CC BY
19
is^^T/ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.248-097-053.5:577.1 МАРУСИК У.1.
Буковинський державний медичний ун'верситет, м. Черн'вц
ОСОБЛИВОСП ГУМОРАЛЬНОТ ЛАНКИ iMYHHOI BiAnOBiAi ШКОЛЯР1В, ХВОРИХ НА БРOHXiАЛЬHУ АСТМУ РАННЬОГО ПОЧАТКУ, ЗАЛЕЖНО BiA АЦЕТИЛЯТОРНОГО ПOЛiMOРФiЗMУ
Резюме. Метою роботи було оцтити OKpeMi показники гуморальноЧ ланки ШутоИ системи в dimeü шкльного eiKy, хворих на бронхiальну астмураннього початку, зурахуванням ацетиляторних фенотитв для покращення резyльтатiв лжування. Проведене комплексне обстеження 34 дтей шкльного вку, як хвортть на БАраннього початку (захворювання вперше проявлялось вранньому вщ). За переб^ом захво-рювання хворихрозподляли на двi клжчш групи. До першо'1 клШчног групи увшшли 16 пацieнтiв, у яких визначали повльний тип ацетилювання (середнш умст ацетильованого сульфадимезину в сечi становив менше 75,0 %). Другу клжчну групу сформували 18 школярiв, у яких вiдмiчався швидкий тип ацетилювання (середнш умкт ацетильованого сульфадимезину в сечi становив понад 75,0 %). Уйм дтям проводили iмyнологiчне доЫдження кровi II—III рiвнiв. Урезyльтатi проведених дослгджень встановлено, що наявнсть повльного типу ацетилювання в пацieнтiв 1з бронхiальною астмою раннього початку тдви-щуеризик зниження вмсту штерлейкшу-8у сироватц кровi до < 5,3 пг/мл з вiдношенням шанав (ВШ) 4,5 (95% довiрчий нтервал: 2,3—8,9) та ризик реестрацй' збльшено'1 концентрацй' Ш-4 понад 4,0 пг/мл (ВШ = 1,9), що пов'язаноз атотчним запальним процесом в органiзмi та дозволяе персоналЬзуватилку-вальну тактику в даних пацieнтiв.
Ключовi слова: бронхiальна астма, дти, ацетилювання, фенотипи, штерлейкши.
Постановка проблеми й анал1з останшх досл1джень
Попри багаторiчнi дослщження алерпчних за-хворювань, що проводяться мiжнародною стль-нотою науковщв, бронхiальна астма (БА) залиша-еться актуальною медико-сощальною проблемою як в Укра!ш, так i у свт, що зумовлено високою захворювашстю та смертшстю, а також значними економiчними витратами, пов'язаними з шваль дизащю хворих [1—3].
Зпдно з даними епщемюлопчних дослвджень, вщ алерпчних захворювань страждае до 25 % дь тей i шдлигав, тобто кожна четверта дитина, а вщ бронхiальноl астми — кожна десята [4]. Вщпо-вщно до даних ВООЗ, поширешсть бронхiальноI астми серед дитячого населення становить 10 %. У рiзних репонах Украши даний показник колива-еться вщ 5 до 9 % дитячо! популяцп [5]. Особливо гостро ниш сто!ть питання тдвищення ефектив-ност терапп даного захворювання та досягнення такого рiвня контролю, що дозволяв би дитиш вести активне сощальне життя.
На сьогодш ввдомо, що БА належить до муль-тифакторних захворювань, етюлопя й патогенез яких визначаються складною взаeмодieю генетич-них чинникiв i факторiв навколишнього серед-овища [6]. Дослщження молекулярно-генетичних особливостей спадково! схильностi бронхiальноI астми, що широко проводяться останшм часом, зосередженi в основному на виявленш ролi окре-мих гешв та кодованих ними ферментiв у патоге-незi розвитку даного захворювання, а також ефек-тивностi його терапп [7].
За даними лггератури, саме полiморфiзм генiв, якi кодують ферменти друго! фази детоксикацп ксенобютиюв, впливае на функцiональнiсть да-
Адреса для листування з автором:
Марусик У.1.
E-mail: [email protected]
© Марусик У.1., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
них фермента та пiдвищуe генетичну схильшсть до окислювального стресу та БА [8].
Враховуючи данi лiтератури про асощащю тяжко! бронхГально! астми з генетичним полГмор-фiзмом N-ацетилтрансферази ферменту, що ви-значае особливiсть метаболiчних процесiв [9], ми вважали за доцГльне оцiнити особливостi статусу гуморально! ланки iмунiтету в дiтей, хворих на БА раннього початку, з урахуванням !х ацетилятор-них фенотитв.
Мета дослвдження: оцiнити окремi показники гуморально! ланки Гмунно! системи в дггей шкГль-ного вiку, хворих на бронхiальну астму раннього початку, з урахуванням ацетиляторних фенотитв для покращення результата лiкування.
MaiepiaA та методи досл1дження
У пульмонологiчному вщдшенш Обласно! ди-тячо! клГтчно! лжарш № 1 м. Чернiвцiв у перiодi ремюп комплексно обстежено 34 дитини шильного вжу, яю хворiють на БА раннього початку (захворювання вперше проявлялось в ранньому вод). За перебiгом захворювання хворих розподь ляли на двi кишчш групи. До першо! (I) клГтч-но! групи увiйшли 16 пащента, у яких визнача-ли повгльний тип ацетилювання (середнiй вмiст ацетильованого сульфадимезину в сечi становив менше 75,0 %). Другу (II) клжчну групу сформу-вали 18 школярiв, у яких вiдмiчався швидкий тип ацетилювання (середнш вмiст ацетильованого сульфадимезину в сечi становив понад 75,0 %). За основними клiнiчними ознаками групи були по-рiвнянними.
Першу клжчну групу сформували 11 хлопчи-кiв (68,7 %) та 5 дiвчаток (31,3 %). До друго! групи увiйшло 13 хлопчиюв (72,2 %, Рф > 0,05) та 5 дiвчаток (27,8 %, Рф > 0,05). Середнiй вж хворих I групи становив 12,0 ± 0,7 року, а школярiв II групи — 11,4 ± 0,7 року (Р > 0,05). До складу першо! клжчно! групи увшшли 50,0 % мюьких та сiльських жителiв. Другу групу сформували 12 осГб (66,6 %) — мешканщв мiст i мюьких поселень та 6 хворих (33,4 %, Рф > 0,05), яю проживають у селах. Середнiй вж дебюту бронхГально! астми в дггей першо! клГтчно! групи становив 3,6 ± 0,6 року, а у II грут — 4,2 ± 0,4 року (Р > 0,05).
Отже, за статтю, вжом та мюцем проживання клГтчт групи порГвняння вГропдно не вщрГзня-лися.
Уам дгтям проводили Гмунолопчне дослвджен-ня кровГ II—III рГвтв. Умют у сироватщ кровГ Гму-ноглобулГтв клаав A, G, M визначали методом радГально! ¡мунодифузп за G. Mancini et al., а за-гального ¡муноглобулшу Е (IgE), штерлейкшу-4 (IЛ-4) та Ш-8 у сироватщ кровГ — методом Гмуно-ферментного аналГзу. Швидюсть процесГв ацетилювання дослщжували за методом Пребстинг — Гаврилова в модифжацп Тимофеево!, зважаючи на те, що вона характеризувала особливосп II фази системи бютрансформацп ксенобютиюв.
Статистичну обробку результата дослiдження здiйснювали за допомогою методiв вaрiaцшноi статистики, використовуючи статистичну про-граму StatSoft Statistica v. 5.0, та з позицп клжчно! епщемюлогп з урахуванням абсолютного, вщнос-ного ризикiв та ввдношення шансiв (ВШ) iз зазна-ченням 95% довiрчого iнтервалу (95% Д1).
Результати досл1дження та обговорення
Порiвняльний aнaлiз показникiв гуморальное ланки iмунiтету в дiтей iз фенотипом БА раннього початку за рiзноi активност N-ацетилтрансферази показав, що вмiст 1Л-8 в сировaтцi кровi у хворих обох клжчних груп суттево не вiдрiзнявся, од-нак практично у три-чотири рази перевищував норму за даними виробника (2 пг/мл). Так, середнш вмют 1Л-8 у сироватщ кровi осiб першо! групи становив 6,8 ± 1,2 пг/мл та 8,7 ± 1,4 пг/мл (Р > 0,05) у пащента, у яких рееструвався швидкий тип ацетилювання. Водночас майже в половини (42,8 %) дггей — «повшьних ацети-ляторiв» вiдмiчaлося зниження рiвня штерлей-кiну-8 у сировaтцi кровi (менше н1ж 5,3 пг/мл), тодi як у другш групi воно траплялося лише в 14,3 % випадюв (Рф > 0,05). При цьому повшьний тип ацетилювання в дггей, хворих на БА раннього початку, асощювався зi зниженням концентрацп штерлейкшу-8 у сировaтцi кровi (менше 5,3 пг/мл) вщносно групи «швидких aцетиляторiв» таким чином: вiдносний ризик — 1,8 (95% Д1: 1,1—3,2), абсолютний ризик — 0,3 при вщношент шaнсiв 4,5 (95% Д1: 2,3-8,9).
Важливими iндикaторaми хронiчного алер-пчного запалення при бронхiaльнiй aстмi е вмют 1Л-4, бiологiчний ефект якого пов'язаний iз регу-ляцiею синтезу iмуноглобулiну Е та пiдтримкою еозинофшьного запалення в респiрaторному тракт [10]. Порiвняльний aнaлiз вмiсту даного цитокь ну в сировaтцi кровi школярiв обох клiнiчних груп не виявив вiрогiдних вiдмiнностей. Так, середня концентрaцiя 1Л-4 у сировaтцi кровi дiтей першо^ клжчно'! групи становила 8,8 ± 1,9 пг/мл, а в оаб другое групи — 8,5 ± 1,9 пг/мл (Р > 0,05). Попри вщсуттсть вiрогiдних вiдмiнностей у показниках середньо^ концентрацп даного цитокiну в сироватщ кровi дiтей iз рiзними ацетиляторними фенотипами БА, практично в кожного другого пащента першо^ клжчно'! групи (44,4 %) рееструвався тдвищений вмют 1Л-4 (понад 4,0 пг/мл), тодi як у обстежених друго'! групи — лише у 28,6 % випад-юв (Рф > 0,05). Тенденщя до шдвищеного вмiсту iнтерлейкiну-4 у сировaтцi кровi дiтей, хворих на бронхiaльну астму раннього початку iз повiльним типом ацетилювання, збпаеться з лiтерaтурними даними, що вщзначають чiтку aсоцiaцiю м1ж да-ним ацетиляторним фенотипом астми й атотчним запальним процесом оргатзму [11, 12]. Водночас вiдмiчено, що повшьний тип ацетилювання в пащента iз фенотипом БА раннього початку прак-
Таблиця 1. Показники концентрацИ ¡муноглобул'1н'1в основних клас'в у сироватщ кров1 дтей ¡з р1зними ацетиляторними фенотипами бронхiальноi' астми раннього початку, Р > 0,5
Показники 1група II група
1муногпобулш М 1,7 ± 0,3 1,3 ± 0,1
1муноглобулш G 12,8 ± 2,0 11,1 ± 1,1
1муноглобулш А 1,6 ± 0,2 1,5 ± 0,2
тично удвiчi збшьшуе ризик реестрацп шдвищено! концентрацп 1Л-4 у сироватщ кровi вiдносно осiб друго! групи. Зокрема, показник вiдношення шан-сiв становить 1,9 (95% Д1: 1,1-3,6).
Оскiльки розвиток бронхiальноi астми повсяк-час асоцiюeться з вродженою, генетично детер-мiнованою гiперпродукцieю 1§Е [13], нами до-слiджено його вмют у сироватцi кровi обстежених дггей. Встановлено, що вмiст загального 1§Е у сироватцi кровi у двох третин iз обстежених нами хворих (77,8 %) перевищував популяцшну норму здорових дiтей (120 МО/мл), однак у пащенпв першо! клжчно! групи вiн був дещо нижчим. Так, вмiст iмуноглобулiну Е у сироватщ кровi школярiв iз повшьним ацетиляторним фенотипом становив 515,2 МО/мл, а в оаб друго! клжчно! групи — 705,1 МО/мл (Р > 0,05). Проте концентрацiя 1§Е, що перевищувала 800,0 МО/мл, рееструвалась у 66,7 % дiтей першо! клжчно! групи та лише у 44,4 % випадюв — у другш (Р > 0,05) груш порiв-няння.
Згiдно з даними лггератури [14], Т-хелпери 2-го порядку активують перетворення загальних iму-ноглобулiнiв М та О в 1§Е, а вмют iмуноглобулiну А опосередковано вказуе на актившсть запального процесу в оргашзмь Виходячи з цього, проведено аналiз концентрацп! даних iмуноглобулiнiв в сироватщ кровi результати якого наведен в табл. 1.
Незважаючи на те, що м1ж групами не виявлено вiроriдноI вiдмiнностi за рiвнем 1§М у сироватцi кров^ його значення, що перевищували 1,7 мг/мл, рееструвались у кожно! четверто! обстежено! ди-тини (25,0 %) першо! групи на противагу 13,0 % оиб друго! групи (Рф > 0,05).
Наявнiсть повiльного ацетиляторного фенотипу БА раннього початку асощювалася з тдвищен-ням до зазначеного вище рiвня iмуноглобулiну М сироватки кровi таким чином: атрибутивний ризик — 0,2, вщносний ризик — 1,4 (95% Д1: 0,7-2,6) при вщношенш шансiв 2,2 (95% Д1: 1,1-4,7).
Водночас у половини пащенпв першо! групи спостерпався пiдвищений вмiст 1§А у сироват-цi кровi порiвняно з дггьми зi швидким ацетиля-торним фенотипом БА раннього початку. Так, концентрацiя iмуноглобулiну А в сироватцi кро-вi вище 1,3 мг/мл визначалася у 58,3 % школярiв iз середшм вмiстом ацетиляторного сульфадимезину в сечi менше 75 % та лише в 40,0 % оиб (Рф > 0,05) друго! клжчно! групи.
Отже, у бшьшосл пащенлв iз повiльним ацетиляторним фенотипом бронхiальноI астми ранньо-
го початку вiдмiчaеться пiдвищенa концентрaцiя iмуноглобулiнiв G, М, А та 1Л-4 у сироватщ кров^ що опосередковано сввдчить про вирaженiсть ато-пiчного запального процесу в дано1 когорти оиб.
Висновки
1. Нaявнiсть повiльного типу ацетилювання у пaцiентiв iз бронхiaльною астмою раннього початку пщвищуе ризик зниження вмiсту штерлей-кшу-8 у сировaтцi кровi < 5,3 пг/мл iз вщношен-ням шанав 4,5 (95% Д1: 2,3-8,9).
2. При повшьному ацетиляторному фенотипi бронхiaльноi астми раннього початку зростае ризик реестрацп збшьшено1 концентрацп 1Л-4 понад 4,0 пг/мл (ВШ = 1,9), що пов'язано з атотчним запальним процесом оргашзму та дозволяе персо-нaлiзувaти лiкувaльну тактику в даних пащенпв.
Список л1тератури
1. World Health Organization. Bronchial asthma. Fact Sheet NE 307. — Geneva: World Health Organization, 2008.
2. Kim H.Y. The many paths to asthma: phenotype shaped by innate and adaptive immunity / H.Y. Kim, R.H. DeKruyff, D.T. Umetsu // Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11 (7). — P. 577-584.
3. Yang I.V. Epigenetics and prenatal influences on asthma and allergic airway disease/I.V. Yang//Breath. — 2014. — Vol. 10, № 1. — P. 25-31.
4. Фактори ризику виникнення 6ponxianbnoi астми у di-тей/В.П. Костромна, О.О. Речкта К. О. Мельник [та т.]// Астма та алергiя. — 2013. — № 2. — С. 21-24.
5. Гнатейко О.З. Деяк аспекти проблемиранньоЧ дiагнос-тики бронхiальноiастми в дтей/ О.З. Гнатейко, О.М. Садо-ва // Здоровье ребенка. — 2009. — № 5 (20). — С. 34-38.
6. Полиморфизм ксенобиотиков метаболизма генов глутатион-S-трансферазы (GSTT1, GSTM1) и цитохрома P450 (CYP2E1 и CYP2C19) у пациентов с атопической бронхиальной астмой / Е.Ю. Брагина, М.Б. Фрейдин, И.А. Тен [и др.] // Бюллетень СО РАМН. — 2005. — № 13. — С. 121125.
7. Study on possible role ofCYP1A1, GSTT1, GSTM1, GSTP1, NAT2 and ADRB2 genes polymorphisms in bronchial asthma development in children / P.F. Tatarskyy, N.G. Chumachenko, A.M. Kucherenko [at al.] // Biopolymers and Cell. — 2011. — Vol. 27. № 1. — С. 66-73.
8. Barta J. N-Acetyltransferases as markers for asthma and allergic / J. Barta, B. Ghosh//Atopic disorders current drug metabolism. — 2008. — Vol. 9, № 6. — Р. 546-553.
9. Ортеменка 6.П. Значимость показателей гиперреактивности дыхательных путей в диагностике эозинофильно-го фенотипа бронхиальной астмы у детей в зависимости от ацетиляторного полиморфизма / 6.П. Ортеменка // Межрегиональный сборник научных работ с международным участием (к 70-летию образования Ярославского медицинского института) [«Актуальные вопросы современной педиатрии»]/ Под ред. В.И. Марушкова, И.М. Мельниковой, Ю.Л. Мизер-ницкого. — Ярославль: Аверс Плюс, 2014. — С. 192-195.
10. Golden M.P. Leukotrienes / M.P. Golden, W.R. Henderson // The New England Journal of Medicine. — 2009. — № 357. — P. 1841-1854.
11. Association between the N-acetylation genetic polymorphism and bronchial asthma/M. Nacak, A.S. Aynacioglu, A. Filiz [et al.] // Br. J. Clin. Oharmacol. — 2002. — Vol. 54 (6). — P. 671-674.
12. Batra J. Arylamine N-acetyltransferase gene polymorphism: markers for atopic asthma, serum Ig E and blood eosinophil
counts / J. Batra, S.K. Sharma, B. Ghosh // Molecular Biology. — 2009. — Vol. 43 (1). — P. 55-67.
13. IgE in childhood asthma: relevance of demographic characteristics and polysensitisation / M. Silvestri, A. Pistorio, E. Bat-tistini [et al.]//Arch. Dis. Child. — 2010. — № 95. — P. 979-984.
14. Kim H. Asthma / H. Kim, J. Mazza //Allergy, Asthma and Clinical Immunology. — 2011. — Vol. 7, № 1. — P. 1102-1111.
OTpuMaHO 09.01.15 ■
Марусик У.И.
Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы
ОСОБЕННОСТИ ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНА ИММУННОГО
ОТВЕТА ШКОЛЬНИКОВ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАННЕГО НАЧАЛА, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ АЦЕТИЛЯТОРНОГО ПОЛИМОРФИЗМА
Резюме. Целью работы было оценить отдельные показатели гуморального звена иммунной системы у детей школьного возраста, больных бронхиальной астмой раннего начала, с учетом ацетиляторных фенотипов для улучшения результатов лечения. Проведено комплексное обследование 34 детей школьного возраста, страдающих БА раннего начала (заболевание впервые проявлялось в раннем возрасте). По течению заболевания больных распределяли на две клинические группы. В первую клиническую группу вошли 16 пациентов, у которых определяли медленный тип ацетилирования (среднее содержание ацетилированного сульфадимезина в моче составляло менее 75,0 %). Вторую клиническую группу сформировали 18 школьников, у которых отмечался быстрый тип ацети-лирования (среднее содержание ацетилированного сульфадимезина в моче составляло более 75,0 %). Всем детям проводили иммунологическое исследование крови II—III уровней. В результате проведенных исследований установлено, что наличие медленного типа ацетилирования у пациентов с бронхиальной астмой раннего начала повышает риск снижения содержания интерлейкина-8 в сыворотке крови до < 5,3 пг/мл при отношении шансов (ОШ) 4,5 (95% доверительный интервал: 2,3—8,9) и риск регистрации увеличенной концентрации ИЛ-4 более 4,0 пг/мл (ОШ = 1,9), что связано с атопическим воспалительным процессом организма и позволяет персонализировать лечебную тактику у данных пациентов.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, ацетилиро-вание, фенотипы, интерлейкины.
Marusyk U.I.
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
FEATURES OF THE HUMORAL IMMUNE RESPONSE IN SCHOOL-AGE CHILDREN WITH EARLY-ONSET BRONCHIAL ASTHMA DEPENDING ON ACETYLATION POLYMORPHISM
Summary. The objective of the work was to study the individual indicators of the humoral immune system in school-age children with early-onset bronchial asthma (BA), considering acetylation phenotypes to improve treatment outcomes. There has been carried out a comprehensive examination of 34 school-age children with early-onset BA (disease first manifested at an early age). Depending on the course of the disease, patients were divided into two clinical groups. The first clinical group included 16 patients with slow acetylation (average content of acetylated sulfadimine in urine was less than 75.0 %). The second clinical group consisted of 18 pupils with fast acetylation (average level of acetylated sulfadimine in urine was over 75.0 %). All children underwent immunological blood test of II—III levels. The studies found that slow acetylation in patients with early-onset asthma increases the risk of reduction in the amount of interleukin-8 in blood serum < 5.3 pg/ml with odds ratio (OR) 4.5 (95% confident interval (CI): 2.3-8.9), as well as the risk of higher concentration of IL-4 more than 4.0 pg/ml (OR = 1.9) that is associated with atopic inflammation of the body and allows you to personalize treatment tactics in these patients.
Key words: bronchial asthma, children, acetylation, phenotypes, interleukins.
