CC BY
35
При изучении фармакологии студентам КрасГМУ необходимо знать об отличиях оригинальных и дженери-ческих препаратов, что даст возможность врачу в дальнейшем при назначении больным оригинальных лекарственных препаратов повысить эффективность лечения.
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Стоимость Совет фармацевта Научные статьи
□ Фармацевтический колледж □ КрасГМУ
Рис. 7. Основания выбора оригинального препарата или дженерика (%).
Библиографический список
1. Белоусов, Ю. Б. Дженерики - мифы и реалии / Ю. Б. Белоусов // Ремедиум. - 2003. - № 4. - С. 4-9.
2. Герасимов, В. Б. Ещё раз к вопросу о дженериках / В. Б. Герасимов, С. В. Лукьянов // Фарм. вестник. - 2004. - N° 18(339). - С. 28-29.
3. Панюшин, Р. Л. Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противоположностей? / Р. Л. Панюшин // Фарм. вестник. - 2003. - № 16. - С. 23.
4. Schneider, L. A. Wessjohann. Сравнение профилей примесей в фармацевтических препаратах методом ВЭЖХ - МС/МС / L. A. Schneider // Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции: I Всероссийская конференция. Москва, 1-4 декабря, 2009. - Абстракт. - С. 173-174.
© Сазанакова А. М., Хертек А. А., 2014 УДК 616.98:579.835.12
ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ НЕЙТРОФИЛОВ ПРИ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI
Ю. В. Саранчина, Е. С. Агеева
Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова
В статье рассматриваются особенности функционирования нейтрофилов и модулирующего влияния H. pylori на них. H. pylori приводит к активации нейтрофилов, деятельность которых направлена на уничтожение бактерии. В то же время при активации иммунного ответа происходит гибель собственных клеток организма (эпителиоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и др.). В результате формируется «порочный круг», что способствует развитию длительного хронического воспаления. Ключевые слова: нейтрофилы, H. pylori, фагоцитоз, активные формы кислорода.
Инфекция Helicobacter pylori (Н. pylori) является одной из наиболее распространённых причин хронического гастрита, язвенной болезни и рака желудка [1; 2; 3]. Персистенция инфекции Н. pylori ассоциирована с развитием иммунного ответа, в результате которого запускаются механизмы разрушения собственной слизистой оболочки желудка. Таким образом, характер функциональных нарушений иммунитета определяет течение и исход Н. pylori - ассоциированных заболеваний [4; 5].
H. pylori представляет собой неспорообразующую грамотрицательную микроаэрофильную бактерию, имеющую вид спиралевидно изогнутой палочки с закруглёнными полюсами [6]. Размер бактерии - от 2,5 до 3,5 мкм в длину и 0,5-1,0 мкм в ширину. Н. pylori обладает подвижностью за счёт наличия на одном из полюсов от 1 до 6 жгутиков [7]. Геном H. ру^п представлен кольцевой двуцепочечной молекулой ДНК. В двух штаммах H. ру^п «J99» и «26695» определены полные последовательности нуклеотидов [8].
Для выживания в кислой среде и колонизации слизистой оболочки желудка H. pylori имеет достаточно широкий набор факторов патогенности, к которым относятся структурные (форма клетки, наличие гликокаликса, подвижность), биохимические (ферменты: уреаза, муциназа, протеаза, липаза и др.) и генетические (гены цито-токсинов: cagA, vacA, babA, iceA) компоненты [9; 10]. Наличие вышеперечисленных факторов создаёт оптимальные условия для обитания H. ру1оп, когда патогену удаётся успешно «уходить» от иммунологического надзора и длительно избегать полной элиминации из организма.
На проникновение в организм H. ру1оп одними из первых реагируют нейтрофилы. Нейтрофилы (полиморф-ноядерные нейтрофильные гранулоциты) - это клетки врождённого звена иммунной системы, которые обеспечивают наиболее быстрые защитные реакции организма в ответ на проникновение в организм чужеродных антигенов и появление собственных дефектных клеток организма [11]. Нейтрофилы представлены крупными клетками (9-15 мкм в диаметре) с характерными сегментированными ядрами и гранулами [12]. Зрелый нейтро-фил содержит 4 типа гранул: азурофильные и специфические гранулы, С-частицы и секреторные везикулы [13]. Именно азурофильные гранулы, содержащие кислые гидролазы, протеазы и дефенсины, мобилизуются при фагоцитозе, участвуют в образовании фаголизосом [14; 15]. Характер взаимодействия нейтрофилов с патогеном определяет эффективность иммунной защиты организма.
Рассмотрим особенности строения и функционирования нейтрофилов. Для осуществления основной функции нейтрофилов - фагоцитоза они обладают комплексом рецепторов (Fc, Fca и С3), позволяющих распознавать чужеродные объекты, запускать эндоцитоз и образовывать активные формы кислорода [14; 15].
В ответ на хемотаксический тканевой стимул (С5а, лейкотриен В4 и др.) адгезивность нейтрофилов усиливается, и циркулирующие клетки агрегируют на эндотелии. Процесс миграции в ткани (или диапедез) включает передвижение нейтрофилов сквозь слой посткапиллярных эндотелиальных клеток. В зонах максимальных концентраций хемотаксических факторов, нейтрофилы используют весь свой цитотоксический потенциал для элиминации чужеродных антигенов и собственных трансформированных клеток.
Нейтрофилы способны проявлять как непосредственную цитотоксическую активность - за счёт имеющегося собственного цитотоксического арсенала, так и опосредованную - с привлечением других клеток иммунной системы. Непосредственная цитотоксическая активность нейтрофилов проявляется при активации секреторной дегрануляции, респираторного взрыва и антителозависимой клеточной цитотоксичности [16].
Нейтрофилы, способные к презентации антигенов трансформированных клеток, создают условия для более быстрого и эффективного ответа со стороны адаптивного иммунитета. Различные цитокины (IL -1ß, IL-6, TNF-a, INF-у), продуцируемые эпителиоцитами, лейкоцитами, макрофагами, активируют нейтрофилы, замедляют процесс их вхождения в апоптоз. В результате увеличения продолжительности жизни, нейтрофилы успевают мигрировать в лимфатические узлы, где представляют антигены трансформированных клеток лимфоцитам, запуская каскад специфических реакций иммунитета, подобно макрофагам и дендритным клеткам [17]. Таким образом, нейтрофилы осуществляют связь между неспецифическим и специфическим звеном иммунного ответа.
Инфицирование Н. pylori запускает иммунный ответ преимущественно первого типа, т. е. клеточное звено иммунитета (ТЫ-путь иммунного ответа) [18]. В данном случае ТЫ-путь является более эффективным по сравнению с гуморальным (ТЬ2-путь иммунного ответа). Это обусловлено рядом причин. Во-первых, невозможностью выделения IgG в просвет желудка при относительном дефиците секреторных IgA. Во-вторых, недоступностью бактерии для антител в слое желудочной слизи, а также «антигенной мимикрией» бактерии. В итоге иммунный ответ против H. pylori практически никогда не заканчивается полной элиминацией возбудителя [18].
В условиях колонизации H. pylori слизистой оболочки желудка, активация нейтрофилов происходит за счёт двух механизмов (рис. 1).
Во-первых, это синтез белка napA, привлекающий в очаг воспаления большое количество нейтрофилов [19, 20]. Во-вторых, при адгезии на клетках эндотелия H. pylori индуцирует продукцию ими IL-8, наиболее сильного хемоаттрактанта. Через усиление лигандорецепторных взаимодействий (интегринов CD11b/CD18 на нейтрофилах и молекул адгезии ICAM-1 на эндотелиоцитах) IL-8 стимулирует адгезию нейтрофилов к эндотелию и последующую их экстравазацию. При этом активация фагоцитарных клеток сопровождается дегрануля-цией, выбросом лизосомальных ферментов, эйкозаноидов, реактивных метаболитов кислорода, которые направлены на уничтожение бактерии. Продукты «кислородного взрыва» повреждают ДНК эпителиальных клеток генеративных зон слизистой оболочки желудка. Клетки массово погибают, в основном вследствие апоп-тоза. При незначительном количестве повреждений клетка репарируется, что способствует накоплению генетических мутаций [20].
Таким образом, окислительный стресс и апоптоз находятся в тесной взаимосвязи. Генерация реактивных кислородных метаболитов может нарушать процессы апоптоза, что является дополнительным фактором развития диспластических процессов в слизистой оболочке желудка [20]. Также экспериментально доказано, что H. pylori способна вызывать апоптоз не только клеток эндотелия, но также макрофагов и Т-лимфоцитов, что приводит к элиминации антигенспецифических клеток, снижает эффективность механизмов иммунной защиты и способствует персистенции инфекции [21; 22].
Нейтрофилы в местах колонизации H. pylori также активно продуцируют различные провоспалительные ци-токины - IL-1ß, TNF-a, INF, IL-6, IL-12 (рис. 1), усиливая тем самым выраженность местной воспалительной реакции и инициируя запуск специфического иммунного ответа на более поздних этапах [23].
При достижении фагоцитами бактериальной клетки в последующем должна происходить адгезия лейкоцитов и макрофагов на поверхности бактерий, завершающаяся их фагоцитозом. Однако Н. pylori запускает механизмы, препятствующие фагоцитозу. Во-первых, за счёт активации ферментативной системы бактерии. Фермент уреаза способен оказывать прямое ингибирующее действие на фагоцитоз посредством вырабатываемого аммиака, который разрушает мембрану фагоцитов, уменьшая их активность [24]. Супероксиддисмутаза препятствует контакту бактериальной клетки с лейкоцитами, а каталаза нейтрализует пероксид водорода в фагоцитарных вакуолях и предохраняет микроорганизм от действия активных радикалов, выделяемых макрофагами [7]. Во-вторых, за счёт эффекта гемагглютининов, находящихся на поверхности мембраны Н. pylori и тормозящих процессы адгезии, что также препятствует фагоцитозу [25].
Рис. 1. Схема модулирующего влияния H. pylori на нейтрофилы в очаге воспаления слизистой оболочки желудка
Полного торможения фагоцитоза не происходит, однако уровень его оказывается низким. Кроме того, есть сведения, что, несмотря на торможение процесса, фагоцитоз Н. pylori всё-таки происходит, но облегчается оп-
89
сонизацией бактерии специфическими антителами или продуктами комплемента. При этом количество убитых микробов зависит от соотношения числа фагоцитов и бактерий. Уничтожение Н. pylori наблюдается только при избытке фагоцитов. В присутствии комплемента интернализация и морфологическая деструкция клеток
H. ру1оп существенно повышаются. Фагоцитоз неопсонированных Н. ру1оп зависит от штамма, что связано с различной способностью штаммов Н. ру1оп стимулировать нейтрофильную продукцию токсических радикалов кислорода [26]. Однако в других исследованиях было показано, что в условиях низкого значения рН-среды на поверхности слизистой оболочки желудка и наличия продуцируемых эпителиальными клетками муцинов антитела не могут связаться с бактериальной поверхностью, бактерии удаётся избежать опсонизации и дальнейшего фагоцитоза нейтрофилами.
Экспериментальное подтверждение снижения фагоцитоза нейтрофилов при Н. ру1оп-инфекции было представлено в работах ряда авторов [8; 27; 28]. Так, в работе А. А. Степченко и соавторов (2009) при оценке показателей фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа было показано, что у больных с Н. pylori-ассоциированной язвенной болезнью, инфицированных cagA-штаммом, наблюдается значительное снижение показателей фагоцитоза [28]. По данным М. И. Дворкина (2012), было продемонстрировано снижение фагоцитарной активности нейтрофилов при Н. pylori у больных хроническим гастритом [27]. Кроме того, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов сочеталось с усилением кислородзависимых и независимых механизмов микробицидности [6]. При этом также наблюдалось снижение способности нейтрофилов к адгезии и распластыванию у таких больных, что отражает нарушение функционального состояния наружной мембраны клеток [27].
В свою очередь, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов приводит к следующим последствиям (рис. 1). Изменение фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови характеризуется снижением фагоцитарного числа, фагоцитарного индекса, показателя завершённости фагоцитоза. Также показано, что угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов способствует внутриклеточному персистированию антигенов в фагоцитах и незавершённому характеру фагоцитоза. Отрицательное влияние на функциональное состояние фагоцитов оказывают продукты тканевого распада, эндотоксины, циркулирующие иммунные комплексы. Функциональная перегрузка фагоцитов агентами микробного и немикробного происхождения приводит к нарушению элиминации циркулирующих иммунных комплексов, их длительной персистенции [29], процессы ассоциированы с ускоренной гибелью нейтрофилов. Таким образом, подавление поглотительной способности нейтрофилов, сочетающееся при этом с высокой активностью к синтезу супероксидных радикалов, усиливает интенсивность воспалительного процесса [30; 31].
Резюмируя влияние Н. pylori на особенности функционирования нейтрофилов, необходимо указать на несколько моментов. Во-первых, бактерия целенаправленно осуществляет их привлечение в слизистую оболочку желудка, что приводит к развитию воспалительного инфильтрата. Во-вторых, Н. pylori запускает ряд факторов, препятствующих фагоцитозу и подавляющих бактерицидную активность нейтрофилов. Функциональная перегрузка и незавершённость фагоцитоза может сопровождаться гибелью нейтрофилов. Результатом взаимодействия Н. pylori с нейтрофилами является подавление неспецифической линии иммунной защиты и развитие хронического воспаления.
Библиографический список
I. Распространённость инфекции H. pylori среди населения Москвы / С. В. Герман, И. Е. Зыкова, А. В. Модестова [и др.] // РЖГГК. -2010. - № 2. - С. 25-30.
2. Молекулярно-генетические факторы, влияющие на исход инфицирования Helicobacter pylori у жителей Республики Хакасия / Е. С. Агеева, О. В. Штыгашева, Н. В. Рязанцева [и др.] // РЖГГК. - 2010. - Т. 20. - № 4. - С. 16-21.
3. Alakkari A. Helicobacter pylori and Nonmalignant Diseases / A. Alakkari, A. Zullo, H. J. O'Connor // Helicobacter. - 2011. - Vol. 16. Suppl. 1. -P. 33-37.
4. Денисов, Н. Л. Адаптивный иммунитет у больных хроническими заболеваниями желудка и кишечника / Н. Л. Денисов, В. Т. Ивашкин // РЖГГК. - 2009. - Т. 19. - № 5. - С. 30-33.
5. Иммунологические особенности течения гастродуоденальной патологии у жителей Хакасии / Е. С. Агеева, О. В. Штыгашева,
B. В. Цуканов [и др.] // Иммунология. - 2009. - № 3. - С. 162-165.
6. Хомерики, С. Г. Роль кокковых форм Helicobacter pylori в патогенетических механизмах и персистенции хеликобактерной инфекции /
C. Г. Хомерики, И. А. Морозов // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2001.- T. XI. - № 2.- Прилож. № 13.- С. 99.
7. Шкитин, В. А. Роль Helicobacter pylori в патологии человека / В. А. Шкитин, Г. Н. Шпирна, Г. Н. Старовойтов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002. - T. 4. - № 2. - C. 128-145.
8. Хомерики, С. Г. Helicobacter pylori - индуктор и эффектор окислительного стресса в слизистой оболочке желудка традиционные представления и новые данные / С. Г. Хомерики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. - № 1. - С. 37-46.
9. Helicobacter pylori - инфекция: современные аспекты диагностики и терапии: пособие для врачей / Л. В. Кудрявцева, П. Л. Щербаков, И. О. Иваников [и др.]. - М., 2004.- 41 с.
10. Ющук, Н. И. Инфекция Helicobacter pylori / Н. И. Ющук, В. Т. Ивашкин, И. В. Маев // Мед. газета. - 2006. - № 40.- С. 8-9.
11. Пинегин, Б. В. Нейтрофилы: структура и функция / Б. В. Пинегин, А. Н. Маянский // Иммунология. - 2007. - № 6. - С. 374-382.
12. Тотолян, А. А. Клетки иммунной системы / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин. - СПб.: Наука., 2000. - 231 с.
13. Borregard, N. Granules of human neutrophilic polymorphonuclear leukocyte / N. Borregard, J. B. Cowaland // Blood. - 1997. - Vol. 89. -P. 3503-3521.
14. Lehrer, R. I. Multispecific myeloid defensins / R. I. Lehrer // Curr. Opin. Hematol. - 2007. - Vol. 14. - P. 16-21.
15. Levy, O. Antimicrobial proteins and peptides: antiinfective molecules of mammalian leukocytes / O. Levy // J. leukoc. Biol. - 2004. - Vol. 76. -P. 909-925.
16. Segal, A. How neutrophils kill microbes / A. Segal // Annu. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 23. - P. 197-223.
17. Ishikawa, F. New biodefense strategies by neutrophils / F. Ishikawa, S. Myiaza // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). - 2005. - Vol. 53. -P. 226-233.
18. Kusters, J. G. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection / J. G. Kusters, A. H. van Vliet, E. J. Kuipers // Clin. Microbiol. Rev. - 2006. -Vol. 19 (3). - P. 449-490.
19. Ливзан, М. А. Течение хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori в постэрадикационном периоде / М. А. Ливзан, А. В. Кононов, С. И. Мозговой // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - № 5. - С. 116-123.
20. Бабак О. Я. Современные представления об оценке риска развития и профилактике рака желудка / О. Я. Бабак // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. - N° 6 (50). - С. 62-66.
21. Suerbaum, S. Helicobacter pylori infection / S. Suerbaum, P. Michetti // New Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - № 15. - 1175-1186.
22. Wang, J. Negative selection of T cells by Helicobacter pylori as a model for bacterial strain selection by Immune Evasion / J. Wang, E. G. Brooks, K. B. Bamford [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - № 2. - P. 926-934.
23. Характеристика апоптоза и функциональной активности лимфоцитов у больных язвенной болезнью / А. А. Останин, А. И. Пальцев, А. Г. Лебедев [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - №1 (111). - С. 129-134.
24. Highly significant role of Helicobacter pylori urease in phagocytosis and production of oxygen metabolites by human granulocytes / A. Makristathis, E. Rokita, A. Labigne [et al.] // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 177. - P. 803-806.
25. Пиманов, С. И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь / С. И. Пиманов. - М.: Мед. кн., 2000.
26. Козлова, Н. Н. Иммунный ответ организма на инфекцию Helicobacter pylori / Н. Н. Козлова, В. Д. Прокопенко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2007. - № 4. - С. 58-62.
27. Дворкин, М. И. Клинико-иммунологические сдвиги у больных хроническим гастритом и явзенной болезнью в зависимости от степени обсеменённости Helicobacter pylori / М. И. Дворкин // Вестник КРСУ. - 2012. - Т. 12. - № 9. - С. 44-47.
28. Степченко, А. А. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori / А. А. Степченко // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И. П. Павлова. - 2009. - № 1. - С. 39-46.
29. Парахонский, А. П. Изменение функциональных свойств фагоцитов при заболеваниях пищеварительной системы / А. П. Парахонский // Усп. совр. естествознания. - 2006. - № 8. - С. 72-73.
30. Роль иммунных механизмов в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей / А. Н. Гуреев, С. С. Хромова, Л. Н. Цветкова [и др.] // Педиатрия. - 2006. - № 6. - С. 23-27.
31. Некрасов, А. В. Особенности функционирования иммунной защиты у больных хеликобактерным гастритом / А. В. Некрасов, М. И. Дворкин, М. И. Китаев // Иммунология. - 2009. - № 1. - С. 50-55.
© Саранчина Ю. В., Агеева Е. С., 2014
УДК 612.24+612.66
ОСОБЕННОСТИ ЛЁГОЧНОЙ ВЕНТИЛЯЦИИ У СТУДЕНТОВ 18-20 ЛЕТ Ю. А. Силюк, О. В. Чудинова
Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова
В статье представлены результаты исследования возрастных и половых особенностей внешнего дыхания студентов 18—20 лет. Рассмотрены показатели лёгочной вентиляции при спокойном и форсированном дыхании относительно норм для взрослого человека и должных величин с учётом морфометрических критериев.
Ключевые слова: внешнее дыхание, лёгочная вентиляция, спокойное дыхание, форсированное дыхание, половые различия, юношеский возраст.
Введение. Студенты входят в социальную группу, которая наименее изучена и исследована. В то же время период острой адаптации студентов приходится в основном на первый и второй курсы обучения, когда вероятность появления дезадаптивных состояний особенно велика [1]. Дыхательная система является одной из систем организма, во многом определяющей как умственную, так и физическую работоспособность человека [2]. Исследование дыхательной функции у студентов даёт возможность судить об уровне их физического развития, функциональных резервах дыхательного аппарата, прогнозировать степень адаптированности к новым условиям [3].
Цель настоящей работы - исследование лёгочной вентиляции студентов в возрасте 18-20 лет при спокойном и форсированном дыхании.
Материалы и методы исследования. Были обследованы 30 студентов, обучающихся по специальности «Лечебное дело» (15 юношей и 15 девушек). Возраст юношей составил 19 (18-19) лет, девушек - 19 (19-19) лет. Критерием отбора явилось отсутствие заболеваний дыхательной системы. Исследование функции внешнего дыхания проводили при помощи спирографии («Этон-01»). Для анализа полученных результатов использовался статистический программный пакет STATISTICA 8.0. Так как распределение отличалось от нормального, данные представляли в виде медианы (Ме), первого ^1) и третьего ^3) квартилей. Для оценки статистической значимости применялся непараметрический критерий Манна-Уитни.
Результаты и их обсуждение. Показателем, отражающим функциональные возможности внешнего дыхания в целом, является жизненная ёмкость легких (ЖЕЛ). Выявлена зависимость ЖЕЛ от пола (нулевая гипотеза об отсутствии половых различий была отвергнута, так как р < 0,05). Величина ЖЕЛ косвенно указывает на максимальную площадь дыхательной поверхности лёгких, обеспечивающей газообмен [4], поэтому функциональные возможности системы внешнего дыхания у юношей несколько выше, чем у девушек (табл. 1). Медиана жизненной ёмкости вдоха (ЖЕЛвд) юношей составила 4,25 (3,67-4,69) л, девушек - 2,48 (2,26-2,85) л, жизненной ёмкости выдоха (ЖЕЛвыд) - 4,68 (4,24-5,05) л и 2,79 (2,53-3,06) л соответственно. Отмечается снижение индивидуальных показателей ЖЕЛвд и ЖЕЛвыд относительно должных величин: ЖЕЛвд - у 60 % (18/30) студентов, ЖЕЛвыд - у 37 % (11/30) студентов; данный показатель был в пределах нормы у 37 % (11/30) и 50 % (15/30) студентов; выше нормы - у 3 % (1/30) и 13 % (4/30) студентов соответственно.
