Особенности иммунного ответа человека на инфицирование Helicobacter pylori Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Дата поступления 29.11.2019

В. В. Новиков, В. А. Лапин, Д. А. Мелентьев, Е. В. Мохонова,

ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.академика И.НБлохиной» Федеральной службы по надзору в сфере зашиты прав потребителей и благополучия человека, г. Н. Новгород

Новиков Виктор Владимирович -e-mail: lab.imchem@nniiem.ru

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА ЧЕЛОВЕКА НА ИНФИЦИРОВАНИЕ HELICOBACTER PYLORI

Helicobacter pylori считается этиологическим агентом острых и хронических форм гастрита, а также способен оказывать многофакторное воздействие на организм хозяина и на характер иммунного ответа. Воспалительная реакция на инфекиирование H. pylori имеет свои особенности. При активном течении воспалительных реакций, когда ослабевает модулируюшее действие регуляторных Т-лимфоиитов (T-reg) и активируются популяции провоспалительных клеток (Т-хелперы 1-, 17-, 22-го типов и фолликулярные Т-хелперы), возникают выраженные деструктивные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Макрофаги, дендритные клетки и нейтрофилы являются клеточными факторами врожденной иммунной системы и так же, как и адаптивный иммунитет, обеспечивают зашиту от инфекции. В свою очередь H. pylori использует разнообразные механизмы ухода от уничтожения иммунной системы хозяина. Длительное сохранение воспаления может вызвать локальную активизацию мутагенеза, инициирующую развитие злокачественных новообразований слизистой желудка. Рассмотрению особенностей иммунного ответа организма-хозяина на H. pylori посвяшен настоящий аналитический обзор.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, гастрит, язва желудка, факторы патогенности, Th1, Th17, Th22, Tfh, T-reg, макрофага, нейтрофилы, дендритные клетки.

FEATURES OF THE HUMAN IMMUNE RESPONSE TO HELICOBACRTER PYLORI INFECTIO

Helicobacter pylori is considered the etiological agent of acute and chronic forms of gastritis, and is also capable of exerting a multifactorial effect on the host organism and on the nature of the immune response. The inflammatory response to H. pylori infection has its own characteristics. With an active course, inflammatory reactions, when the modulating effect of regulatory T-lymphocytes (T-reg) is weakened and populations of pro-inflammatory cells (T-helpers 1, 17, 22 type and follicular T-helpers) are activated, which have pronounced destructive changes in the gastric mucosa and the duodenum. guts. Macrophages, dendritic cells and neutrophils are cellular factors of the innate immune system, as well as adaptive immunity, which provides protection against infection. In turn, H. pylori uses a variety of mechanisms to evade the destruction of the host immune system. Long-term preservation of inflammation can cause local activation of mutagenesis, which initiates the development of malignant neoplasms of the gastric mucosa. A review of the host immune response to H. pylori is devoted to this analytical review.

Key words: Helicobacter pylori, gastritis, gastric ulcer, pathogenicity factors, Th1, Th17, Th22,

Tfh, T-reg, macrophage, neutrophils, dendritic cells.

V. V. Novikov, V. A. Lapin,

D. A. Melentiev,

E. V. Mokhonova,

Academician LN.Bbkhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiobgy and Microbbbgy of the Rospotrebnadzor, Russian Federation

Novikov Viktor Vladimirovich -

e-mail: lab.imchem@nniiem.ru

ВВЕДЕНИЕ

Helicobacter pylori является возбудителем острых и хронических форм гастрита, ведущим этиопатогенетическим фактором язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, служит основным патогенным микроорганизмом, вызывающим аденокарциному желудка и низкодиф-ференцированную лимфому желудка. Эпидемиологические данные свидетельствую о том, что приблизительно половина населения мира, как и Российской Федерации, инфицирована H. pylori. Распространение инфекции H. pylori значительно различается в зависимости от географической области, возраста, этнической принадлежности и социально-экономического статуса.

Helicobacter pylori - относительно древний микроорганизм, который сосуществует с людьми более 100 тысяч лет. Микроорганизм обладает существенной генетической изменчивостью, что отражается на особенностях течения хеликобактерной инфекции, на антибиотикоре-зистентности микроорганизма и способности вызывать рак желудка. Передается фекально-оральным и орально-оральным путем. Важное значение придают качеству питьевой воды. Организм хозяина реагирует на присутствие H. pylori, вырабатывая иммунный ответ на этот микроорганизм. При этом H. pylori способен модулировать иммунный ответ, что приводит к длительной перси-стенции микроорганизма. Рассмотрению особенностей

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

иммунного ответа организма-хозяина на H. pylori посвящен настоящий аналитический обзор.

Краткая характеристика H. pylori

На текущий момент H. pylori считается этиологическим агентом острых и хронических форм гастрита, ведущим этиопатогенетическим фактором язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, карциномы и MALT-лимфомы желудка, а также целого ряда внега-стральных патологических состояний [1, 2].

H. pylori являются мелкими грамотрицательными, неспорообразующими, микроаэрофильными бактериями. Чаще всего они имеют форму спиралевидной изогнутой палочки, также довольно часто встречается S-образная форма. Кроме того, существуют U-образная, V-образная формы, но они встречаются достаточно редко и являются промежуточным звеном между спиралевидными и кокковыми формами бактерий [3, 4]. При неблагоприятном действии окружающей среды H. pylori может образовывать кокковые формы. В первую очередь, это связано с дегенеративными изменениями и с переходом в неактивную фазу, что в свою очередь способствует выживанию бактерии. Такая способность бактериальной клетки является важным фактором распространения бактерий [4]. После перехода в кокковую форму бактерия теряет ферментативную активность и репродуктивную способность, но при этом становится устойчива к внешним воздействиям, в том числе к действию антибактериальных препаратов. В такой форме у нее редуцируется обмен веществ. Это способствует созданию благоприятных условий для сохранения бактериальной клетки в кишечнике или во внешней среде. Попав в благоприятные условия, такие формы H. pylori могут вновь трансформироваться в вегетативные формы, способные колонизировать слизистую оболочку желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК).

H. pylori имеет гладкую клеточную стенку, кнаружи от которой находится капсулоподобная оболочка - гликока-ликс. В состав гликокаликса входят углеводсодержащие полимеры, необходимые для адгезии патогена на поверхности эпителиоцитов.

H. pylori имеет большое количество факторов патоген-ности, которые обеспечивают паразитическое существование микроорганизма в желудке и выживание в кислой среде желудочного сока [5, 6]. Эти факторы условно делят на факторы колонизации (подвижность, адгезины, уреа-за), факторы персистенции (продукты метаболизма, липополисахариды, кокковые формы) и факторы, вызывающие заболевание (провоспалительные факторы, фос-фолипазы, липополисахариды, вакуолизирующий цито-токсин, цитотоксин-ассоциированный антиген, перекрестно реагирующие антигены) [7].

Важным фактором патогенности H. pylori является способность к образованию уреазы. Этот фермент разрушает проникающую в просвет желудка через стенку капилляров сосудистого русла мочевину. При этом образуются углекислый газ и аммиак, нейтрализующий соляную кислоту желудочного сока и создающий вокруг H. ру!оп локальную среду с pH 7, наиболее благоприятную для его существования [8]. Дефектные в отношении продукции уреазы штаммы H. pylori не способны колонизировать слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.

Наличие на одном полюсе жгутиков позволяет микроорганизму быстро передвигаться в толще слизи и проникать через межклеточные контакты.

Жгутики H. pylori представлены комплексом белков -флагеллинами HpaA, FlaA, FlaB, FlaD, FlgK. Из них HpaA, FlaA, FlaB обнаружены у штаммов, выделенных от пациентов с желудочными заболеваниями. Эти флагеллины являются первичными мишенями в гуморальном иммунном ответе после инфицирования [9].

H. pylori обладает большим набором поверхностных мембранных белков - Hop (H. pylori outer membrane proteins), играющих важную роль в адгезии и адаптации к макроорганизму. К наиболее известным адгезинам относятся babA (Lewis blood group antigen-binding adhesion) и sabA (sialic Lewis X antigen-binding adhesion). Эти адгезины распознают специфические углеводные фрагменты желудочного эпителия, что способствует инфекции и воспалительным процессам в ЖКТ [10].

Прикрепление H. pylori к эпителиальным клеткам влияет на развитие воспаления в слизистой желудка, продукцию аутоантител и разрушение париетальных клеток [11]. К числу факторов патогенности H. pylori, помимо факторов колонизации и адгезии, относится способность к пенетрации - свойство бактерий проникать в эпителиальные клетки, которая служит для непосредственного впрыскивания в клетки слизистой оболочки желудка различных эффекторных белков, приводящих к необратимому повреждению [12].

Белки наружной мембраны H. pylori и другие поверхностные компоненты являются мишенью для распознавания их иммунной системой. Механизм, с помощью которого H. pylori ускользает от узнавания иммунной системой, - это своего рода антигенная маскировка. Так, например, белки H. pylori PgbA и PgbB могут связывать плазминоген человека и таким образом обходить иммунное узнавание. К другим механизмам ухода от иммунного распознавания могут относиться антигенные вариации в CagY и изменения мембранных белков и липополисахарида (ЛПС) бактериальной клетки вследствие внутригеномной рекомбинации [13].

Гены факторов патогенности H. pylory

Геном H. pylori содержит приблизительно 1600 генов

МЕДИНА At

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ТАБЛИЦА.

Отдельные гены и факторы патогенности Helicobacter pylori и возможная их роль в патогенезе хеликобактериоза [18]

Ген Фактор патогенности (белок) Свойства факторов патогенности

cagA (cytotoxin-associated gene) CagA Цитотоксин, маркер «острова патогенности» H. pylori, участвует в ремоделировании тканей, ангиогенезе, язвообразовании, развитии атрофии, в процессе деградации и разрушения межклеточного матрикса и базальной мембраны, опухолевой инвазии и метастазировании посредством индукции комплекса uPA (urokinase-type plasminogen activator) и uPAR (urokinase-type plasminogen activator receptor) в раковые клетки в желудке, стимуляции выработки интерлейкина-8, способствует повышению активности антрально-го гастрита

cagC, cagE (cytotoxin-associated gene) CagC, CagЕ Цитотоксины,стимулируют выработку интерлейкина-8

cagH (cytotoxin-associated gene) CagH Цитотоксин, маркер интактного острова патогенности, стимулирует выработку интерлейкина-8

cagF (cytotoxin-associated gene) CagF Цитотоксин, вовлечен в процесс распознавания и доставки CagA в каналы Т4СС (IV секреторной системы)

vacA (vacuolating-associated cytotoxin) VacA Цитотоксин, фактор адгезии, увеличивает проницаемость мембран по отношению к анионам, достоверно уменьшает скорость реэпителизации экспериментальных язв и пролиферацию эпителиоцитов за счет нарушения функции клетки, связанных с целостностью ее цитоскелета, пассивный транспорт мочевины через эпителиальные клетки желудка, влияет на выживание H. pylori в клетках хозяина, снижает содержание АТФ в эпителиоцитах, стимулирует апоптоз клеток

babA1, babA2 (blood group antigen-binding adhesion) BabA1, BabA2 Фактор адгезии, рецептор клеток Lewis, предположительно связан с более высокой частотой развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложнений инфекции H. pylori, а также с аденокарциномой желудка(BabA2)

oipA (outer inflammatory protein) OipA Поддерживает воспаление СОЖ, связан с секрецией интерлейкина-8 и интерлейкина-6, со степенью обсе-мененности H. pylori СОЖ, выраженностью нейтрофильной инфильтрацией, с развитием интерстициальной метаплазии

sabA (sialic acid-binding adhesin) SabA Поддерживает воспаление, способствует персистенции инфекции H. pylori

iceA1, iceA2 (induced by contact with epithelium) IceA1, IceA2 Фактор адгезии

flaA, flaB (fLageLLin A- and B-subunit) FlaA, FM Обеспечивают подвижность

ureA, ureB, ureC, ureI Уреаза (UreA, UreB, UreC, UreI) Является собственно маркером инфекции H. pylori и фактором защиты микроорганизма от действия соляной кислоты, обеспечивает длительную персистенцию H. pylori в желудке человека, усиливает воспалительные реакции посредством активации моноцитов, нейтрофилов, секреции цитокинов, образования свободных радикалов и окиси азота. Считается, что большая субъединица уреазы — UreB — действует как аттрак-тант для лейкоцитов

hopQ, hopP, hopZ (HP outer membrane protein) HopQ, HopP, HopZ Обеспечивает колонизацию и обсемененность слизистой оболочки желудка

hpaA (adhesion gene of Helicobacter pylori) HpaA Фактор адгезии

napA (neutrophil-activating protein) NapA Активатор окислительного стресса, способен индуцировать процесс освобождения свободных радикалов в нейтрофилах, что приводит к повреждению СОЖ человека

rdxA (oxygen-insensitive NADPH nitroreductase), frxA (NADPH flavin oxidoreductase), fdxB (ferredoxin-like protein) RdxA, FrxA, FdxB ферменты окислительного метаболизма, участвуют в формировании резистентности к метронидазолу

23SrRNA Точечные мутации A2144G, A2143G, A2143C, A2115C, A2142G, C2182T, T2717Cи др. участвуют в формировании резистентности к кларитромицину

sodB Супероксидисмутаза Позволяет H. pylori подавлять иммунный ответ организма хозяина, катализируя реакцию превращения бактерицидных соединений кислорода, высвобождаемых активированными в результате инфекции нейтрофи-лами, в кислород и воду, являющиеся безвредными для микроба

Kat Каталаза Позволяет H. pylori подавлять иммунный ответ организма хозяина, катализируя реакцию превращения бактерицидных соединений кислорода, высвобождаемых активированными в результате инфекции нейтрофи-лами, в кислород и воду, являющиеся безвредными для микроба

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

[5.14]. В геноме H. pylori имеются гены, ассоциированные с повышенной патогенностью микроорганизма - vacA, cagA, iceA, babA. С их присутствием связано развитие наиболее значимых заболеваний желудка: атрофического гастрита, желудочных и дуоденальных язв, рака желудка

[6.15]. В последнее время в связи с выявлением новых генов и их продуктов спектр факторов патогенности H. pylori расширяется.

Существенный вклад в формирование патогенности H. pylori вносят гены, расположенные на острове патогенности (pathogenicity island - PAI) - области хромосомы, в которой сконцентрировано большое количество генов патогенности, фланкированных генетическими повторами. PAI H. pylori содержит приблизительно 20 генов (таблица) [5, 6]. Среди них можно выделить гены группы cag (cytoto-xin-associated genes - гены, ассоциированные с цитотоксином): cagA, cagC, cagH, cagF, роль которых в формировании патогенных свойств H. pylori наиболее значима [16, 17]

Все факторы патогенности косвенно или непосредственно вовлекаются в патологический процесс, однако, достоверно не установлено, каким образом бактериальная клетка вызывает заболевание и от чего зависит исход заболевания. Мнение большинства исследователей сводится к тому, что именно факторы, описанные выше, создают предпосылки для реализации патологического процесса, но многие из этих положений остаются дискуссионными. Изучение факторов патогенности важно не только для расшифровки механизма развития инфекционного процесса, но и для решения проблемы специфической профилактики заболевания [18].

Защитные свойства ЖКТ

На уровне эпителиальных клеток слизистой желудка существует градиент рН с разбросом значений от 2,0 в области просвета желудка до 5,0-6,0 на поверхности эпителиальных клеток. Проникая в желудок, H. pylori пене-трирует в слизистый слой и таким образом попадает в менее кислое окружение в сравнении с просветом желудка, но в то же время не проходит эпителиальный барьер [5, 11]. Внутри слизистого слоя бактерии располагаются свободно, некоторые из них прикрепляются к апикальной поверхности эпителиальных клеток желудка.

Существует множество факторов, продуцируемых слизистой желудка и ограничивающих рост бактерий. Так, антибактериальные пептиды, включая р-дефензины 1 и 2 и LL-37, активны против множества разнообразных бактерий. Лактоферрин угнетает рост бактерий, ограничивая потребление внеклеточного железа, а также влияет на проницаемость мембран бактерий. Лактоферрицин -пептид, получаемый из лактоферрина, обладает также антимикробной активностью. Лизоцим способен разру-

шать пептидогликаны многих видов бактерий. Сурфактантный белок D может агрегировать различные виды микроорганизмов [20].

Toll-подобные рецепторы (TLRs) имеются на поверхности эпителиальных клеток и способны распознавать пато-ген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) [20]. Считается, что активация Toll-like рецепторов и Node-подобных рецепторов (NLR) в ответ на патоген приводит к специфическому для H. pylori Th1 иммунному ответу [22].

Появление патогенного микроорганизма активирует Toll-like рецепторы за счет нейтрофил-активирующего белка H. pylori (NapA), тем самым индуцируя выработку интерлейкина-12 и интерлейкина-23 в моноцитах, дендритных клетках и нейтрофилах. Кроме того, активация TLR-2 индуцирует продукцию интерлейкина-10, способного снижать адаптивный иммунный ответ на инфекцию [23].

Определенная роль в распознавании микроба отводится NLR, а именно NOD1 рецепторам, активирующимся под действием пептидогликана H. pylori в cag PAI T4SS-системе и играющим роль в развитии Thl-иммунного ответа с последующим повышением выработки интерлейкинов, преимущественно интерлейкина-8 [24]. Активация Th1 клеток сопряжена также с повышением продукции фактора некроза опухолей-а, интерферона-у, интерлейкинов 17, 18 и 21, что способствует повреждению и развитию воспаления слизистой оболочки желудка. Длительно существующее хроническое воспаление запускает каскад патологических реакций, приводящих к системным изменениям в организме человека, что, прежде всего, отражается на состоянии микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Развитие же изменений микрофлоры пищеварительной трубки, в первую очередь дисбиоза кишечника, самостоятельно способствует усугублению проявлений иммунологических нарушений в результате изменения выработки бактериальных метаболитов и нейротрансмиттеров, замыкая порочный круг.

Если H. pylori проникает в эпителиальный слой желудка, активируется альтернативный путь комплемента и бактерия поглощается макрофагами и нейтрофилами. Но поскольку H. pylori располагается только в слизистой и не внедряется в стенку желудка, взаимодействие между микробом и фагоцитами не может произойти до тех пор, пока не нарушится эпителиальный барьер желудка.

ЛПС большинства бактерий является мощным сигналом для развития воспаления. Одним из важных приспособительных механизмов H. pylori является продукция ЛПС, который обладает менее выраженными провоспалитель-ными свойствами в сравнении с ЛПС других грамотрица-тельных бактерий. По сравнению с ЛПС E. coli или Salmonella enterica (сер. Typhimurium), ЛПС H. pylori имеет

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

в 500 раз меньшую эндотоксическую активность, и его способность стимулировать макрофаги к продукции про-воспалительных цитокинов, NOз и простагландинов значительно слабее. Такая низкая биологическая активность ЛПС H. pylori связана с изменением его липидного компонента А [25]. Сходство О-антигена ЛПС бактерий с антигенами Lewis групп крови человека способствует развитию молекулярной мимикрии и развитию иммунной толерантности, что позволяет H. pylori ускользать от иммунного узнавания благодаря сходству с собственными антигенами хозяина [11].

Синтезируемые в ответ на инвазию бактерии антитела IgG, IgA, IgM, а также sIgA играют важную роль в формировании защитных механизмов. IgG и IgM после связывания с антигеном активируют комплемент и стимулируют хемотаксис нейтрофилов. sIgA способен препятствовать адгезии микроорганизма, однако при появлении хронического поражения желудка, вызванного инфекцией, защитная функция иммуноглобулинов оказывается неэффективной.

В некоторых исследованиях показано, что IgA содержится в желудочном соке большинства H. руЫ инфицированных носителей, а в слюне этих пациентов выявлены sIgA. Предполагают, что наличие IgA в высоких титрах может говорить о повреждении эпителия слизистой желудка [26, 27].

Стоит отметить, что в целом накопление IgA в слюне и слизистой оболочке желудка играет важную защитную роль, так как IgA обладает способностью предотвращать адгезию хеликобактерий. Помимо этого, наряду с IgA может образовываться и IgG, который способен вызывать внеклеточный лизис хеликобактерий и стимуляцию фагоцитарной активности гранулоцитов через активацию комплемента.

Показано, что у пациентов, инфицированных Н. pylori, противомикробные антитела желудочного сока были представлены мономерным IgA. Предполагается, что при повреждении эпителия слизистой оболочки желудка мономерный IgA обходит секреторную транспортную систему, вследствие чего возникает дефицит sIgA и ослабляется антиинфекционная защита иммунной системы желудка [25]. Обнаружено, что низкое содержание sIgA в желудочном соке у больных с хеликобактериозом коррелирует с активностью гастрита [28]. При этом повреждение слизистых оболочек желудка выражено при недостаточности гуморального иммунного ответа.

Также стоит отметить, что ни в одном исследовании не отмечено синтеза антител класса IgM, которые принимают участие в раннем иммунном ответе. Это может говорить о длительном течении хеликобактерной инфекции до клинического проявления симптоматики.

Наличие IgE также связано с иммунным ответом при хеликобактериозе. В сыворотке крови, помимо IgG и IgA, определяются специфические IgE антитела к Н. pylori [29, 30]. По-видимому, IgE-опосредованный иммунный ответ играет важную роль в развитии H. pylori-ассоциированного гастрита. При этом у пациентов с гастритом H. pylori позитивность сопровождалась накоплением IgE положительных клеток без видимой корреляционной связи с сывороточным IgE [31].

IgE, синтезируемый плазмоцитами собственной пластинки слизистой, по своей сути так же, как и sIgA, является секреторным иммуноглобулином, хотя и не имеет секреторного компонента. Инфекционные агенты, преодолевшие защитный барьер, создаваемый IgA, связываются со специфическими IgE на поверхности тучных клеток, стимулируя высвобождение медиаторов и хемотак-сических факторов, обеспечивающих повышение сосудистой проницаемости и приток IgG, комплемента, макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов. Таким образом, повышенный уровень sIgE свидетельствует не только об аллергических проявлениях, но также указывает на выраженность местной защиты слизистой оболочки от перси-стирующих патогенов и их секретируемых антигенов, обеспечивая противоинфекционный иммунитет [32].

При длительно текущем хроническом инфекционном процессе антитела не способны обеспечить полноценный иммунный ответ [33]. В связи с этим в поддержании воспаления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки участвуют провоспалительные цитокины, к которым относятся IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8. При этом стоит отметить, что наибольший уровень цитокинов детектируется при инфицировании cagA(+) и oipA«on» штаммами H. pylori [34]. Эти цитокины способны поддерживать воспаление в слизистой оболочке желудка, инфицированной H. pylori. Развивающийся при этом иммунный ответ приводит к дальнейшему разрушению эпителия слизистой оболочки, не элиминируя H. pylori.

Известно несколько исследований, в ходе которых проводили экспериментальное острое инфицирование H. pylori добровольцев, что позволило проследить появление иммунного ответа с первого дня инфицирования [35]. Развитие клинических симптомов в виде тошноты, рвоты, повышения температуры отмечалось через 10 дней. В течение 2-й недели после инфицирования пациенты отмечали абдоминальную боль, изжогу, отрыжку, ано-рексию. Эндоскопически у них определялось понижение кислотности и развитие острого эозинофильного гастрита, симптомы которого проявлялись уже через пять дней после инфицирования. В биоптатах желудка у добровольцев возникали воспалительные изменения слизистой с инфильтрацией моноцитами и повышенным содержанием

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

IL-1 b, IL-8, IL-6 в антральном отделе желудка. Через 14 дней после инфицирования регистрировался иммунный ответ в виде образования антихеликобактерных IgA и IgM антител, а через четыре недели отмечалось повышение количества CD4+ и CD8+ Т-клеток, что свидетельствовало о развитии адаптивного иммунитета [36]. Таким образом, было показано, что при остром процессе воспаление в желудке развивается довольно быстро после инфицирования H. pylori и поражает наиболее часто верхние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

В биоптатах слизистой желудка лиц с персистированием H. pylori в сравнении с неинфицированными определяется повышенное содержание различных типов лейкоцитов. Этот воспалительный ответ на H. pylori носит термин «хронический поверхностный гастрит» [37] и характеризуется обилием в lamina propria Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, тучных и дендритных клеток. CD4+ Т-клетки представлены более обильно, чем CD8+ Т-клетки. CD4+/ CD25+ регуляторные T-клетки, экспрессирующие Fохр3, присутствуют в большом количестве в слизистой желудка у H. pylori-позитивных больных, нежели у H. pylori -негативных, и играют существенную роль в регуляции иммунного ответа [38]. Различные типы клеток, включая В-клетки и CD4+-клетки, иногда организуются в лимфоид-ные фолликулы. По-видимому, хроническое воспаление слизистой желудка на инфекцию H. pylori отражает совокупность эффектов клеточного иммунного ответа и непрекращающуюся стимуляцию врожденного иммунитета [25].

По сравнению с кишечником в желудке нет Пейеровых бляшек или М-клеток, поэтому неясно, где конкретно первично происходит взаимодействие H. pylori с иммуноком-петентными клетками. Эпителиальные клетки желудка осуществляют экспрессию антигенов MHC II класса и костимулирующих молекул во время инфицирования и потенциально являются антиген-презентирующими клетками. Моноциты, макрофаги и дендритные клетки в lamina propria желудка также могут играть важную роль в антигенной презентации. В свою очередь, первичный иммунный ответ на H. pylori (или его антигены) может появиться и в лимфатических узлах, дренирующих желудок или кишечник, когда интактные микроорганизмы покидают желудок [39]. У инфицированных больных повышен уровень IFN-y, TNF-a, IL-1ß, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10 и IL-18, а IL-4 не определяется в желудке, по сравнению с неинфицированными. Обнаружение обильного количества IFN-у-продуцирующих Т-клеток в инфицированном H. pylori желудке и недостаток IL-4-продуцирующих Т-клеток свидетельствуют о том, что инфекция H. pylori приводит к Thl-поляризации иммунного ответа. Преобладающие в местах обсеменения H. pylori цитокины (IFN-y, TNF-a, IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18) определяют провос-

палительную направленность ответа, тогда как IL-10, являясь иммунорегуляторным цитокином, способен ограничивать воспалительный ответ [25].

Макрофаги

Одним из основных процессов, участвующих в формировании защиты от инфекционных заболеваний, является фагоцитоз. В ответ на появление микроорганизма происходит миграция лейкоцитов и макрофагов в место локализации патогена. В ходе этого процесса происходит проникновение через слизистую оболочку желудка, в связи с чем разрушаются межклеточные контакты и происходит высвобождение цитотоксических ферментов и свободных радикалов.

Вследствие активации в фагоцитах происходит индукция активных форм кислорода, выполняющих бактерицидные свойства. Параллельно выработке активных форм кислорода происходит адгезия бактериальных клеток к поверхности фагоцитов, завершающаяся их уничтожением. Однако H. pylori способствует нарушению фагоцитарной функции. Так, внеклеточная уреаза патогена образует аммиак, который повреждает мембраны фагоцитов, уменьшая их активность [40]. Кроме того, нарушают фагоцитоз находящиеся на поверхности патогена гемагглюти-нины, которые тормозят процессы адгезии. Тем не менее, в процессе фагоцитоза макрофаги выделяют интерлей-кин-1, который активирует Т-хелперы.

Традиционно считалось, что H. pylori является неинва-зивным патогеном, который обитает на поверхности эпителиальных клеток желудка и на поверхности слизи. Недавние исследования показали, что H. pylori является инвазивным и демонстрирует факультативное внутриклеточное бактериальное поведение. В частности, H. pylori поражает не только эпителиальные клетки, но также макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки [41, 42].

Взаимодействие между макрофагами и интактными H. pylori или его компонентами характеризуется активацией макрофагов и секрецией ими многочисленных хемоки-нов и цитокинов [11, 43]. Макрофаги распознают интакт-ные Н. pylori бактерии с помощью рецепторов TLR2 или TLR4, а LPS Н. pylori через TLR4 и могут активироваться бактериальными белками, включая уреазу и Hsp60 [43]. Когда неопсонизированные бактерии поглощаются макрофагами, они вначале локализуются в фагосомах, которые затем сливаются в мегасомы, содержащие множество бактерий. Поглощенные Н. pylori обладают способностью противостоять внутриклеточному перевариванию. Было показано, что у Н. рylori-инфицированных макрофагов фагосомо-лизосомальное слияние ослаблено благодаря удерживанию триптофан-аспартат-содер-жащего поверхностного белка на фагосомах, феномен, который обусловливает внутриклеточное выживание бак-

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

терий [44]. Поглощение бактерий макрофагами обычно приводит к их локализации в фагосомах, содержащих изо-форму а-протеинкиназы С (РКС) [45]. Активация РСК играет важную роль в респираторном взрыве и в фагосомо-лизосомальном слиянии. Эксперименты со специфическими ингибиторами РСК предполагают, что РСК Ç также принимает участие в механизмах фагоцитоза Н. pylori макрофагами, в том числе путем реаранжировки актина.

Было описано, что факторы вирулентности H. pylori играют ключевую роль в длительном выживании бактерий в макрофагах [46]. Так, авирулентные CagA-негативные штаммы типа 2, VacA-негативные штаммы H. pylori подвергаются полностью деградационному процессу в фаголизосомах [47]. В то же время вирулентные штаммы типа 1 (VacA-позитивные, CagA-позитивные) H. pylori задерживают созревание фагосомы, генерируя большие аутофагосомы (также называемые мегасомами) [47]. Наконец, макрофаги, зараженные H. pylori, подвергаются апоптозу с последующим выделением бактерий [48, 49], следовательно, индукция апоптоза макрофагов представляет собой механизм, используемый вирулентными штаммами H. pylori для избежания иммунного ответа хозяина и поддержания устойчивости бактерий [49].

Механизм, с помощью которого Н. pylori ослабляет антимикробную активность макрофагов, включает экспрессию каталазы. В сравнении с дикими каталазопозитивными штаммами Н. pylori изогенные каталаза-дефицитные штаммы более чувствительны к перевариванию макрофагами [50]. Другой механизм, с помощью которого Н. pylori противостоит макрофагам, - это блокирование продукции N0. Этот эффект обусловлен аргиназой бактерий, которая конкурирует с синтазой оксида азота за аргинин.

Нейтрофилы

Белки CagA и VagA участвуют в повышении проницаемости эпителиального монослоя, что способствует проникновению антигенов Н. руЫ в L. propria и последующему развитию воспаления в желудке с появлением воспалительных инфильтратов, состоящих главным образом из нейтрофилов и моноцитов. Различные специфические факторы Н. руЬп взаимодействуют с нейрофилами и модулируют их функцию [11].

Н. руЬп синтезирует олигомерный белок с молекулярной массой 150 кДа, известный как нейтрофил-активиру-ющий белок (НР-NAP), являющийся хемоатрактантом и активатором для нейтрофилов [51]. НР-NAP стимулируют нейтрофилы и моноциты через активацию NADPH-оксидазы к продукции активных форм кислорода. В ответ на НР-NAP нейтрофилы высвобождают Ca2+ и фосфори-лируют клеточные сигнальные молекулы [51]. Вдобавок НР-NAP стимулирует экспрессию ßz-интегринов на поверхности нейтрофилов. Наружные белки мембраны

бактерий (SabA) также могут участвовать в активации нейтрофилов человека. Связывание Н. pylori с нейтрофи-лами при помощи SabA-обусловленной адгезии способно стимулировать G-протеиновый сигнальный путь и снижать активацию фосфатидилинозитол 3-киназы. Показано, что у больных, инфицированных Н. ру!оп, синтезируются антитела к HP-NAP наряду с антителами к другим известным вирулентным факторам бактерии [51].

Миграция нейтрофилов в ответ на действие хемокинов IL-8 и Groa опосредуется через хемокиновые рецепторы CXCRI и CXCR2. Н. ру!оп подавляет экспрессию CXCRI и CXCR2 в нейтрофилах in vitro и таким образом проявляет ингибиторный эффект на миграцию нейтрофилов и их функциональную активность [52].

Дендритные клетки

Созревание дендритных клеток является основополагающим для презентации антигена и стимуляции Т-клеток. Незрелые дендритные клетки обладают толерогенными свойствами и могут способствовать хронической инфекции [53]. Ультраструктурные и цитохимические исследования показали интраэпителиальное расположение дендритных клеток при H. pylori-ассоциированном гастрите

[54]. В нескольких интраэпителиальных дендритных клетках обнаружены ультраструктурные признаки сублетального или летального повреждения, на что указывает наличие очагового митохондриального отека, цитоплазмати-ческого отека, вакуолизации и аутофагических вакуолей

[55]. Эти морфологические данные, подтвержденные исследованиями in vitro на дендритных клетках, инкубированных с H. pylori, совместимы с данными о нарушении функции дендритных клеток вследствие накопления бактериальных токсинов [55].

Во взаимодействии Н. pylori и дендритных клеток (ДК) можно выделить следующие моменты: стимулированные Н. pylori ДК человека моноцитарного происхождения экспрессируют костимулирующие молекулы и молекулы II класса MHC, что повышает эффективность антигенной презентации. Н. pylori стимулирует также экспрессию ДК множества цитокинов, включая IL-6, IL-8, IL-10, IL-12. Подобно другим бактериальным патогенам Н. pylori может связываться с ДК-специфическим ICAM-3 и лектином DC-SIGN. Экспрессия цитокинов в ответ на Н. pylori модулируется взаимодействием между бактериальными ЛПС Le-антигенами (Lex, Ley, Lea, Leb) и DC-SIGN [56]. ДК, инкубированные с Le-негативными штаммами, экспрессируют больше IL-6 и меньше IL-10, чем ДК, инкубированные с Le-АГ-позитивными Н. pylori. Учитывая, что IL-10 снижает воспалительный ответ, взаимодействие между ЛПС Le-антигенами Н. pylori и DC-SIGN может способствовать супрессии воспаления [57].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Т-хелперы 1-го типа (Th1)

Исследования иммунного ответа хозяина на инфекцию H. pylori в основном были сосредоточены на клетках Th1, Th17, Th2 и Treg [58, 59]. В то же время исследование иммунного ответа на H. pylori в моделях на мышах показало, что воспаление в желудке, развивающееся у диких типов мышей при заражении H. pylori, представлено в основном лимфоцитами и другими мононуклеарными клетками, такими как CD4+, но не CD8+ Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, дендритными клетками и моноцитами.

Как уже упоминалось ранее, обычно признается, что инфекция H. pylori приводит к TM-доминантному иммунному ответу, кроме того, само желудочное воспаление в основном зависит от работы TM-клеток [60].

Колонизация желудка клетками H. pylori у человека сопровождается воспалением слизистой оболочки желудка, которое варьируется в зависимости от иммунного ответа хозяина против этой бактерии [61]. У инфицированных пациентов факторы вирулентности H. pylori, такие как NAP, цитотоксин VacA или белок CagA и уреаза, могут проникать через поврежденный слой клеток желудка и вызывать хемотаксис и активацию человеческих нейтрофилов и моноцитов. Например, индуцированная H. pylori продукция CXCL8/IL-8 эпителиальными клетками желудка играет центральную роль в начальном иммунном ответе хозяина на эту бактерию; так как IL-8 является сильным хемотаксическим и активирующим фактором для нейтрофилов, которые, в свою очередь, способствуют усилению воспалительного ответа. Когда макрофаги рекрутируются в участки инфекции и подвергаются воздействию воспалительных стимулов, они секретируют цитокины, такие как IL-1, IL-6, TNF-a, IL-12, IFN-y, и хемокины, такие как IL-8. Рекрутированные ней-трофилы в слизистой оболочке желудка также могут продуцировать IL-12 в ответ на бактериальные антигены. Это важный шаг в естественной истории инфицированных пациентов с H. pylori, потому что локальная среда цитоки-нов, особенно IL-12, продуцируемая нейтрофилами и макрофагами естественного иммунитета, необходима для стимулирования последующего специфического ответа CD4+ T-клеток [60].

Т-клеточный ответ CD4+ клеток более поляризован в направлении Th1 с аутокринной секрецией IFN-y [62]. Цитокины TNF-a и IFN-y, секретируемые активированным Th1, могут приводить к язвенной болезни, поскольку TNF-a и IFN-y способны индуцировать функциональные изменения эпителиальных клеток желудка и последующее увеличение секреции желудочной кислоты [63]. Недавние исследования показали, что активация Th1 в ответ на H. pylori связана с более тяжелым протеканием заболевания у инфицированных пациентов [64].

Известно, что популяция Th17 гетерогенна, при определенных условиях в ней могут встречаться клетки, совмещающие свойства Th1 и Th17 (Th17/Th1, продуцирующие одновременно INF-y и IL-17) [65]. Функциональные черты Th17 и Th17/Th1 схожи. Они выполняют хелперную функцию в отношении B-лимфоцитов, обладают низкой цито-токсичностью и практически не чувствительны к супрес-сорному действию FoxP3+-регуляторных Т-клеток (Fox3+T-reg). В то же время неизвестно, составляют ли Th17/Th1 отдельный подтип Th17 или же это переходная форма между Th17 и Th1. По некоторым данным, различия между Th17 и Th17/Th1 можно выявить также по экспрессии хемо-киновых рецепторов (первые несут CCR6 и CCR4, вторые - CCR6 и CXCR3) [66].

В соответствии с приведенными выше результатами недавнее исследование продемонстрировало, что частоты клеток IL-17A+/IFN-y+ значительно выше при биопсии антрального отдела желудка у пациентов с язвенной болезнью желудка (GU). Кроме того, клетки IL-17A+/IFN-y+ не обнаруживаются в биопсиях, полученных от неинфи-цированных субъектов. Более того, частота встречаемости клеток IFN-y+/IL-17A+ положительно коррелирует с показателем воспаления, но не с уменьшением бактериальной колонизации в антральном отделе желудка пациента, инфицированного H. pylori [67]. Другое исследование на мышиной модели с тяжелым комбинированным иммунодефицитом показало, что перенос Т-клеток, полученных от инфицированных H. pylori пациентов, вызывает язву желудка, что указывает на то, что иммунная система хозяина участвует в прогрессировании язвенной болезни [68]. Исследование на мышах, инфицированных H. felis, также продемонстрировало, что нейтрализация IFN-y значительно уменьшала воспаление в желудке. Это подтверждает гипотезу, что активация и длительный ответ Th1 способствуют поддержанию и развитию патологии желудка. Недавнее исследование подтвердило, что количество T-reg и экспрессия IL-10 и TGFßl были значительно ниже у инфицированных пациентов с язвенной болезнью, чем у инфицированных пациентов с гастритом [69]. Результаты указывают на то, что продолжительный клеточный ответ Th1 связан с более тяжелыми гастродуоденальными заболеваниями у инфицированных пациентов с H. pylori, тогда как смешанный ответ Th1/Th2 и Treg-клеток способен снижать Thl-зависимый ответ и приводить к менее серьезным патологическим последствиям [60].

Т-хелперы 17-го типа (Th17)

В настоящее время патологическое гипервоспалительное течение иммунных процессов связывают с избыточной активацией не только Т-хелперов 1-го типа (Th1), но и с работой Т-хелперов 17-го типа (Th17), выполняющих в организме человека множество функций.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На данный момент нет единого и общепринятого описания механизмов участия Th17 в защите макроорганизма от патогенов. Большинство работ, посвященных данной проблеме, ограничиваются констатацией самого факта участия Th17 в ответе на тот или иной микроорганизм и характеристикой благоприятности или неблагоприятности такого ответа. Также часто используются опосредованные данные, основанные на обнаружении в органах и тканях цитокинов из спектра Th17 (IL17, 21, 22, 23), без указания на конкретные клеточные типы в качестве их продуцентов. В то же время вне зависимости от методов большинство работ свидетельствуют о крайне неоднозначной роли Th17 в защите от инфекционных агентов [70].

При изучении Н. руЬп-инфицированных больных было показано, что уровень IL-17 четко коррелировал с количеством нейтрофилов в слизистой оболочке желудка. Кроме того, лимфоциты собственной пластинки желудка и эпителиальные клетки экспрессируют рецепторы для IL-17 и функционально отвечают синтезом IL-8 на действие IL-17. И, наконец, экспрессия IL-17 положительно коррелирует с уровнем IL-8 в биоптатах слизистой желудка Н. руЫ-инфицированных больных [71, 72].

Помимо влияния на синтез IL-8, IL-17 осуществляют дополнительную иммунорегуляторную функцию, которая заключается в усилении и/или утяжелении степени выраженности хеликобактерного гастрита. Так, IL-17 стимулирует продукцию IL-1, IL-6 и TNF-а как иммунными, так и неиммунными клетками и индуцирует фибробласты к синтезу матриксной металлопротеиназы. Последняя входит в семейство протеаз, которые могут расщеплять различные компоненты экстрацеллюлярного матрикса, участвуя таким образом в повреждении (изъязвлении) слизистой [71]. Следует отметить, что первоначально IL-17 был назван цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным (CTLA-8) интерлейкином 8, а сейчас его относят к IL-17A из семейства 6 соответствующих членов IL-17A-F [73].

IL-17A был описан как продукт активированных CD4+ Т-клеток памяти. Дальнейшие исследования показали, что IL-17 может синтезироваться активированными CD8+ Т-клетками и TCRg8+ Т-клетками [74]. Более того, было показано, что IL-17 продуцируется специальной субпопуляцией CD4+ Т-клеток, обозначенной как Th17 и отличающейся от классических Th1- и Т1"|2-клеток. ТМ7-клетки продуцируют также, но в меньшей степени, TNF-а, IL-6, IL-17F, IL-22, GMCS-F. Исследования на мышиной модели показали, что ТМ7-клетки дифференцируются под воздействием IL-6 и TGF-ß1, а экспансия и выживание их требуют дополнительного фактора - IL-23, который представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из р40 субъединицы IL-12 и специфической субъединицы ^-23/р19 (функциональный IL-23) и продуцируется

дендритными клетками, моноцитами и макрофагами. Оказалось, что IL-23 синтезируется в избытке инфицированной Н. ру!оп слизистой желудка [71]. Транскрипты РНК для субъединиц р40 и р19 были обнаружены в биоптатах слизистой желудка Н. ру!оп-инфицированных больных, свидетельствуя о том, что IL-23 синтезировался на транскрипционном уровне в этих условиях [71]. Эти данные подтверждают, что H. pylori усиливает секрецию IL-23 дендритными клетками моноцитарного происхождения и что HP-NAP индуцирует синтез IL-23 нейтрофилами и моноцитами [25].

IL-17A активирует многие клеточные популяции - нейтрофилы (НФ), фибробласты, клетки эпителия и эндотелия, синовиоциты [75]. Несмотря на широкую активацион-ную способность IL-17 для протекания нормальных и патологических процессов, наиболее значимо воздействие именно на НФ. Подобное воздействие проявляется в индукции гранулопоэза, поддержании пролиферации и выживаемости НФ, стимуляции их рекрутинга в зоны воспаления, активации (возможно опосредованной) синтеза миелопероксидазы и иных ферментов [76].

IL-17F считается наиболее близким гомологом IL-17A из всех представителей семейства IL-17. На текущий момент о воспалительном действии IL-17F известно меньше, чем об IL-17A. Установлено, что IL-17F совместно с IL-17A вызывает продукцию хемокинов CCL2 и CXCL2 [70].

На данный момент в исследованиях биоптата желудка, инфицированных и неинфицированных H. pylori, было продемонстрировано повышение уровня мРНК IL-17C в 4,5 раза у инфицированных пациентов. Было показано, что уровни мРНК IL-17C также были значительно выше среди cagA-позитивных, чем cagA-негативных инфекций H. pylori. Исследования in vitro подтвердили повышение уровня мРНК и белка IL-17C в клетках, инфицированных cagA-позитивным Н. руЬп, по сравнению с клетками, инфицированными либо cagA-негативным мутантом, либо мутантом сад-патогенеза (PAI). Химическое ингиби-рование киназы IKK, митоген-активируемого белка внеклеточной сигнальной киназы (MEK) и Jun N-терминальной киназы (JNK) ингибировало индукцию белков IL-17C [77].

Роль IL-17C в патогенезе H. pylori-индуцированных заболеваний еще предстоит определить. Стоит заметить, что провоспалительные цитокины, включая интерлейкин IL-8, IL-6 и фактор некроза опухоли TNF-a, предположительно участвуют в развитии H. pylori индуцированного воспаления желудка [78].

Считается, что IL-17C в основном продуцируется эпителиальными клетками и способен выполнять роль в стимулировании продукции цитокинов и хемокинов в кишечных эпителиальных клетках и кератиноцитах [78]. Стимуляция эпителиальных клеток либо целыми бактери-

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ями, либо Toll-подобными рецепторами (TLR) 2, TLR4 или TLR5 в экспериментах in vitro приводила к быстрой экспрессии IL-17C [80]. Однако, роль IL-17C при инфицировании желудочного эпителия колониями H. pylori остается неясной.

В 2014 году Х. Song с коллегами [80] показали, что экспрессия мРНК IL-17C была повышена в образцах колорек-тального рака человека. Они также обнаружили, что IL-17C, управляемый микробиотой, способствует развитию рака толстой кишки, защищая клетки кишечного эпителия (IECs) от апоптоза. Удаление микробиоты кишечника антибиотиками блокировало IL-17C в опухолях толстой кишки. В иммуногистохимическом исследовании показано, что IL-17RE, специфический рецептор для IL-17C, был высоко экспрессирован в опухолевых клетках при раке желудка человека [81]. Также было показано, что экспрессия IL-17C в слизистой оболочке желудка человека увеличена во время инфекции H. pylori.

Что касается динамики иммунного ответа CD4+ Т-лимфоцитов, было показано, что на ранней стадии инфекции TI-117-зависимый иммунный ответ индуцируется раньше, чем ответ Th1, что указывает на то, что клетки Th17 и Th1 могут вызывать воспаление слизистой оболочки желудка на разных стадиях. В настоящее время связь между Th1- и Th17-клетками при инфекции H. pylori не совсем ясна. Исследование на мышиной модели инфекции H. pylori показало, что ответ Th1 на инфекцию H. pylori значительно снижен у нокаутированных по IL-17 мышей, но ответ существенно не отличается между моделями блокады IL-17 и сверхэкспрессии IL-17. Несоответствие в результатах, касающихся нокаута IL-17 и модели блокирования IL-17, может быть связано с тем, что активность IL-17 не является абсолютно блокированной при использовании антител против IL-17. Эти результаты позволяют предположить, что путь Th17/IL-17 влияет на ответ Th1, а работа Th1 и Th17 может быть синергетически связана, вызывая воспаление слизистой оболочки желудка во время инфекции H. pylori. Исследование на мышиной модели инфекции H. felis также показало, что нейтрализация IFN-y значительно снижает тяжесть воспаления слизистой желудка, что решительно подтверждает идею о том, что преимущественная длительная активация Th1 способствует прогрессу и поддержанию патологии желудка [82].

Тем не менее наши исследования показали, что H. pylori не способен напрямую активировать Th17 в условиях in vitro [83]. Кроме того, в исследованиях с участием первичных пациентов с хроническими гастритами в острой фазе воспаления уровень Th17 у положительных по H. pylori не отличался от уровня тех же клеток у пациентов негативных по наличию H. pylori.

Т-хелперы 2-го типа (Th2) и фолликулярные Т-хелперы (Tfh)

Большое количество исследований прошлых лет (как уже было сказано ранее), главным образом на животных, экспериментально инфицированных H. pylori или H. felis, достоверно подтвердило концепцию о том, что данные возбудители вызывают выраженный Thl-тип (воспалительный тип) иммунного ответа вместо формирования иммунного ответа Т1п2-типа (защитный тип). В то же время Т1п2-зависимый иммунный ответ более часто связывают с защитой от внеклеточно расположенных возбудителей, к которым относится и H. pylori. Т1п2-тип иммунного ответа развивается, например, при активной иммунизации, из-за прямого эффекта антиген-специфических антител или из-за ингибирующего эффекта цитокинов Т1п2-типа (например, IL-10) на иммунный ответ Thl-типа и непосредственно на колонизацию. По всей видимости, именно изменение иммунного ответа (Th1) на микроорганизм, к которому должен развиться принципиально иной иммунный ответ (Th2), приводит к хроническому прогрессирующему воспалительному процессу в слизистых оболочках с желудочным эпителием [84].

Фолликулярные Т-хелперы являются пластичной популяцией клеток, которые стимулируют гуморальный иммунный ответ. Под их контролем происходит формирование герминативных центров, созревают В-лимфоциты, происходит переключение изотипов и образование долгоживущих плазмоцитов, продуцирующих антитела. Зрелые Tfh клетки продуцируют IL-4 и IL-21. При некоторых заболеваниях патогенетическая роль фолликулярных Т-хелперов может быть обусловлена атипическими функциями этой популяции. Так, показано, что при хеликобактерной инфекции Tfh способны стимулировать продукцию антител и при этом усиливать созревание провоспалительных Th1- и ТМ7-клеток [85]. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сопровождающихся H. pylori инфекцией, обнаружено увеличение количества фолликулярных Т-хелперов и появление среди них специализированной минорной популяции клеток, ассоциированных с миграцией в лимфоидные ткани желудочно-кишечного тракта [86].

В одном из исследований подчеркнута ключевая роль IL-4 в ограничении выраженности гастрита, вызванного инфекцией H. pylori. У мышей с гастритом, вызванным IFN-y, отмечено увеличение уровня гастрина и снижение уровня соматостатина, тогда как IL-4 подавлял экспрессию и секрецию гастрина через механизм, который способствовал высвобождению соматостатина из D-клеток, и уменьшал колонизацию H. pylori у инфицированных мышей [87]. Еще более сложным является эффект IL-4 на каскады трансдукции клеточного сигнала, вызванные

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

H. pylori в эпителиальных клетках желудка. Показано, что H. pylori подавляет IL-4 вызванное фосфорилирование тирозина белка Stat6 и что этот эффект не опосредован CagA и VacA. В действительности это можно представить как механизм, через который бактерия подавляет направленность по отношению к противовоспалительному иммунному ответу Th2-типа и таким образом поддерживает существование хронической инфекции [88]. Это подтверждается тем фактом, что введение мышам монокло-нальных антител против CTLA-4 (CD152) молекулы, регулирующей вспомогательный сигнал, по всей видимости способствует смещению иммунного ответа к Th2-типу функционального фенотипа с последующим снижением степени воспаления в слизистой оболочке желудка [89].

Другой цитокин Th2-типа, известный как ограничитель степени воспаления H. pylori-ассоциированного гастрита -IL-10. Истощение комплемента при персистенции инфекции H. pylori у мышей с IL-10 нокаутом привело к уменьшению гастрита, снижению количества нейтрофилов в слизистой оболочке желудка и задержке элиминации бактерии [90].

Последние данные прямо свидетельствуют о том, что Th2-тип иммунного ответа является решающим в создании защитного иммунитета, и этот тип иммунного ответа должен быть вызван активной иммунизацией для предотвращения или лечения инфекции H. pylori. Согласно этому предположению проведена иммунизация мышей лизатом из цельных микробных клеток H. pylori, в качестве вакцины, и CpG олигодеоксинуклеотидом (oligodeoxynucleotides -ODN), в качестве адъюванта. Иммунизация вызвала сильный локальный и системный иммунный ответ TM-типа, который увеличивал желудочную патологию, но не защищал мышей против инфекции H. pylori. Вместе с тем, было установлено десятикратное снижение обсемененности H. pylori слизистой оболочки желудка [84].

Т-регуляторные клетки (T-reg)

Недавние исследования показали, что T-регуляторные (Т-reg) подавляют иммунный ответ, вызванный H. pylori-ассоциированной инфекцией [91, 92]. Полученные данные указывают на то, что неспособность хозяина элиминировать H. pylori может быть связана со способностью патогена избегать направленного иммунного ответа Т-клетками путем активации T-reg. Также показано, что специфичные для H. pylori T-reg подавляют ответ Т-клеток памяти у инфицированных пациентов [93]. Истощение T-регуляторных клеток у мышей, инфицированных H. pylori, приводит к усилению воспаления желудка и снижению колонизации H. pylori. Эти данные свидетельствуют о том, что T-reg способствуют сохранению колонизации H. pylori в слизистой оболочке желудка. Количество T-reg и экспрессия IL-10 и TGF-ß1 значительно выше у инфици-

рованных пациентов, чем у неинфицированных. Более того, количество T-reg и экспрессия IL-10 и TGFß1 значительно выше у инфицированных пациентов с гастритом, чем у инфицированных пациентов с PUD [69], что подтверждает идею о том, что T-регуляторные клетки у инфицированных пациентов способны модулировать ответ Th1- и Th17-клеток, что в свою очередь способствует перси-стенции инфекции H. pylori [60].

H. pylori, по всей видимости, вызывает преимущественную секрецию IL-12 дендритными клетками человека [94]. С другой стороны, этот ответ с выработкой IL-12 может быть важен в управлении инфекцией, поскольку более высокие уровни колонизации H. pylori были выявлены у мышей с диким типом и IL-12 нокаутом (направленное разрушение гена, ответственного за синтез IL-12) и у мышей-мутантов, которые более чувствительны к инфицированию H. pylori [95]. Однако, в слизистой оболочке желудка у H. pylori-позитивных пациентов, по данным иммуногистохимиии, отмечается увеличение IFN-y и IL-10 [96]. Это показывает, что H. pylori оказывает двойное действие: с одной стороны, он делает ответ TM-типа доминирующим, благодаря IFN-y, а с другой стороны, вызывает выработку IL-10, который может подавлять воспалительный и цитотоксический эффекты TM-клеток.

Наличие способности H. pylori вызывать генерацию Т-регуляторных клеток при прямом контакте между бактериями и отвечающими лимфоцитами, который имеет место в слизистой желудка, было подтверждено в работах А. В. Матвеичева с соавт. [97]. В то же время в крови первичных пациентов с хроническим гастритом в острой фазе воспаления, инфицированных и неинфицированных Helicobacter pylori, содержание T-reg клеток не отличалось друг от друга.

Т-хелперы 22-го типа(Th22)

Патогенез заболеваний, вызванных H. pylori, тесно связан с повышением концентрации CD4+ Т-клеток. Разнообразные субпопуляции данных клеток действуют совершенно по-разному: Th-клетки (Th1 и Th2) выполняют эффекторную функцию [99], T-reg выполняют иммуносу-прессивную функцию [58], Th^-клетки могут индуцировать разрушение и воспаление тканей [98]. Однако стоит отметить относительно новую субпопуляцию Т-клеток -Th22, - которые секретируют фактор некроза опухоли-a (TNF-a) и интерлейкина-22 (IL-22). Уровень этой субпопуляции способен повышаться за счет костимуляции IL-6/ TNF-a [100].

Известно, что субпопуляция Th22, продуцирующая IL-22 при определенных инфекциях, выполняет протективную функцию, но при этом повреждает ткань при других инфекциях. Обнаружена высокая плотность Th22 и цито-кина IL-22 у пациентов, инфицированных H. pylori.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Дальнейшие исследования показали, что фактор вирулентности CagA зависит от увеличения экспрессии рецептора IL-22. Мыши, инфицированные CagA-негативными штаммами H. pylori, имели более низкую индукцию воспаления [101].

Существуют сведения о наличии взаимосвязи между IL-17A и IL-22. Так, при отсутствии IL-17A IL-22 выполняет защитную функцию, в то время как наличие этих двух цитокинов может привести к усилению воспаления и, соответственно, к более выраженному повреждению и деградации тканей. Также стоит отметить, что нейтрализация IL-22 антителами приводит к уменьшению повреждения ткани печени, что связано с уменьшением поступления клеток и цитокинов, вызывающих воспаление, к месту инфекции. Повышенный уровень IL-22 также может быть связан с повышенным уровнем TNF-a и патологическими эффектами этого цитокина. Более высокое количество Т1п22-клеток у пациентов с язвенной болезнью желудка можно объяснить тем, что дифференцировка CD4+ клеток в Т1п22-клетки может регулироваться через IL-6 и TNF-a и усиливаться через IL-1ß. При этом лица с язвенной болезнью желудка имеют более высокие уровни цитокинов IL-6, TNF-a и IL-1ß, чем пациенты с гастритом [102].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, H. pylori оказывает значимое влияние на гомеостаз организма хозяина и на индукцию характерного иммунного ответа. Несмотря на то что существуют способы торможения этим микроорганизмом механизмов врожденного иммунитета, тем не менее, H. pylori рецептируется, поглощается и процессируется фагоцитирующими и антиген-презентирующими клетками, затем происходит активация ряда популяций Т-хелперов. Это обеспечивает выработку гуморального и воспалительного клеточного ответа. На поверхность слизистой продуцируются антитела классов IgA и IgE. Заметим, что такая продукция невысока и, вероятно, недостаточна для элиминации патогена, что отражается на характере течения инфекции. Одновременно развивается Thl-зависимый воспалительный ответ, поддерживаемый Th17, Th22 и Tfh популяциями клеток. Стоит отметить, что Helicobacter-зависимые патологии в слизистой оболочке желудка инфицированных пациентов в основном связаны с Thl-доминантным иммунным ответом и зависят от работы CD4+ Т-лимфоцитов и их продуктов (провоспалительных цитокинов). В дополнение, происходящая при инфицировании повышенная активация регуляторных Т-клеток способна модулировать Th1- и ТМ7-зависимый ответ, инги-бируя его чрезмерную активацию.

Результатом служит ограниченная воспалительная реакция, которая, с одной стороны, поддерживается на протяжении длительного времени, а с другой стороны, не

обладает способностью обеспечить освобождение организма от инфекционного агента. Возникает хроническое течение хеликобактерной инфекции, часто без выраженных симптомов и проявлений, но с носительством H. pylori. В случаях активного характера течения провос-палительных реакций, когда ослабевает модулирующее действие регуляторных Т-лимфоцитов и активируются популяции провоспалительных клеток, возникают выраженные деструктивно-воспалительные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки при сохранении инфицирования H. pylori. Успешная эрадикация патогена с помощью антибиотикотерапии способна остановить эти процессы. Однако длительное сохранение воспаления вызывает локальную активизацию мутагенеза, приводящую к накоплению драйверных мутаций, инициирующих развитие злокачественных новообразований слизистой желудка. Обсуждается возможная связь хеликобактерной инфекции с развитием аутоиммунных заболеваний, но представленные данные крайне противоречивы и требуют дальнейшего уточнения. Таковы, в основном, известные к настоящему времени особенности иммунного ответа организма на инфицирование H. pylori.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Chen Y., Blaser M.J. Helicobacter pylori colonization Is Inversely associated with childhood asthma. J. Infect. Dis. 2008. Vol. 198. P. 553-560.

2. Lerner A., Arleevskaya M., Schmiedl A. et al. Microbes and viruses are bugging the gut in celiac disease. Are they friends or foes? Front. Microbiol. 2017. Vol. 8. P. 1392.

3. Хомерики С.Г. Helicobacter pylori индуктор и эффектор окислительного стресса в слизистой оболочке желудка: традиционные представления и новые данные. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. № 1. C. 37-46.

KHomeriki S.G. Helicobacter pylori induktor i ehffektor okislitel'nogo stressa v slizistoj obolochke zheludka: traditsionnye predstavleniya i novye dannye. EHksperimental'naya i klinicheskaya gastroehnterologiya. 2006. № 1. C. 37-46.

4. Ильчишина Т.А. Особенности лабораторной диагностики Helicobacter pylori и клинического течения хронического гастрита и язвенной болезни при бациллярно-кокковом дисморфизме бактерии^ Автореф. дик. ... канд. мед. наук. СПб., 2008. C. 23.

Il'chishina Т.А. Osobennosti laboratornoj diagnostiki Helicobacter pylori i klinicheskogo techeniya khronicheskogo gastrita i yazvennoj bolezni pri batsillyarno-kokkovom dismorfizme bakteriiA Avtoref. dis.... kand. med. nauk. SPb., 2008. C. 23.

5. Исаков В.А., Домрадский И.В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика, 2003. С. 412.

Isakov V.A., DomradskijI.V. KHelikobakterioz. M.: Medpraktika, 2003. S. 412.

6. Lu H., Yamaoka Y., Graham D.Y. Helicobacter pylori virulence factors: facts and fantasies. Curr. Opin. Gastroenterol. 2005. Vol. 21. P. 653-659.

7. Shiota. S., Suzuki R., Yamaoka Y. The significance of virulence factors in Helicobacter pylori. J. of digestive diseases. 2013. Vol. 14. №. 3. P. 341-349.

8. Bell G.D. Clinical practice breath tests. Br Med Bull. 1998. Vol. 54. P. 187-193.

9. Tang R.X., Luo D.J., Sun A.H., Yan J. Diversity of Helicobacter pylori isolates in expression of antigens and induction of antibodies. World J Gastroenterol. 2008. Vol. 14. № 30. P. 4816-4822.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

10. Исаева Г.Ш., Валиева Р.И. Биологические свойства и вирулентность Helicobacter pylori. Минздрав России, Казань, Россия. 2018. Т. 20. № 1. С.14-20.

Isaeva G.SH., Valieva R.I. Biologicheskie svojstva i virulentnost' Helicobacter pylori. MinzdravRossii, Kazan', Rossiya. 2018. T. 20. № 1. S. 14-20.

11. Чернявский В.И., Бирюкова С.В. и др. Helicobacter pylori-Herpesviridae ассоциации в этиопатогенезе неопластических поражений желудка, современные аспекты изучения. Анали. Мечниковського Ыституту. 2005. № 1. С. 48-62.

CHernyavskij V.l., Biryukova S.V. i dr. Helicobacter pylori-Herpesviridae assotsiatsii v ehtiopatogeneze neoplasticheskikh porazhenij zheludka, sovremennye aspekty izucheniya. Anali. Mechnikovs'kogo Institutu. 2005. № 1. S. 48-62.

12. Low H.H., Gubellini F., Rivera-Calzada A. et al. Structure of a type IV secretion system. Nature. 2014. Vol. 10. Р. 1038-1043.

13. Solnick J.V., Hansen L.M., Salama N.R., et al. Modification of Helicobacter pylori outer membrane protein expression during experimental infection of rhesus macaques. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 2106-2111.

14. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. C. 256.

Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Infekciya Helicobacter pylori. M.: GEOTAR-Media, 2016. S. 256.

15. Yamaoka Y., Kita M., Kodama T., et al. Induction of various cytokines and development of severe mucosal inflammation by cagA gene positive 500 Helicobacter pylori strains. Gut 1997. Vol. 41. P. 442-45

16. Dadashzadeh K. Milani M., Somi M.H. The prevalence of Helicobacter pylori CagA and IceA genotypes and possible clinical outcomes. Acta. Medica. mediterranea. 2015. Vol. 31. P. 1345-1349.

17. Aziz F., Chen X., Yang X., Yan Q. Prevalence and correlation with clinical diseases of Helicobacter pylori cagA and vacA genotype among gastric patients from Northeast China. BioMed research international. 2014. Vol. 1. P. 201-2010.

18. Барышникова Н.В. Актуальные проблемы диагностики хеликобактери-оза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 2. С. 50-58.

Baryshnikova N.V. Aktual'nye problemy diagnostiki khelikobakterioza. EHksperimental'naya i klinicheskaya gastroehnterologiya. 2009. № 2. S. 50-58.

19. Перфилова К.М., Неумоиной Н.В., Неумоиной М.В., и др. Генетические маркеры Kpylori при хеликобактер-ассоциированных заболеваниях. Аналитический обзор. Нижний Новгород: ФБУН ННИИЭМ им.академика И.Н.Блохиной Роспотребнадзора, 2016. 38 с.

Perfilova K.M., NeumoinojN.V., NeumoinojM.V., idr. Geneticheskiemarkery N.pylori pri khelikobakter-assotsiirovannykh zabolevaniyakh. Analiticheskij obzor. Nizhnij Novgorod: FBUN NNIIEHM im.akademika I.N.Blokhinoj Rospotrebnadzora, 2016. 38 s.

20. Hase K., Murakami M., Iimura M., et al. Expression of LL-37 by human gastric epithelial cells as a potential host defense mechanism against Helicobacter pylori. Gastroenterology. 2003. Vol. 125. № 6. P. 1613-1625.

21. Schmausser B., Andrulis M., Endrich S. et al. Expression and subcellular distribution of toll-like receptors TLR4, TLR5 and TLR9 on the gastric epithelium in Helicobacter pylori infection. Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 136. P. 521-526.

22. D'Elios M.M., Andersen L.P. Inflammation, immunity, and vaccines for Helicobacter pylori. Helicobacter. 2009. Vol. 14. P. 21-28.

23. Izcue A, Coombes JL, Powrie F. Regulatory T cells suppress systemic and mucosal immune activation to control intestinal inflammation. Immunol Rev. 2006. Vol. 212. P. 256-271.

24. Kaparakis M., Philpott D.J, Ferrero R.L. Mammalian NLR proteins; discriminating foe from friend. Immunol Cell Biol. 2007. P. 495-502.

25. Чернуцкая С.П. Гервазиева В.Б. Роль иммунной системы в персистенции Helicobacter pylori. Инфекционные болезни. 2008. T. 6. № 2. C. 69-77.

CHernutskaya S.P. Gervazieva V.B. Rol' immunnoj sistemy v persistentsii Helicobacter pylori. Infektsionnye bolezni. 2008. T. 6. № 2. C. 69-77.

26. Birkholz S., Schneider T., Knipp U., et al. Decreased Helicobacter pylori-specific gastric secretory IgA antibodies in infected patients. Digestion. 1998. Vol. 59. № 6. P. 638-645.

27. Gorrell R.J., Wijburg O.L., Pedersen J.S. et al. Contribution of secretory antibodies to intestinal mucosal immunity against Helicobacter pylori. Infect Immun. 2013. Vol. 81. № 10. P. 3880-3893.

28. Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. T. 2. C. 15-21.

Kononov A.V. Mestnyj immunnyj otvet na infektsiyu Helicobacter pylori. Ros. zhurn. gastroehnterol., gepatol., koloproktol. 1999. T. 2. C. 15-21.

29. Liutu M., Kalimo K., Uksila J., Savolainen J. Extraction of IgE-binding components of Helicobacter pylori by immunoblotting analysis in chronic urticaria patients. Int.Arch. Allergy Immunol. 2001. Vol. 126. № 3. P. 213-217.

30. Мазурина С.А., Ильинцева Н.В., Агафонов В.Е., Гервазиева В.Б. Антихеликобактерные IgE антитела у детей с заболеваниями гастродуоде-нальной зоны и сопутствующей аллергопатологией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013. № 9. P. 21-25.

Mazurina S.A., Il'intseva N.V., Agafonov V.E., Gervazieva V.B. Antikhelikobakternye IgE antitela u detej s zabolevaniyami gastroduodenal'noj zony isoputstvuyushhej allergopatologiej. EHksperimental'naya iklinicheskaya gastroehnterologiya. 2013. № 9. P. 21-25.

31. Berczi L., Sebestyen A., Fekete B., et al. IgE-containing cells in gastric mucosa with and without Helicobacter pylori infection.Pathol. Res. Pract. 2000. Vol. 196. № 12. P. 831-834.

32. Мазурина С.А., Ильинцева Н.В. и др. Иммунный ответ слизистой оболочки желудка на инфицирование Helicobacter pylori у детей, страдающих гастродуоденальной патологией и аллергией. Клиническая гастроэнтерология | clinical gastroenterology. 2014. Т. 109. № 9. С. 30-34.

Mazurina S.A., Il'intseva N.V. i dr. Immunnyj otvet slizistoj obolochki zheludka na infitsirovanie Helicobacter pylori u detej, stradayushhikh gastroduodenal'noj patologiej i allergiej. Klinicheskaya gastroehnterologiya I clinical gastroenterology. 2014. T. 109. № 9. S. 30-34.

33. Дубцова Е.А. Некоторые иммунологические аспекты язвообразования. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. Т. 4. C. 9-14.

Dubtsova E.A. Nekotorye immunologicheskie aspekty yazvoobrazovaniya. EHksperimental'naya i klinicheskaya gastroehnterologiya. 2002. T. 4. C. 9-14.

34. Чернин В.В. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. T. 3. C. 68-69.

CHernin V.V. YAzvennaya bolezn', khronicheskijgastrit i ehzofagit vaspekte disbakterioza ehzofagogastroduodenal'noj zony. EHksperimental'naya i klinicheskaya gastroehnterologiya. 2008. T. 3. C. 68-69.

35. Morris A.J., Ali M.R., Nicholson G.I. et al. Long-term follow up of voluntary ingestion of Helicobacter pylori. Ann. Intern. Med. 1991. Vol. 114. P. 662-663.

36. Nurgalieva Z.Z., Conner M.E., Opekun A.R. et al. B-cell and T-cell immune responses to experimental Helicobacter pylori infection in humans. Infect. Immun. 2005. Vol. 73. C. 2999-3006.

37. Warren J.R. Gastric pathology associated with Helicobacter pylori. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2000. Vol. 29. P. 705-751.

38. Lundgren A., Stromberg E., Sjoling A. et al. Mucosal FOXP3-expressing CD4+CD25high regulatory T cells in Helicobacter pylori-infected patients. Infect. Immun. 2005. Vol. 73. C. 523-531.

39. Lee S.K., Stack A., Katzowitsch E. et al. Helicobacter pylori flagellins have very low intrinsic activity to stimulate human gastric epithelial cells via TLR5. Microbes Infect. 2003. Vol. 5. P. 1345-1356.

40. Makristathis A., Rokita E., Labigne A. et al. Highly significant role of Helicobacter pylori urease in phagocytosis and production of oxygen metabolites by human granulocytes. J Infect Dis. 1998. Vol. 177. P. 803-806.

41. Dubois A., Born T. Helicobacter pylori is invasive and it may be a facultative intracellular organism. Cell. Microbiol. 2007. Vol. 9. P. 1108-1116.

42. Fehlings M., Drobbe L., Moos V. et al. Comparative analysis of the interaction of Helicobacter pylori with human dendritic cells, macrophages, and monocytes. Infect. Immun. 2012. Vol. 80. P. 2724-2734.

43. Gobert A.P., Bambou J.C., Werts C. et al. Helicobacter pylori heat shock protein 60 mediates interleukin-6 production by macrophages via a Toll-like receptor (TLR)-2-, TLR-4-, and myeloid differentiation factor 88-independent mechanism. J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 245-250.

44. Zheng P.Y., Jones N.L. Helicobacter pylori strains expressing the vacuolating cytotoxin interrupt phagosome maturation in macrophages by recruiting and retaining TACO (coronin 1) protein. Cell Microbiol. 2003. Vol. 5. P. 25-40.

45. Allen L.A., Allgood J.A. Atypical protein kinase C-zeta is essential for delayed phagocytosis of Helicobacter pylori. Curr. Biol. 2002. Vol. 12. P. 1762-1766.

46. Wang Y.H., Wu J.J., Lei H.Y. When Helicobacter pylori invades and replicates in the cells. Autophagy. 2009. Vol. 5. P. 540-542.

47. Rittig M.G., Shaw. B., Letley D.P. et al. Helicobacter pylori-induced homotypic

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

phagosome fusion in human monocytes is independent of the bacterial vacA and cag status. Cell. Microbiol. 2003. Vol. 5. P. 887-899.

48. Schwartz J.T., Allen L.A. Role of urease in megasome formation and Helicobacter pylori survival in macrophages. J. Leukoc. Biol. 2006. Vol. 79. P. 1214-1225.

49. Menaker R.J., Ceponis P.J., Jones N.L. Helicobacter pylori induces apoptosis of macrophages in association with alterations in the mitochondrial pathway. Infect. Immun. 2004. Vol. 72. P. 2889-2898.

50. Basu M., Czinn S.J., Blanchard T.G. Absence of catalase reduces long-term survival of Helicobacter pylori in macrophage phagosomes. Helicobacter. 2004. Vol. 9. P. 211-216.

51. Satin B., Giuseppe del Giudice, Della Bianca V., et al. The Neutropil-activating Protein (HP-NAP) of Helicobacter pylori Is a Protective Antigen and a Major Virulence Factor. J. of Experimental Medicine. 2000. Vol. 191. P. 1467-1476.

52. Schmausser B., Josenhans C., Endrich S., et al. Downregulation of CXCR1 and CXCR2 expression on human neutrophils by Helicobacter pylori: a new pathomechanism in H. pylori infection? Infect. Immun. 2004. Vol. 72. P. 6773-6779.

53. Mahnke K., Ring S., Johnson T.S., Schallenberg S., Schonfeld K., Storn V., Bedke T., Enk A.H. Induction of immunosuppressive functions of dendritic cells in vivo by CD4+CD25+ regulatory T cells: Role of B7-H3 expression and antigen presentation. Eur. J. Immunol. 2007. Vol. 37. P. 2117-2126.

54. Necchi V., Manca R., Ricci V., Solcia E. Evidence for transepithelial dendritic cells in human H. pylori active gastritis. Helicobacter. 2009. Vol. 14. P. 208-222.

55. Mitchell P., Germain C., Fiori P.L., Khamri W., Foster G.R., Ghosh S., et al. Chronic exposure to Helicobacter pylori impairs dendritic cell function and inhibits Th1 development. Infect. Immun. 2007. Vol. 75. P. 810-819.

56. Bergman M.P., Engering A., Smits H. H., et al. Helicobacter pylori modulates the T helpercell 1/T helper cell 2 balance through phase-variable interaction between lipopolysaccharide and DC-SIGN. J. Exp. Med. 2004. Vol. 200. P. 979-990.

57. Ieni A., Barresi V., Rigoli L., et al. Morphological and Cellular Features of Innate Immune Reaction in Helicobacter pylori Gastritis: A Brief Review. Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17. P. 109.

58. Bagheri N., Azadegan-Dehkordi F., Rahimian G., Rafieian-Kopaei M., Shirzad H. Role of regulatory T-cells in different clinical expressions of Helicobacter pylori infection. Arch Med Res. 2016. Vol. 47. P. 245-254.

59. Razavi A., Bagheri N., Azadegan-Dehkordi F., Shirzad M., Rahimian G., Rafieian-Kopaei M., et al. Comparative Immune Response in Children and Adults with H. pylori Infection. J. Immunol. Res. 2015. Vol. 2015. P. 315957.

60. Bagheri N., Salimzadeh L., Shirzad H. The role of T helper 1-cell response in Helicobacter pylori-infection. Microbial Pathogenesis. 2018. Vol. 123. P. 1-8.

61. Del Giudice G., Covacci A., Telford J.L., Montecucco C., Rappuoli R. The design of vaccines against Helicobacter pylori and their development. Annu. Rev. Immunol. 2001. Vol.19. P. 523-563.

62. Bimczok D., Clements R.H., Waites K.B., Novak L., Eckhoff D.E., Mannon P.J., et al. Human primary gastric dendritic cells induce a Th1 response to H. pylori. Mucosal Immunol. 2010. Vol. 3. P. 260-269.

63. Tourani M., Habibzadeh M., Karkhah A., Shokri-Shirvani J., Barari L., Nouri H.R. Association of TNFalpha but not IL-1beta levels with the presence of Helicobacter pylori infection increased the risk of peptic ulcer development. Cytokine. 2018. Vol. 110. P. 232-236

64. Freire de Melo F., Rocha G.A., Rocha A.M., Teixeira K.N., Pedroso S.H., Pereira Junior J.B., et al. Th1 immune response to H. pylori infection varies according to the age of the patients and influences the gastric inflammatory patterns. Int. J. Med. Microbiol. 2014. Vol. 304. P. 300-306.

65. Annunziato F., Romagnani S. The transient nature of the Th17 phenotype. Eur. J. Immunol. 2010. Vol. 40. P. 3312-3316.

66. Acosta-Rodriguez E.V., Rivino L., Geginat J. et al. Surface phenotype and antigenic specificity of human interleukin 17-producing T-helper memory cells. Nat. Immunol. 2007. Vol. 8. P. 639-646.

67. Adamsson J., Ottsjo L.S., Lundin S.B., Svennerholm A.M., Raghavan S. Gastric expression of IL-17A and IFNgamma in Helicobacter pylori infected individuals is related to symptoms. Cytokine. 2017. Vol. 99. P. 30-34.

68. Yokota K., Kobayashi K., Kawahara Y., Hayashi S., Hirai Y., Mizuno M., et al. Gastric ulcers in SCID mice induced by Helicobacter pylori infection after transplanting lymphocytes from patients with gastric lymphoma. Gastroenterology. 1999. Vol. 117. P. 893-899.

69. Bagheri N., Shirzad H., Elahi S., Azadegan-Dehkordi F, Rahimian G, Shafigh M, et al. Downregulated regulatory T cell function is associated with increased

peptic ulcer in Helicobacter pylori-infection. Microbial pathogenesis. 2017. Vol. 110. P. 165-175.

70. Матвеичев А.В., Талаев В.Ю., Евплова И.А. физиология и функционирование T-хелперов 17-го типа. Успехи современной биологии. 2016. Т. 136. № 3. С. 285-300.

Matveichev A.V., Talaev V.YU., Evplova I.A. fiziologiya i funktsionirovanie T-khelperov 17-go tipa. Uspekhi sovremennoj biologii. 2016. T. 136. № 3. S. 285-300.

71. Caruso F. Pallone, Monteleone G. Emerging role of IL-23/IL-17 axis in Helicobacter pylori-associated pathology. J Gastroenterol. 2007. Vol. 14. P. 5547-5551.

72. Luzza F., Parrello T., Monteleone G. et al. Up-Regulation of IL-17 Is Associated with Bioactive IL-8 Expression in Helicobacter pylori-Infected Human Gastric Mucosa. J. of Immun. 2019. Vol. 165. P. 5332-5337.

73. Pappu R., Rutz S., Ouyang W. Regulation of epithelial immunity by IL-17 family cytokines. Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 343-349.

74. Ayraud S., Janvier B., Fauchere J.L. Experimental colonization of mice by fresh clinical isolates of Helicobacter pylori is not influenced by the cagA status and the vacA genotype. FEMS Immunol. Med Microbiol. 2002. Vol. 34. P. 169-172.

75. Jadidi-Niaragh F., Mirshafiey A. Th17 Gell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis. Scand. J. Immunol. 2011. Vol. 74. P. 1-13.

76. Martin B., Hirota K., Cua D.J. et al. Interleukin-17-producing T cells selectively expand in response to pathogen products and environmental signals. Immunity. 2009. Vol. 31. P. 321-330.

77. Tanaka S., Nagashima H., Cruz M. et al. Interleukin-17C in human Helicobacter pylori gastritis. Infect Immun. 2017. Vol. 85. P. 389-417.

78. Yamaoka Y., Kita M., Kodama T. et al. Induction of various cytokines and development of severe mucosal inflammation by cagA gene positive 500 Helicobacter pylori strains. Gut 1997. Vol. 41. P. 442-45

79. Gu C., Wu L., Li X. IL-17 family: cytokines, receptors and signaling. Cytokine.

2013. Vol. 64. P. 477-485.

80. Song X, Gao H, Lin Y. et al. Alterations in the microbiota drive interleukin-17C production from intestinal epithelial cells to promote tumorigenesis. Immunity.

2014. Vol. 40. P. 140-152.

81. Uhlen M., Oksvold P., Fagerberg L. et al. Towards a knowledge-based Human Protein Atlas. Nat Biotech 2010. Vol. 28. P. 1248-1250.

82. Shi Y., Liu X.F., Zhuang Y., Zhang J.Y., Liu T., Yin Z. et al. Helicobacter pylori induced Th17 responses modulate Th1 cell responses, benefit bacterial growth, and contribute to pathology in mice. J. Immunol. 2010. Vol. 184. P. 5121-5129.

83. Цыганова М.И., Талаева М.В., Талаев В.Ю. и др. Влияние Helicobacter pylori на содержание провоспалительных Т-клеточных цитокинов и продуцирующих их субпопуляций. Анализ риска здоровью. 2018. № 3. С. 120-127.

TSyganova M.I, Talaeva M.V, Talaev V.YU. i dr. Vliyanie Helicobacter pylori na soderzhanie provospalitel'nykh T-kletochnykh tsitokinov i produtsiruyushhikh ikh subpopulyatsij. Analiz riska zdorov'yu. 2018. № 3. S. 120-127.

84. Конорев М.Р. Иммунный ответ при персистенции H.Pylori на слизистых оболочках с желудочным эпителием. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2010. № 2. C. 55-62.

Konorev M.R. Immunnyj otvet pri persistentsii N.Pylori na slizistykh obolochkakh s zheludochnym ehpiteliem. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya. 2010. № 2. C. 55-62.

85. Leber A., Abedi V., Hontecillas R. et al. Bistability analyses of CD4+ T follicular helper and regulatory cells during Helicobacter pylori infection. J Theor Biol. 2016. Vol. 398. P. 74-84.

86. Талаева М.В., Талаев В.Ю. Воронина Е.В. и др. Экспрессия хемокиновых рецепторов на Т-хелперах крови при заболеваниях, ассоциированных с H. pylori. Х Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены». 2018. С. 275-279.

Talaeva M.V, Talaev V.YU. Voronina E.V. i dr. EHkspressiya khemokinovykh retseptorov na T-khelperakh krovi pri zabolevaniyakh, assotsiirovannykh s H. pylori. KH Vserossijskaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya molodykh uchenykh i spetsialistov Rospotrebnadzora «Sovremennye problemy ehpidemiologii, mikrobiologii i gigieny». 2018. S. 275-279.

87. Zavros Y., Rathinavelu S., Kao J.Y. et al. Treatment of Helicobacter gastritis with IL-4 requires somatostatin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. P. 12944-12949.

88. Ceponis P.J., McKay D.M., Menaker R.J. et al. Helicobacter pylori infection

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

interferes with epithelial Stat6-mediated interleukin-4 signal transduction independent of cagA, cagE, or VacA. J. Immunol. 2003. Vol. 171. P. 2035-2041.

89. Watanabe K., Murakami K., Sato R. et al. CTLA-4 blockade inhibits induction of Helicobacter pylori-associated gastritis in mice. Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 135. P. 29-34.

90. Ismail H.F., Zhang J., Lynch R.G. et al. Role for complement in development of Helicobacter-induced gastritis in interleukin-10-deficient mice. Infect. Immun. 2003. Vol. 71. P. 7140-7148.

91. Rad R., Brenner L., Bauer S., Schwendy S., Layland L., da Costa C.P. et al. CD25+/Foxp3+ T cells regulate gastric inflammation and Helicobacter pylori colonization in vivo. Gastroenterology. 2006. Vol. 131. P. 525-537.

92. Jang T.J. The number of Foxp3-positive regulatory T cells is increased in Helicobacter pylori gastritis and gastric cancer. Pathol Res Pract. 2010. Vol. 206. P. 34-38.

93. Sun X., Zhang M., El-Zaatari M., Huffnagle G.B., Kao J.Y. CCR2 mediates Helicobacter pylori-induced immune tolerance and contributes to mucosal homeostasis. Helicobacter. 2016. P. 1-9.

94. Guiney D.G., Hasegawa P., Cole S.P. Helicobacter pylori preferentially induces interleukin 12 (IL-12) rather than IL-6 or IL-10 in human dendritic cells. Infect. Immun. 2003. Vol. 710. P. 4163-4166.

95. Hoffman P.S., Vats N., Hutchison D. et al. Development of an interleukin-12 deficient mouse model that is permissive for colonization by a motile KE26695

strain of Helicobacter pylori. Infect. Immun. 2003. Vol. 71. P. 2534-2541.

96. Holck S., Norgaard A., Bennedsen M. et al. Gastric mucosal cytokine responses in Helicobacter pylori-infected patients with gastritis and peptic ulcers. Association with inflammatory parameters and bacteria load. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003. Vol. 36. P. 175-180.

97. Матвеичев А.В., Талаева М.В., Талаев В.Ю. Влияние Helicobacter pylori на дифференцировку Т-регуляторных клеток. Анализ риска здоровью. 2017. № 1. С. 21-28.

Matveichev A.V., Talaeva M.V., Talaev V.Yu. Vliyanie Helicobacter pylori na differencirovku T-regulyatornykh kletok. Analiz riska zdorov'yu. 2017. № 1. S. 21-28.

98. Jafarzadeh A., Larussa T., Nemati M., Jalapour S. T cell subsets play an important role in the determination of the clinical outcome of Helicobacter pylori infection. Microb Pathog. 2018. Vol. 116. P. 227-236.

99. Bagheri N., Azadegan-Dehkordi F., Shirzad H/ et al. (2015) The biological functions of IL-17 in different clinical expressions of Helicobacter pyloriinfection. Microb. Pathog. 2015. Vol. 81. P. 33-38.

100. Wan Y. Multi-tasking of helper T cells.Immunology 2010. Vol. 130. P. 166-171.

101. Zhuang Y. A pro-inflammatory role for Th22 cells in Helicobacter pylori-associated gastritis. Gut. 2014. P. 1368-1378.

102. Shamsdin S.A., Alborzi A., Rasouli M. et al. Alterations in Th17 and the respective cytokine levels in Helicobacter pylori-Induced Stomach Diseases. Helicobacter. 2015. Vol. 20. № 6. P. 460-475.