Неизвестен
DDIT4 ВГС Трансляция Неизвестен
DDX58 (RIG-I) РНК- и ДНК-содержащие вирусы Трансляция, репликация Обнаружение вируса, активация ^^
DDX60 ВГС, ПВ, ВВС Трансляция(ВГС) Усиление каскада через RIG-I-подобный рецептор
EIF2AK2 (PKR) РНК и ДНК вирусы Трансляция Специфичен к EIF2A и блокирует трансляцию, активирует NF-кB каскад и стабилизирует мРНК IFNA и IРЫБ
GBP1, GBP2 ВЭМ, ВГС(Г), ВВС Репликация Неизвестен
HPSE ВЗН, ВЖЛ Неизвестна Неизвестен
IFI44L ВГС Трансляция Неизвестен
IFI6/G1P3 ВГС(Г), ВЖЛ Неизвестна Неизвестен, возможно антиапоптозная функция
IFIH1 (MDA5) РНК и ДНК вирусы Трансляция, репликация Присутствие вируса, активация IRF
IFIT1/2/3/5 ВГРА, ВПЧ, ВВС Трансляция, репликация Специфичен к субъединицам EIF3, хеликазе ВПЧ, связывается с 5'-трифосфатом РНК
IFITM1/2/3 ВДЕН, ВГРА, ВИЧ-1, КоВ-ТОРС, ВВС, ВЗН, ВЖЛ Вход в клетку Блокирует слияние вируса с плазмалеммой после его присоединения и эндоцитоза
IRF1 РНК и ДНК вирусы Сходна с ИФН Индукция ИФН, прямая индукция ISGs
IRF7 РНК и ДНК вирусы Сходна с ИФН Индукция ИФН, прямая индукция ISGs
ISG15 ВГРА, ВИЧ-1, ВПГ-1, ВЯЭ Разные Модуляция функции белков через их модификацию
ISG20 ВДЕН, ВЭМ, ВГРА, ВГС, ВВС, ВЗНМ, ВЖЛ Синтез вирусной РНК Экзонуклеазная активность
MAP3K14 (NIK) ВГС Трансляция Неизвестен, возможна активация NF-кB
MOV10 ВИЧ-1, ВГС После проникновения (ВИЧ-1) Неизвестен
MS4A4A ВГС Трансляция Неизвестен
MX1(MxA) ВКВ, ВГРА, ВГС(Г), ВПГЧ3, ВЛК, ВК, ВВС, другие Первичная транскрипция, транспорт нуклеокапсида Образование высокоупорядоченных олигомеров
MX2(MxB) ВИЧ-1, ВВС Неизвестна Неизвестен
NAMPT (PBEF1) ВЗН Неизвестна Неизвестен
NT5C3 ВГС Трансляция Неизвестен
OAS1/2/3 ВДЕН, ВЭМ, ВГС(Г), ВЗН Репликация Активация РНКазы L для разрушение вирусного генома
OASL ВГС, ВГС(Г) Трансляция Расщепление вирусного генома, активация инфламмасомы NLRP3 и синтеза ^-10
PHF15 ВЗН Неизвестна Неизвестна
PML (TRIM19) РНК и ДНК вирусы Разные Образование мультипротеиновых ядерных телец
RSAD2 (виперин) ВДЕН, ВДЕНМ, ВГРА, HCВК, ВГС(Г), ВЗНМ Выход из клетки (ВГРА) Нарушение липидных рафт (ВГРА), усиление TLR7/9-сигнального каскада
RTP4 ВЖЛ Неизвестна Неизвестен
SSBP3 ВГС Трансляция Неизвестен
Примечание. ВКВ — вирус Коксаки типа В; ВДЕН — вирус Денге; ВЭ — вирус Эбола; ВЭМ — вирус энцефаломиокар-дита; ВГРА — вирус гриппа типа А; ВГВ — вирус гепатита В; ВГД — вирус гепатита дельта; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ВПГЧ3—вирус парагриппа человека типа 3; ВПЧ — вирус папилломы человека; ВПГ — вирус простого герпеса; ВЯЭ — вирус японского энцефалита; ВЛК — вирус Ла Кросс; ЛАВ — Ласса вирус; ВМ — вирус Марбург; ВК — вирус кори; ВБН — вирус болезни Ньюкасла; ПВ — полиовирус; КоВ-ТОРС — коронавирус ТОРС; ВЗН — вирус Западного Нила (ч вирусоподобные частицы); ВЖЛ — вирус желтой лихорадки; ВВС — вирус везикулярного стоматита; П^ — протеинкиназа R. ВГС—вирус гепатита С.
Ген Вирусы-мишени Стадия вирусного цикла Механизм противовирусного действия
TREX1 (AGS1) ВЖЛ Неизвестна Неизвестен
TRIM5 ВИЧ-1, другие ретровирусы До обратной транскрипции Специфичен к проникающим капсидам, усиление неспецифической защиты
TRIM25 ВГРА, ВВС Сходно с ИФН Активация RIG-I через убиквитинирование
SUN2 (UNC84B) ВИЧ-1 Неизвестна Неизвестен
ZC3HAV1 (ZAP) ВЭ, ВГРА, ВМ, ВБН, ретровирусы После проникновения, трансляция Специфичен к вирусной РНК, усиление каскада через RIG-I
между рецептором-1 и геном(ами) мишенью(ями): например, TLR3 и гены ИФН типа I], эффект индукторов синтеза эндогенных ИФН может иметь как широкий биологический спектр благодаря активации молекул разных сигнальных каскадов, так и более узкий спектр, более ориентированный на продукцию именно эндогенных ИФН. Как следствие в зависимости от широты воздействия сигнальных молекул это может определять как наличие, так и отсутствие побочных эффектов, обусловленных индукцией/отсутствием индукции соответствующих цитокинов (гиперстимуляция иммунитета). Например, препарат хилтонол как синтетический аналог дцРНК может индуцировать не только ИФН типа I, но и провоспалительные цитокины, например IL-1, благодаря активации факторов транскрипции IRF3 и NF-kB соответственно (рис. 4, см. вклейку).
Одним из перспективных препаратов с бифункциональной — противовирусной и иммуномодулирующей активностью является циклоферон (меглюмина акри-донацетат; ООО «НТФФ "ПОЛИСАН"»). Показано, что он может увеличивать синтез ИФН типа I (ИФН-а/р) и типа II (ИФН-у) в клетках периферической крови человека in vitro, причем пик продукции приходится на 4—8 ч от начала инкубации [8, 19].
Считается, что одним из механизмов действия ци-клоферона может быть его прямое связывание с ДНК и/или взаимодействие с ядерными белками, возможно участвующими в регуляции транскрипции различных генов [20]. Интересно отметить, что наряду со способностью индуцировать синтез эндогенных ИФН применение циклоферона также может приводить к подавлению продукции IL-1P, что может быть опосредовано вторичной продукцией IL-10 [21, 22].
При экспериментальном заражении культуры клеток Vero ВПГ первого типа (ВПГ-1) показано, что на раннем этапе репликации ВПГ-1 циклоферон прямо или косвенно [23] уменьшает эффект вирусиндуциро-ванного блокирования синтеза собственных белков клетки на стадии внутриядерной сборки вирусных кап-сидов — в значительной степени блокирует инкорпорацию вирусной ДНК в преформированные капсиды. На
поздней стадии циклоферон препятствует «одеванию» вирусных капсидов в липопротеидную оболочку и выходу вирусного потомства; повышает примерно в 3—10 раз по сравнению с контролем процент дефектных частиц — дефект-интерферирующих частиц в потомстве вирионов, не вызывающих продуктивную инфекцию. Дефект-интерферирующие частицы сохраняют цито-кин- и ИФН-индуцирующие свойства, что обусловлено эффектом последействия циклоферона, стимулируют реакции неспецифического иммунитета [8, 23].
Наконец, в отношении аденовируса типа 6 показано, что циклоферон обладает прямой противовирусной активностью in vitro, возможно нарушая сборку вирионов на поздних этапах, что приводит к формированию дефектных вирусных частиц [24].
Другие механизмы действия. Помимо сказанного выше, показана способность циклоферона подавлять работу дыхательной цепи митохондрий клетки и инги-бировать связывание АТФ с митохондриальной АДФ/ АТФ-транслоказой [25] что ведет не только к уменьшению продукции АТФ, но также к окислительному повреждению мембран и ДНК митохондрий, нарушению их целостности и синтезу активных форм кислорода [26]. В результате развивается митохондриальный стресс, при котором митохондриальная ДНК (мтДНК) может обнаруживаться в цитоплазме. Появление последней в цитоплазме ведет к ее связыванию с сенсорным рецептором STING [27], активация которого приводит к запуску сигнального каскада и продукции ИФН типа I (рис. 5, см. вклейку). Подобный механизм высвобождения мтДНК показан при герпетической инфекции, однако роль митохондриального стресса как механизма действия циклоферона предстоит изучить.
Клиническая эффективность циклоферона
Клиническая эффективность циклоферона у взрослых и детей была подробно изучена и документирована при профилактике и лечении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций, инфекций органов дыхания, герпесвирусных инфекций, гепатитов, нейроинфекций, ВИЧ-инфекции [8, 28—32].
Перспективы клинического применения циклоферона
На основании новых знаний о влиянии ИФН типа I пДК на различные типы клеток представляется интересным упомянуть о двух терапевтических направлениях, которые могут быть особенно актуальны для современной медицины.
Интерфероны типа I в новой стратегии лечения опухолей. Ранее было отмечено, что ИФН типа I благотворно влияют на различные звенья иммунитета (см. рис. 3). CD8 Т-клетки имеют особое значение в противоопухолевом иммунитете. Показано, что выход CD8 Т-клеток из-под супрессирующего влияния со стороны опухолевого микроокружения возможен через прямое воздействие ИФН типа I на них и опосредованно — через дендритные клетки. В двух моделях показано, что хилтонол через TLR3 и агонисты белка STING (стимулятор интерфероновых генов; см. выше) при внутри-опухолевом введении могут приводить к выработке ИФН типа I и дерепрессии противоопухолевого иммунитета с последующим лизисом как подвергшегося обработке узла опухоли, так и дистантных метастазов (рис. 6, см. вклейку) [33, 34].
Иммуномодуляторы как адъюванты для вакцин. Известно, что активность большинства существующих вакцин напрямую зависит от наличия в ее составе адъювантов, которые призваны стимулировать эффективный захват вакцинального антигена, его процессинг, стимуляцию дендритных клеток и формирование специфического иммунного ответа. Существуют различные подходы к усилению иммунного ответа на вакцину.
Ранее было предложено использование противогер-петической культуральной сухой инактивированной вакцины «Герповакс» (ФГУП СПб НИИВС ФМБА России) в сочетании с циклофероном (в качестве адъюван-та) по авторской методике [11]. Для вакцинотерапии ото -брали 64 больных молодого возраста с рецидивирующим генитальным герпесом (8—9 рецидивов в год). Курс вакцинотерапии составлял 5 внутрикожных инъекций по 0,2 мл через 72 ч. Половина больных получали только моновакцину, другие — вакцину в сочетании с циклофероном. За сутки до введения вакцины больным назначали инъекции циклоферона в качестве фармакологической премедикации вакцинального процесса (5 инъекций по схеме: 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения). Через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии совместно с циклофероном. Установлен дозо- и интервалозависи-мый эффект циклоферона, что необходимо учитывать при его применении.
Показана высокая эффективность сочетанного применения вакцины с циклофероном (синергидный эффект) по сравнению с монотерапией вакциной: продолжительность ремиссии у 11,7% больных увеличилась в 2,5—3,5 раза, а у 70,7% — в 4—5 раз, а в группе больных, получавших моновакцину, —лишь в 2,5—3 раза. Клиническая эффективность использования вакцины «Герпо-вакс» с циклофероном сочеталась с достоверным улуч-
шением иммунологических показателей: отмечалась оптимизация клеточного иммунного ответа, нормализация цитокинового профиля (по содержанию ИФНу и ИЛ-4 в плазме крови), а также поляризация иммунных реакций в сторону ТЫ-клеток X, что является предпочтительным в выздоровлении после вирусных инфекций [11].
Перспективный современный подход предполагает применение в качестве адъювантов агонистов белка STING [35—38].
Заключение
Циклоферон является эффективным отечественным индуктором синтеза эндогенных интерферонов с доказанным положительным клиническим эффектом при ряде инфекционных заболеваний. Также важно будет оценить влияние циклоферона на продукцию интерферона типа III (интерферон X 1—4), имеющего особое значение в мукозальном иммунитете. Дальнейшее изучение механизма действия циклоферона позволит очертить новые перспективы его клинического применения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013: US Department Of Health And Human Services Centers For Disease Control And Prevention.
2. Ling L.L., Schneider Т., Peoples A.J., Spoering A.L., Engels I., Conlon B.P. et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance . Nature. 2015; 517(7535): 455—9. doi: 10.1038/natu-re14098. Epub 2015 Jan 7.
3. Duan S., Govorkova E.A., Bahl J., Zaraket H., Baranovich Т., Seiler P. et al . Epistatic interactions between neuraminidase mutations facilitated the emergence of the oseltamivir-resistant H1N1 influenza viruses . Nat. Commun. 2014; 5: 5029. doi: 10.1038/ncomms6029.
4. Kim J.H., Resende R., Wennekes Т., Chen H.M., Bance N., Buchini S. et al. Mechanism-based covalent neuraminidase inhibitors with broad-spectrum influenza antiviral activity. Science. 2013; 340(6128): 71—5. doi: 10.1126/science.1232552. Epub 2013 Feb 21.
5. Watanabe Т., Kawakami E., Shoemaker J.E., Lopes T.J.S., Matsuoka Yu., ^mita Yu. et al. Influenza Virus-Host Interactome Screen as a Platform for Antiviral Drug Development. Cell. Host. Microbe. 2014; 16 (6): 795—805.
6. Burrel S., Rouard C., Boutolleau D. Helicase-primase inhibitor pritelivir for HSV-2 infection. N. Engl. J. Med. 2014; 370(17): 1663—4. doi: 10.1056/NEJMc1402071.
7. Брязжикова Т.С., Исаков В.Д., Юрлова Т.И., Голованова А.К. Варьирующая чувствительность клинических изолятов вируса простого герпеса разных лет выделения к ацикловиру. Вестник РАМН. 1995; 9: 12—5.
8. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.; 2005.
9. Mbengue A., Bhattacharjee S., Pandharkar Т., Liu H., Estiu G., Stahelin R.V. et al. A molecular mechanism of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. Nature. 2015; 520 (7549): 683— 7. doi: 10.1038/nature14412. Epub 2015 Apr 15.
10. Baragana B., Hallyburton I., Lee M.C., Norcross N.R., Grimaldi R., Otto ТЛ. et al. A novel multiple-stage antimalarial agent that inhibits protein synthesis . Nature. 2015; 522 (7556): 315—20. doi: 10.1038/ nature14451.
11. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции человека (2-е изд. перераб., доп.): руководство для врачей / ред. проф. В.А. Исакова. СПб.; 2013.
12. Janeway C.A. Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. 1989; 54, Pt. 1: 1—13.
13. Kawai Т., Akra S. Ml-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity. 2011; 34 (5): 637—50. doi: 10.1016/j.immuni.2011.05.006.
14. Iwasaki A., Pillai P.S. Innate immunity to influenza virus infection. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14 (5): 315—28. doi: 10.1038/nri3665.
15. Schoggins J.W., Rice C.M. Interferon-stimulated genes and their antiviral effector functions . Curr. Opin. Virol. 2011; 1 (6): 519—25. doi: 10.1016/j.coviro.2011.10.008.
16. Crouse J., Kalinke U., Oxenius A. Regulation of antiviral T cell responses by type I interferons. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15(4): 231—42. doi: 10.1038/nri3806.
17. Zitvogel L., Galluzzi L., Kepp O., Smyth M.J., Kroemer G. Type I interferons in anticancer immunity. Nat. Rev. Immunol. 2015. doi: 10.1038/nri3845.
18. Hancock R.E., Nijnik A., Philpott D.J. Modulating immunity as a therapy for bacterial infections . Nat. Rev. Microbiol. 2012; 10 (4): 243—54. doi: 10.1038/nrmicro2745.
19. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Индуктор интерферона — циклоферон: Итоги и перспективы клинического применения: Рекомендации для врачей. СПб: ООО "Семакс"; 2007.
20. Коваленко А.Л., Казаков В.И., Слита А.В., Зарубаев В.В., Сухи-нин В.П. Исследование внутриклеточной локализации циклоферона, связывания его с ДНК и стимуляции экспрессии цитоки-нов в клетках при воздействии циклоферона. Цитология. 2000; 42 (7): 659—64.
21. Баженова Е.Д. Циклоферон: механизм действия, функции и применение в клинике. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 75 (7): 40—4.
22. Guarda G., Braun M., Staehli F., Tardivel A., Mattmann C., Förster I. et al. Type I interferon inhibits interleukin-1 production and inflam-masome activation . Immunity. 2011; 34 (2): 213—23. doi: 10.1016/j. immuni.2011.02.006.
23. Зарубаев В.В., Сухинин В.П., Слита А.В. и др. Влияние циклоферона на морфогенез и репродукцию вируса простого герпеса 1 типа в культуре клеток Vero. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2003; 4 (4): 152—6.
24. Zarubaev V.V., Slita A.V., Krivitskaya V.Z., Sirotkin A.K., Kovalenko A.L., Chatterjee N.K. Direct antiviral effect of cycloferon (10-carboxymethyl-9-acridanone) against adenovirus type 6 in vitro. Antiviral Res. 2003; 58 (2): 131—7.
25. Коваленко А.Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1—де.зокси-1(М-метиламино)-D-глюцитола: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2005.
26. Liu Y., Chen X.J. Adenine nucleotide translocase, mitochondrial stress, and degenerative cell death . Oxid. Med. Cell. Longev. 2013; 2013: 146860. doi: 10.1155/2013/146860.
27. West A.P., Khoury-Hanold W., Staron M., Tal M.C., Pineda C.M., Lang S.M. et al. Mitochondrial DNA stress primes the antiviral
innate immune response . Nature. 2015; 520 (7548): 553—7. doi: 10.1038/nature14156.
28. Афанасьева О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2012.
29. Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической и неспецифической профилактике. Ред. А.Г. Чучалин, Т.В. Сологуб. СПб.: Издательско-полиграфиче-ский комплекс "НП-Принт"; 2014.
30. Исаков В.А., Романцов М.Г., Каболова И.В. и др. Эффективность циклоферона в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ. РМЖ. Болезни дыхательных путей. 2011; 23: 1420—5.
31. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Цыбалова Л.М. и др. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / Под ред. Л.В. Осидак. 3-е изд., доп. СПб.; 2014.
32. Чучалин А.Г., Ершов Ф.И. (ред.). Применение меглюмина акри-доацетата в комплексной терапии больных бронхиальной астмой при острых респираторных инфекциях. Методические рекомендации № 5. М.; 2012.
33. Романцов М.Г., Аспель Ю.В. (ред.). Циклоферон (таблетиро-ванная форма) в клинической практике. СПб.: [б. и.]; 2000.
34. Salazar A.M., Erlich R.B., Mark A., Bhardwaj N., Herberman R . B . Therapeutic in situ autovaccination against solid cancers with intratumoral poly-ICLC: case report, hypothesis, and clinical trial. Cancer. Immunol. Res. 2014; 2 (8): 720—4. doi: 10.1158/2326-6066. CIR-14-0024.
35. Corrales L., Glickman L.H., McWhirter S.M., Kanne D.B., Sivick K.E., Katibah G.E., Woo S.R., Lemmens E. et al. Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity. Cell Rep. 2015; 11 (7): 1018—30. doi: 10.1016/j.celrep.2015.04.031.
36. Ebensen T., Schulze K., Riese P., Morr M., Guzman C.A. The bacterial second messenger cdiGMP exhibits promising activity as a mucosal adjuvant. Clin. Vaccine. Immunol. 2007; 14: 952—8.
37. Dubensky T.W., Jr., Kanne D.B., Leong M.L. Rationale, progress and development of vaccines utilizing STING-activating cyclic dinucleotide adjuvants. Ther. Adv. Vaccines. 2013; 1: 131—43.
38. Gray P.M., Forrest G., Wisniewski T., Porter G., Freed D.C., DeMar-tino J.A. et al. Evidence for cyclic diguanylate as a vaccine adjuvant with novel immunostimulatory activities. Cell. Immunol. 2012; 278: 113—9.
Поступила (received) 13.07.15
