CC BY
324
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
© Коллектив авторов, 2009
И.Б. Алакаева, Н.В. Непокульчицкая, Г.А. Самсыгина, Т.А. Высоцкая
ОСОБЕННОСТИ ГЕМОПОЭЗА ВО ВНУТРИУТРОБНОМ ПЕРИОДЕ И ВЛИЯНИЕ НА НЕГО ВРОЖДЕННЫХ ИНФЕКЦИЙ
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
Для эмбрионального кроветворения характерна смена локализации в ряде внезародышевых и зародышевых органов. По ведущей роли того или иного органа выделяют три [1], по данным других авторов [2, 3] — четыре периода: мезобластичес-кий, печеночный, селезеночный, медуллярный.
Мезобластический тип кроветворения возникает в желточном мешке, аллантоисе, хорионе, стебле хориона приблизительно к концу 2-й — началу 3-й недели после оплодотворения. К этому времени под энтодермой появляются плотные скопления мезенхимных клеток — кровяные островки. К концу 3-й недели центральные клетки островков округляются и превращаются в кроветворные клетки. Периферические клетки уплощаются и становятся эндотелиоцитами возникающих таким образом кровеносных сосудов. Первые клетки крови появляются как вне сосудов, так и внутри них. Но по мере разрастания сосудистой сети интраваскулярное кроветворение становится ведущим. Среди клеток крови, образующихся в этот период, преобладают крупные первичные эритропоэтические клетки, содержащие ядра. Выделяют крупные бласты с базофильной цитоплазмой, проэритробласты с полихроматофиль-ной цитоплазмой, эритробласты, ортохромные с эксцентричным ядром и безъядерные эритроб-ласты. Все эритробласты этого периода называют мегалобластами, а процесс мегалобластическим кроветворением. Гемоглобин эмбрионального типа отличается высокой степенью связывания с кислородом и встречается до 12 недель развития. На 7-й-8-й неделе развития эмбриона появляются мегалоциты (гипохромные эритроциты), нормо-бласты и нормоциты, количество которых к 12-й неделе резко возрастает (до 74%), а мегалобласты практически исчезают. Хотя в мезобластический период кроветворения отмечается преимущественно эритропоэз, тем не менее в этот период можно обнаружить клетки-предшественницы всех гемо-поэтических ростков [4, 5]. Гранулоциты обнаруживаются в крови эмбрионов на 4-й-5-й неделе, лимфоциты — на 6-й неделе, а моноциты и активированные макрофаги — на 8-й неделе. Клетки гранулоцитарного, моноцитарного, лимфоцитар-
ного и мегакариоцитарного рядов малочисленны. Кроветворение во внезародышевых органах прекращается к 9-й неделе [1].
Печеночный этап гемопоэза возникает с 5-й недели гестации. В течение 3-6 месяцев печень становится главным органом гемопоэза, а также печень является местом образования эритропоэтина [1, 4, 5]. Источником кроветворения в печени является полипотентная гемопоэтическая стволовая клетка. Во время закладки печени на 3-й-4-й неделе эмбриогенеза в сосудистую систему закладки приносятся стволовые клетки первой генерации. Внутри сосудов печени вначале образуются мега-лобласты. На 4-й-5-й неделе между гепатоцитами появляются клетки-предшественницы с базофиль-ной цитоплазмой и эксцентричным ядром, лимфо-идные клетки, эритробласты и макрофаги. С 7-й недели число примитивных эритробластов уменьшается и преобладающими становятся нормоциты. На 9-й-15-й неделях дефинитивные эритроциты составляют 95% всех кроветворных клеток печени. Гемоглобин эмбрионального типа сменяется на фетальный. Ведущим становится экстраваскуляр-ное кроветворение. В течение первых 15 недель уровень гранулоцитопоэза низкий. С 21-й недели начинается увеличение числа гранулоцитов с локализацией в соединительной ткани портальных зон печени. Мегакариоциты определяются в печени с 5-й недели, лимфоциты — с 7-й недели. Содержание лимфоцитов повышается по мере увеличения сроков гестации и к 22-й-27-й недели составляют 10%. В печени содержатся стволовые и комми-тированные клетки-предшественники миелоид-ного и лимфоидного рядов. В печени начинается образование В-лимфоцитов. Пре-В-лимфоциты определяют по содержанию цитоплазматических иммуноглобулинов (^), В-лимфоциты — по мембранным В-лимфоциты выявляются в печени эмбриона человека на 8-й-9-й неделе. Макрофаги появляются в значительных количествах с самого начала кроветворения в печени, но с 6-й недели их количество снижается. Наиболее высокое количество миелоидных клеток-предшественников отмечается на 9-й и 21-й неделях гестации. В первый подъем (9-я неделя) миелопоэз носит моноци-
то-макрофагальный характер, также наблюдается активность клеток предшественников эритропоэ-за. На 21-й неделе — второй подъем — преобладают миелобласты и промиелоциты, иногда зрелые гранулоциты. Спонтанный эритропоэз отсутствует. К моменту рождения ребенка гемопоэз в печени прекращается, хотя в течение 1-й недели пос-тнатальной жизни ребенка у него в печени могут обнаруживаться единичные гемопоэтические элементы [2].
Селезенка закладывается на 5-й-6-й неделе эмбриогенеза, кроветворение в селезенке начинается с 11-й-12-й недели гестации [2, 3]. Первоначально в селезенке определяются грануло,- эритро-и мегакариоцитопоэз. Лимфоциты появляются на 11-й неделе, а в 13 недель выявляются В-лим-фоциты с ^ рецепторами. С 12-й недели размер селезенки увеличивается, в пульпе идет диффе-ренцировка ретикулярных клеток, появляются аргирофильные волокна и очаги миелоидного кроветворения. Белая пульпа формируется на 15-й неделе. Гемопоэз в селезенке продолжается до 6 месяцев эмбриогенеза, на 7-м месяце миелопоэз угасает и усиливается лимфоцитопоэз. Некоторые авторы считают, что селезенка играет значительную роль не столько как орган фетального гемопо-эза, сколько как место секвестрации и деструкции клеток [2].
Становление кроветворения в костном мозге. Формирование костного мозга связано с образованием костей. Он появляется на 7-й-8-й неделе эмбриогенеза в ключице, далее на 9-й-10-й неделе — в трубчатых костях, на 18-й-19-й неделе — в ребрах, телах позвонков и грудине. У плода 11-й-14-й недель гестации в подвздошной кости определяются незрелые гемопоэтические клетки и эритроциты, на 23-й-27-й неделе гестации обнаруживаются элементы всех трех ростков кроветворения на всех стадиях развития. В диафизах плечевой и бедренной кости среди костно-мозговых элементов определяются клетки миелоидного и мегакарио-цитарного ряда. К 22-й неделе гестации количество гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге составляет 1,6%. Эмбриональный костный мозг отличается от других типов гемопоэза тем, что здесь доминирует миелопоэз. Эритропоэз в эмбриональном костном мозге развивается позже и в основном смешивается с процессом миелопоэза. Различные очаги эмбрионального гемопоэза активны на соответствующих этапах развития. За этой активацией следует программируемая инволюция. Исключение составляет костный мозг, который сохраняется как основной центр гемопоэза у взрослых.
Существует гипотеза о качественном различии стволовых клеток в разные периоды жизни человека [6]. Согласно этой гипотезе, смена мест основного кроветворения в эмбриогенезе представляет собой не перемещение одинаковых стволовых
клеток из одного органа в другой, а пролиферацию иной стволовой группы клеток. В связи с чем мы видим морфофункциональные различия эритроцитов плода, новорожденного и взрослого, а также разнообразие лейкозов по форме и возрасту пациентов.
Состав крови плода отражает динамику кроветворения в органах гемопоэза. До 12 недель в сосудистом русле идет мегалобластический эритро-поэз, в нем циркулируют моноциты и макрофаги, фагоцитирующие отдельные эритроидные клетки и их ядра. С 13-й недели число ядросодержащих эритроидных клеток снижается и начинается повышение дефинитивных эритроидных клеток. Наибольшее содержание ядросодержащих эритро-идных клеток отмечается в 24-25 недель. На протяжении первых 7 суток постнатальной жизни ядросодержащие эритроидные клетки исчезают. Первые гранулоциты и их предшественники определяются в крови эмбриона в 4-5 недель. До 20 недель они составляют в миелограмме 4-7% всех клеток. В 21-23 недели активизируется грану-лоцитопоэз в костном мозге и в крови отмечается снижение клеток-предшественников гранулоци-тов и повышается количество зрелых гранулоци-тов. В 6 недель в крови определяются лимфоциты, к 21-23-й неделе они составляют 56-60% от всех лейкоцитов. В этот период отмечается активность развития лимфоидных органов. На 24-25-й неделе количество лимфоцитов снижается до 27% и снова повышается на 28-30-й неделе до 43-48%. К моменту рождения количество лимфоцитов снова снижается до 33-35%. С 8-й недели появляются большие гранулярные лимфоциты — МК-клетки. Они составляют 2-13% от всех лимфоцитов. Т- и В-лимфоциты выявляются в крови с 13-й недели. Содержание Т-лимфоцитов с 13-й до 40-й недель увеличивается от 13 до 60%. Концентрация В-лим-фоцитов достигает максимального значения (28%) в 21-23 недели и 28-30 недель.
Кровь у новорожденного имеет некоторые особенности гемограммы и лейкоцитарной формулы. Характерно повышенное содержание эритроцитов — до 6-7 млн/мкл. К 10-14-м суткам количество эритроцитов приближается к количеству эритроцитов у взрослых, затем к 3-6 месяцам уменьшается, с 5-6 месяцев до 1 года — постепенно увеличивается. Для новорожденных характерны анизоцитоз, наличие макроцитов и ретикулоци-тов [1]. Средняя продолжительность жизни эритроцитов у детей до 1 года меньше, чем у взрослых. В крови новорожденного повышенное содержание гемоглобина и в первые сутки после рождения составляет в среднем 200 г/л. Со 2-го дня уровень гемоглобина постепенно снижается до 140-150 г/л к 1 месяцу. Снижение содержания гемоглобина продолжается в течение первого полугодия жизни, остается низким до 1 года и только затем начинает постепенно повышаться. К 1 году жизни
124
Педиатрия/2009/Том 87/№4
фетальный гемоглобин сменяется на гемоглобин взрослого типа. Уровень тромбоцитов в крови новорожденного такой же, как у взрослых, колебания содержания в течение первого года жизни незначительные. Характерно наличие юных форм тромбоцитов. Количество лейкоцитов в первые сутки после рождения повышено до 11,4-22,0 тыс/мкл, начиная со 2-го дня число лейкоцитов снижается и достигает к 1 месяцу 7,6-12,4 тыс/ мкл. В течение первого года жизни количество лейкоцитов остается относительно стабильным. В лейкоцитарной формуле преобладают нейтро-филы (60-65%), часто со сдвигом влево, моноциты составляют 8-14%, эозинофилы — 0,5-3%, базофилы — до 1%, лимфоциты — 20-30%. На 4-е сутки происходит первый физиологический перекрест — уравнивается количество нейтрофи-лов и лимфоцитов. В возрасте 1-2 лет лимфоциты составляют 65%, нейтрофилы — 25%. В 4 года наступает второй физиологический перекрест — количество лимфоцитов и нейтрофилов опять становится одинаковым, а нейтрофильный профиль устанавливается к 14-15 годам.
Анализ данных литературы последних 15 лет, показал, что и в настоящее время достаточно актуальной является проблема врожденных инфекций (ВИ) вследствие высокого тератогенного действия различных возбудителей, а также их влияния на гемопоэз новорожденного.
По данным многих авторов [7, 8], гематологические изменения (анемия, нейтропения, тром-боцитопения) чаще встречаются при ВИ, вызванных сочетанием вируса простого герпеса (ВПГ) с цитомегаловирусом (ЦМВ). Другими авторами [9-11] описаны гематологические изменения при наличии только герпетической инфекции, при этом в равной степени отмечались лейкопения и лейкоцитоз, реже выявлялись тромбоцитопения и анемия. Все авторы [12-16] считают, что из гематологических проявлений при врожденной ЦМВИ чаще встречается тромбоцитопения (76%). Причины возникновения тромбоцитопении и геморрагического синдрома одни авторы [7] связывают с репродукцией ЦМВ в мегакариоцитах костного мозга, другие [9] — с синдромом диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания. Кровотечения, наблюдающиеся в 40-50% случаев генерализованной герпетической инфекции, вызваны диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. Кровотечения ассоциированы с тромбоцито-пенией и вариабельным дефицитом фибриногена и факторов V и VIII [14].
В ряде наблюдений геморрагический синдром характеризовался не только подкожными кровоизлияниями и петехиями, но легочными и желудочно-кишечными кровотечениями [9]. По данным Шабалдина А.В. и соавт. [17], у всех детей с ЦМВИ была выявлена среднетяжелая анемия, причем гемолитический характер анемии имел место у одно-
го ребенка, у остальных анемия была смешанного генеза (инфекционного и анемия недоношенных). Некоторыми авторами [12] отмечается в периферической крови лейкоцитоз со сдвигом влево в нейтрофильном ряду (50%). Случаи цитопении описаны при сочетании ЦМВИ с ВПГ [7, 8].
Впервые доказана возможность непосредственного поражения ВПГ костного мозга, селезенки и тимуса (метод гибридизации in situ) [7]. Кроме того, была выявлена иммуносупрессорная активность ВПГ в отношении Т-лимфоцитов и нейтро-фильных гранулоцитов.
При морфологическом исследовании у погибших плодов и новорожденных с генерализованной ЦМВИ в костном мозге отмечалось омоложение клеток с картиной реактивного эритробластоза и пролиферацией незрелых клеточных элементов миелоидного и эритроидного ряда. Отмечались очаги экстрамедуллярного кроветворения [9, 18, 19].
При хламидийной инфекции со стороны периферической крови, по данным литературы [20], чаще наблюдаются анемия и моноцитоз, возможно развитие эозинофилии к концу 1-2-й недели. Другие авторы [12] отмечают, что в 50% случаев наблюдается лейкоцитоз со сдвигом влево в ней-трофильном ряду.
Выраженная тромбоцитопения, геморрагическая сыпь на коже характерны для острого токсо-плазмоза [14, 16, 21, 22].
По данным литературы [20], у всех новорожденных с микоплазменной инфекцией наблюдаются нормохромная анемия, эозинофилия, моноци-тоз, реже лейкоцитоз, нейтрофилез.
Для врожденной краснухи характерно развитие тромбоцитопенической пурпуры. Большинство авторов описывает только тромбоцитопению со стороны периферической крови [9, 14, 23].
Парвовирус В19 литически размножается в эритробластах в печени, селезенке, костного мозга и приводит к торможению эритропоэза [14, 18]. Происходит сокращение продолжительности жизни эритроцитов до 45-70 дней, резкое снижение уровня ретикулоцитов, вплоть до их полного исчезновения. Возможно временное снижение уровня лимфоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов.
Анализ данных литературы показал наличие разнонаправленных исследований, касающихся ге-мопоэза плода и новорожденного. Эти исследования проводятся в разные сроки жизни плода и детей первых месяцев жизни, не носят системный характер и в основном определяются теми гематологическими изменениями, которые появляются в результате воздействия различных возбудителей на гемопоэз.
Таким образом, полученные сведения позволяют сделать вывод о необходимости проведения исследований и выявления изменений в гемопо-эзе плода и новорожденного в результате воздействия на эту систему различных инфекционных агентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бобова Л.П., Кузнецов С.Л., Сапрыкин В.П. Гистофизио-логия крови и органов кроветворения и иммуногенеза. М.: «Новая волна», 2003.
2. Алексеев НА. Клинические аспекты лейкопений, ней-тропений и функциональных нарушений нейтрофилов. СПб.: Фолиант, 2002.
3. Schiffman F.Е. Haemathologic pathophisiology. Philadelphia, NY, Lippincott. Raven, 1998.
4. Pallisiter C. Blood. Physiology and Pathophisiology. Boston, Butterworth Heinemann, 1997.
5. Banasik C. Pathophisiology. Philadelphia, NY, Saunders, 2000.
6. Воробьев А.И., Брилиант М.Д. и др. Руководство по гематологии. М.: Медицина, 1985.
7. Цинзерлинг А.В., Цинзерлинг ВА. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. 2-е изд. СПб.: Сотис, 2002.
8. Рыжова О.Б., Торубарова НА. Роль вирусных инфекций в патогенезе цитопенических синдромов у новорожденных детей. Материалы XI конгресса «Человек и лекарство». М., 2004: 137-138.
9. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Вирусные инфекции и беременность. М.: Дипак, 2005.
10. Kohl S. Neonatal herpes simplex virus infection. Clin. Perinatol. 1997; 24: 129.
11. Jenkins M, Kohl S. New aspects of neonatal herpes. Infectious Diseases clinics of North America. 1992; 6; 59-74.
12. Капранова Е.И., Белоусова Н.А., Мельникова Е.В. и др. Клиническое течение и диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997; 27-30.
13. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко НА. Внутриутробные инфекции: Учебное пособие. М.: ООО «Медицинское
информационное агентство», 2006.
14. Румянцев А.Г. Гематологические проявления внутриутробных инфекций. Леч. дело. 2004; 1: 9-17.
15. Stagno S. Britt W. Cytomegalovirus infections. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed. Eds. Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006.
16. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.
17. Шабалдин А.В., Балаянова ЛА., Казакова Л.М. Применение полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций у плодов и новорожденных. Педиатрия. 2000; 3: 38-41.
18. СенчукА.Я., Дубоссарская З.М. Перинатальные инфекции: практическое пособие. М.: МИА, 2005.
19. Stagno S. Pass RF. doud G. Primary cytomegalovirus infection in pregnancy. Incidence, transmission to fetus and outcome. JAMA. 1986; 256: 1904-1908.
20. Газовская Л.А. Клиническое течение и лабораторная диагностика внутриутробных инфекций (хламидийной, мико-плазменной, цитомегаловирусной и герпесвирусной) у новорожденных детей. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1997.
21. Remington, JS, McLeod, R, Thulliez, P, Desmonts, G. Toxoplasmosis. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed. Eds. Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006.
22. Epps RE, Pittelkow MR, Su WP. TORCH syndrome. Semin. Dermatol. 1995; 115: 680.
23. Cooper LZ. Alford CA. Rubella. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed (Eds), Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ, Elsevier Saunders, Philadelphia, 2006.
© Коллектив авторов, 2008
