CC BY
13
Анализ данных литературы демонстрирует большой разброс по степени ассоциации конкретных маркеров с риском развития ССЗ. Показано, что распространённость мутации фактора V среди здоровых мужчин составила 3 %. Авторами отмечено, что наличие мутации не всегда ассоциировано с увеличением риска инфаркта миокарда или инсульта. При этом данный полиморфизм гена встречается у пациентов с тромбозом глубоких вен, как оказалось, в три раза чаще, чем у здоровых [7].
У женщин наличие лейденовской мутации фактора V повышает риск тромбоза глубоких вен в 30 раз в случае применения оральных контрацептивов [8].
Носительство мутантного варианта 20210А протромбина, по данным, полученным в Physicias Health Study, увеличивает вероятность развития тромбоза глубоких вен или ТЭЛА в два раза [9]. Существенное значение в формировании предрасположенности к тромбоэмболическим осложнениям имеет повышение содержания в крови аминокислоты гомоцистеина. Риск тромбоэмболических эпизодов при гипергомоцистеинемии возрастает в 2-3 раза [10; 11].
Анализ представленных в литературе результатов исследований генетических маркеров риска развития тромбоза диктует целесообразность определения популяционных рисковых и протективных генотипов, ассоциированных с риском развития ССЗ. Результаты исследования помогут подойти к решению проблемы персонализированной терапии, диагностики и прогнозирования исходов у пациентов с повышенным риском развития инфаркта миокарда, мозгового инсульта, тромбоэмболии легочной артерии.
Библиографический список
1. Толстопятов, С. М. Диагностика нарушений гемостаза при сердечно-сосудистых заболеваниях / С. М. Толстопятов // Медицинские новости. - 1996. - № 9. - С. 9-13.
2. Шитикова, А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова // СПб., 2000. - 227 с.
3. Banga, J. D. Diabetes mellitus, vascular disease and thrombosis / J. D. Banga, J. J. Sixma // Clin. Haematol. - 2001. - Vol. 15. - N° 2. - P. 465492.
4. Cigarette Smoking as a Determinant of High Grade Carotid Artery Stenosis in Hispanic, Black, and White Patients With Stroke of Transient Ischemic Attack / H. Mast, J. L. Thompson, I. F. Lin ^t al.] // Stroke. - 1998. - Vol. 29. - P. 908-912.
5. Изучение цГМФ- и цАМФ-зависимых сигнальных систем в инсулинопосредованной агрегации тромбоцитов у пациентов с сердечной недостаточностью и метаболическими нарушениям / О. Н. Огуркова, Т. Е. Суслова, А. В. Ситожевский, О. А. Кошельская // Бюллетень Сибирской медицины. - 2012. - № 6. - С. 76-81.
6. Генетические тромбофилии - независимый фактор риска венозного тромбоза / А. И. Шевела, В. А. Егоров, К. С. Севостьянова [и др.] // Баркагановские чтения: труды III Сибирской научно-практической конференции гематологов. Барнаул, - 2010. - С. 122-123.
7. Hajjar K. A. Factor V Leiden - an unselfish gene? / K. A. Hajjar // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331 (23). - P. 1585-1587.
8. Factor V Leiden Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss / P. M. Ridker, J. P. Miletich, M. J. Stampfer [et al.]. // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 2800-2802.
9. Ridker P. M. G20210A mutation in prothrombin gene and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort of US men / P. M. Ridker, C. H. Hennekens, J. P. Miletich // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 999-1004.
1. Hyperhomocystememia as a risk factor for deep-vein trombosis / M. Den Heijer, T. Koster, H. J. Blom [et al.] // Thromb. Haemost. - 1998. -Vol. 80. - P. 874-877.
10. Hyperhomocyst (e)ine- mia and the increased risk of venous thromboembolism: more evidence from a case-control study / L. J. Langman, J. G. Ray, J. Evrovski [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160 (7). - P. 961-964.
© Агеева Е. С., Фёдоров И. В., Кузьменко Т. В., 2014
УДК 616:612.017.1-092
ДИНАМИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛОКАЛЬНОГО И СИСТЕМНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
ПРИ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI
Е. С. Агеева, О. В. Штыгашева
Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова
В обзоре представлены сведения об иммунопатогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний (хронического гастрита и язвенной болезни). Особое внимание уделяется функциональной роли лимфоцитов, их субпопуляционному составу, интерлейкинам. Раскрываются механизмы, модуляции иммунного ответа патогеном в зависимости от штамма Helicobacter pylori. Обсуждаются вопросы взаимодействия локального и системного иммунитета при развитии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, хронический гастрит, язвенная болезнь, лимфоциты.
Инфекцией Helicobacter pylori (НР) поражено более половины населения мира [1]. В России инфицирован-ность НР взрослого населения колеблется в пределах 50-80 %, а в некоторых регионах приближается к 100 %. Показатели распространённости инфекции у детей не отличаются от таковых у взрослого населения [2; 3].
Особое значение в патогенезе язвенной болезни (ЯБ) придаётся инфицированию НР, нарушениям функциональной активности иммунной системы, продукции цитокинов [4-7]. При НР-инфицировании лимфоциты начинают инфильтрировать эпителий, в результате чего в слизистой оболочке желудка значительно увеличивается содержание T- и В-лимфоцитов. Инфильтрация сочетается с признаками выраженной пролиферации и кло-нальной экспансии иммунных клеток. Формируется иммунофенотип лимфоцитов, определяющий динамику локального иммунного ответа в слизистой оболочке желудка.
Инициация антибактериальной защиты организма обусловлена выделением патогена в окружающую его среду продуктов микробного происхождения и активацией Thl-пути иммунного ответа (IL-1, IL-8, IL-10, TNFa, IFNy) [8-11]. Одновременно иницируется запуск ТЬ2-пути, сопряжённый с экспрессией лимфопоэтина TSLP эпителиальными клетками, хемокина MIP-3a и фактора активации В-клеток BAFF дендритными клетками [12].
Известно, что инфекция НР приводит к активации антиген -презентирующих клеток, выработке специфических иммуноглобулинов к НР параллельно с увеличением числа Т-лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки желудка. Этот процесс обеспечивает наиболее оптимальный иммунный ответ [13]. По данным литературы, гуморальный иммунитет при хеликобактерной инфекции заключается, как правило, в транзиторном повышении уровня IgM-антител и нарастании уровня специфических IgA- и IgG-антител. В ряде случаев появление IgG к НР в сыворотке крови характеризуется асимптоматичным течением [14]. В последующем в эпителии, выстилающем края эрозии, нарушается синтез секреторного IgA, в то время как количество клеток IgG-продуцирующих увеличивается. При гиперпродукции IgG рецепторы Т-супрессоров, способных регулировать местный гуморальный иммунный ответ, оказываются заблокированными иммунными комплексами. Одновременно с этим при фиксации иммунных комплексов нарушается тканевый метаболизм, что приводит к усугублению дистрофических процессов в слизистой оболочке желудка и торможению процессов регенерации [15].
Однако после инвазии НР в эпителиоциты микроорганизм становится недоступным для антител. В этот момент наибольшее значение приобретает Th1 -ответ, в результате которого возможно уничтожение эпителиальных клеток вместе с внутриклеточными патогенами. Трансформация Th-ответа сопровождается изменением содержания цитокинов в крови и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Изменение численности СБ4+-лимфоцитов в слизистой оболочке желудка происходит и при участии TGF-ß, вырабатываемого эпителиальными клетками в ответ на инфекцию НР [16]. В исследованиях, проведённых на мышах, было показано, что CagA+ штаммы НР вызывают преимущественное повышение CD4+-лимфоцитов в очаге воспаления [17].
Выявляемые различия иммунного реагирования у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом могут быть связаны с недостаточным активирующим (низкая иммуногенность мембранных антигенов и продуктов жизнедеятельности НР, явление бактериальной мимикрии [18]) либо депрессивным действием НР на иммунную систему.
Одной из важных причин локального снижения количества лимфоцитов и/или их субпопуляций (CD-лимфоцитов) может служить угнетение процессов лимфопролиферации. Существуют следующие причины низкого пролиферативного ответа лимфоцитов: низкий уровнь активирующих цитокинов либо гиперпродукция ингибирующих цитокинов [19].
Интерлейкины (IL-1ß, IL-6, IL-8, TNFa, IL-12 и IFNy) играют основную роль в регуляции про- и антивоспалительных реакций. Кроме того, они обусловливают специфические эффекты, ключевые в развитии НР-ассоциированного воспаления [20]. Первоначально индукция воспалительного ответа происходит в ответ на увеличение продукции интерлейкинов, определяющих реакции локального иммунитета. Здесь необходимо отметить, что синтез цитокинов при НР-ассоциированных заболеваниях носит разный характер в зависимости от локализации патологического процесса. Так, при локализации язвы в желудке уровень продукции цитокинов ниже, чем при локализации в двенадцатиперстной кишке [19-21].
Между концентрацией сывороточных и тканевых цитокинов имеется определённая корреляция, что отражает процессы, происходящие в слизистой оболочке желудка. Содержание интерлейкинов в сыворотке крови зависит от их поступления в кровь и вовлечения системных реакций иммунитета в воспалительный ответ. На концентрацию цитокинов в кровотоке оказывают влияние продолжительность заболевания и частота рецидивов: у больных с впервые выявленной ЯБ активность продукции цитокинов выше, чем у пациентов с длительным анамнезом и частыми рецидивами. Считается, что на ранних сроках обострения преобладает продукция IL-1ß, IL-2 и IL-8, в более позднем периоде - повышаются уровни TNFa, IL-6 и IFNy. Однако концентрация и спектр цитокинов в сыворотке крови не могут в полной мере отражать течение патологического процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки [19].
Цитокиновый дисбаланс обусловлен многими факторами, среди которых следует отметить следующие: соотношение рецепторов-агонистов и антагонистов, инактивация циркулирующих цитокинов, величина рН, анти-оксидантный потенциал клетки, истощение цитокин-продуцирующей способности клеток при длительной антигенной стимуляции [22].
Специфическое распознавание НР и связывание с антигенами патогена приводит к активации лимфоцитов и клональной экспансии. После дифференцировки ThO-клеток в Th1 и Th2 формируются клеточный и гуморальный пулы клеток-эффекторов локального иммунного ответа. В дальнейшем образовавшиеся в большом количестве цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+-клетки, эффекторы клеточного иммунитета) многократно рецирку-лируют, попадая сначала в лимфу, затем в кровь. Таким образом, цитотоксические Т-лимфоциты мигрируют по всему организму и поражают клетки-мишени [23]. Следует отметить, что воспаление сопровождается усилением проницаемости сосудов и поступлением медиаторов в кровоток. Данное явление приводит к проявлениям местной и общей воспалительной реакции, к активации гуморального звена системного иммунного ответа и циркуляции в системном кровотоке специфических IgG к НР. Продукция антител зависит от иммуногенности
белков возбудителя, функционирования системы факторов неспецифической защиты (фагоцитарной активности лейкоцитов, уровней компонентов системы комплемента и лизоцима), наличия цитокинов Th2-nyra иммунного ответа (IL-4 и IL-10).
В этом отношении важную роль играют эпителиальные клетки, которые также участвуют в синтезе цитокинов [24; 25]. Кроме того, при длительном хроническом воспалении продукция антител угнетается, чему способствует ряд факторов, связанных с истощением макроорганизма и/или ингибирующим действием микроорганизма.
Таким образом, взаимодействие локального и системного иммунитета можно констатировать в нескольких моментах. Во-первых, иммунный ответ - динамическая структура, которая постоянно изменяется во времени. Локальный иммунитет в большей степени является отражением изменений, происходящих в очаге воспаления: мутации Helicobacter pylori - антигенный дрейф, непосредственные цитотоксические эффекты патогена, Т-лимфоцитов, нейтрофилов, активных форм кислорода (АФК). Во-вторых, вероятно, дозозависимые эффекты цитокинов быстрее реализуются в очаге воспаления и отсроченно - в системных реакциях. Данный факт может выражаться в различиях субпопуляционного состава лимфоцитов между локальным и системным иммунитетом, а также различиями пролиферации и апоптоза лимфоцитов слизистой оболочки желудка и крови. В-третьих, эффекты и состояние системного иммунного ответа зависят от состояния организма в целом, в частности, от регуляторных механизмов других систем организма.
Библиографический список
1. Blaser, M. J. Helicobacter pylori persistence: biology and disease / M. J. Blaser, J. C. Atherton // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113. -P. 321-333.
2. Проблемы и перспективы исследований инфекции Helicobacter pylori / Л. Б. Лазебник, И. А. Морозов, А. А. Ильченко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. - № 1. - С. 4-14.
3. Хомерики, С. Г. Helicobacter pylori - индуктор и эффектор окислительного стресса в слизистой оболочке желудка традиционные представления и новые данные / С. Г. Хомерики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. - N° 1. - С. 37-46.
4. Дубцова, Е. А. Содержание цитокинов при часто рецидивирующей форме язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Е. А. Дубцо-ва, Г. Н. Соколова, И. Е. Трубицина // Медицинская иммунология. - 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 148.
5. Исаков, В. А. Хеликобактериоз / В. А. Исаков, И. В. Домрадский. - М., 2003. - С. 235-245.
6. Особенности иммунного статуса у детей с H. pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологией / И. П. Козлова, В. А. Александрова, А. С. Симбирцев и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т. 12. - № 5. - С. 112.
7. Hold, G. Innate Immune Sensors and Gastrointestinal Bacterial Infections / G. Hold, L. I. Mukhopadhya, T. P. Monie // Clinical and Developmental Immunology. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-11.
8. Характеристика апоптотической и функциональной активности лимфоцитов у больных язвенной болезнью / А. А. Останин, А. И. Пальцев, А. Г. Лебедев и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - № 1 (111). - С. 129-134.
9. D'Ellios, M. M. Helicobacter pylori Inflammation, Immunity, and Vaccines / M. M. D'Ellios, L. P. Anderson // Helicobacter. - 2007. -Vol. 12 (1). - P. 15-19.
10. Meyer, F. Modulation of innate cytokine responses by products of Helicobacter pylori / F. Meyer, K. T. Wilson, S. P. James // Infection and Immunity. - 2000. - Vol. 68. - P. 6265-6272.
11. Interkeukin-8 Promotor Polymorphism Increases the Risk of Atrophic Gastritis and Gastric Cancer in Japan / A. Taguchi, N. Ohmia, K. Shirai et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2005. - Vol. 14. - P. 2487-2493.
12. Helicobacter pylori promotes the production of thymic stromal lymphopoietin by gastric epithelial cells and induces dendritic cell-mediated inflammatory Th2 responses / M. Kido, J. Tanaka, N. Aoki et al. // Infection and Immunity. - 2010. - Vol. 78 (1). - P. 108-114.
13. Increase of antigen-presenting cells in the gastric mucosa of Helicobacter pylori-infected children / S. Krauss-Etschmann, R. Gruber, K. Plikat et al. // Helicobacter. - 2005. - Vol. 10 (3). - P. 214-222.
14. Sasidharan S., Uyub A. M. Prevalence of Helicobacter pylori infection among asymptomatic healthy blood donors in Northern Peninsular Malaysia / S. Sasidharan, A. M. Uyub // Transaction of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. - 2009. - Vol. 103 (4). - P. 395-398.
15. Соловьёва, Г. А. Эрозии желудка - отдельная нозологическая форма или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение? / Г. А. Соловьева // Внутренняя медицина. - 2007. - № 3. - С. 56-62.
16. Role of gastric epithelial cell-derived transforming growth factor beta in reduced CD4+ T cell proliferation and development of regulatory T cells during Helicobacter pylori infection / E. J. Beswick, I. V. Pinchuk, R. B. Earley et al. // Infection and Immunity. - 2011. - Vol. 79 (7). - P. 27372745.
17. Dual roles of CagA protein in Helicobacterpylori-induced chronic gastritis in mice / M. Kido, N. Watanabe, N. Aoki et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2011. - Vol. 412 (2). - P. 266-272.
18. Аруин, Л. И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л. И. Аруин, А. Л. Капуллер, В. А. Исаков. - М.: Триада-Х, 1998. - 483 c.
19. Царегородцева, Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. - М.: «Анархис», 2003. - 96 с.
20. Сравнение местной продукции ЦК у больных язвенной болезнью и хроническим НР-ассоциированным гастритом / А. Ю. Барановский,
H. М. Калинина, Э. А. Давыдова и др. // Гастробюллетень. материалы III Российского научного форума. - СПб. - 2001. - № 2-3. - С. 13.
21. Звягинцева, Т. Д. Нарушение иммунного гомеостаза при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Т. Д. Звягинцева, Д. Н. Ермолаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т. 12. - № 5. - С. 26.
22. Ивашкин, В. Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии / В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. - № 4. - С. 4-13.
23. Практические аспекты и лечения иммунных нарушений: руководство для врачей / В. А. Козлов, А. Г. Борисов, С. В. Смирнова и др. -Новосибирск: Наука, 2009. - 274 с.
24. Phenotypic variation in molecular mimicry between Helicobacter pylori lipopolysaccharides and human gastric epithelial cell surface glycoforms. Acid-induced phase variation in Lewisx and Lewisy expression by Helicobacter pylori lipopolysaccharides / A. P. Moran, Y. A. Knirel, S. N. Senchenkova et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277. - P. 5785-5795.
25. Tannaes, T. High relative content of lysophospholipids of Helicobacter pylori mediates increased risk for ulcer disease / T. Tannaes,
I. K. Bukholm, G. Bukholm // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2005. - Vol. 44. - P. 17-23.
© Агеева Е. С., Штыгашева О. В., 2014
