CC BY
220
№ 1/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ
В ПЕРИОД ПУБЕРТАТА (Обзор литературы)
Т.В. СЕМИЧЕВА, Т.Д. БАКАНОВА
Эндокринологический научный центр (директор - академик РАМН И. И. Дедов) РАМН, Москва
В период полового созревания вместе с появ-Ц лением вторичных половых признаков ускоряется линейный рост детей. В это время происходят значительные метаболические изменения в костной ткани, приводящие к росту кости в длину, увеличению ее диаметра, нарастанию костной массы [25).
Гистогенез костной ткани, влияние гормона роста и половых стероидов на формирование костной ткани
Развитие костной ткани (остеогистогенез) начинается и наиболее активно протекает у эмбриона (эмбриональный остеогенез), продолжаясь после рождения (постнатальный остеогенез). Процессы постна-тального гистогенеза обеспечивают рост костей в детском и подростковом возрасте. Формирование костей (как органов) завершается в среднем к 25 годам, однако гистогенез костной ткани при этом не прекращается, поскольку у взрослого в физиологических условиях она подвергается постоянной внутренней перестройке (ремоделированию).
Регуляция роста кости в длину осуществляется путем изменения скорости пролиферации хондроцитов в хрящевых колонках. В растущем организме она поддерживается на необходимом уровне благодаря сбалансированному комплексу регуляторных сигналов, в частности гормональных. В процессе роста длинных трубчатых костей пролиферирующие хондроциты эпи-физарной ростовой пластинки формируют хрящевую матрицу, которая в последующем подвергается дегенерации и замещается костной тканью по направлению к метафизу. Эпифизарная ростовая пластинка представляет собой хрящевую структуру, располагающуюся между окостеневшим эпифизом и костью ме-тафиза. Ширина эпифизарной ростовой пластинки обычно пропорциональна интенсивности деления клеток и скорости продольного роста кости [30]. На конечной стадии клетки претерпевают дегенеративные изменения в гипертрофической зоне и зоне кальцифика-ции и инкорпорируются в кость метафиза [30]. Завершение роста трубчатой кости в длину (после полового созревания) обусловливается снижением пролифератив-ной активности хондроцитов в эпифизарной хрящевой пластинке при сохранении прежнего темпа дегенеративных изменений и процессов обызвествления [1].
Наиболее важным стимулятором продольного роста костей в длину является гормон роста (ГР). В соответствии с "соматомединовой" теорией ГР действует на периферии через ИРФ-1, который вырабатывается преимущественно в печени. Однако в последние годы обнаружено, что рецепторы ГР в разные возрастные периоды определяются как в зародышевой, так и в пролиферативной и гипертрофической зонах ростовой пластинки [39]. Показано, что ГР способен стимулировать рост костной ткани без параллельной ак-
тивации продукции ИРФ-1 в печени [17]. Green с соавт. предложили гипотезу так называемого "двойного эффекта" ГР, в соответствии с которой ГР первоначально инициирует дифференцировку различных клеток-предшественников соединительной ткани, после чего ИРФ-1 воздействует на рост клона этих клеток [16]. В настоящее время установлено, что ГР вызывает увеличение костной массы. Кроме того, он активизирует обмен костной ткани, вызывая усиление остеооб-разования и, в меньшей степени, костной резорбции [9]. В настоящее время доказано наличие рецепторов к ГР [5] и ИРФ-1 на остеобластях. ИРФ-1 способен также прямо стимулировать синтез остеокальцина [34].
Половые стероиды являются активными модуляторами секреции ГР: спонтанная среднесуточная концентрация ГР на поздних стадиях пубертата повышается приблизительно в 3 раза, что происходит пар&ч-лельно с увеличением скорости роста [23]. Кроме того, половые стероиды могут оказывать прямой эффект на рост кости. Известно, что в хондроцитах имеются рецепторы к андрогенам и эстрогенам [16]. Причем хондроциты детей, находящихся на ранней стадии пубертата, наиболее чувствительны in vitro к воздействию половых стероидов [7]. Эстрогены и андрогены оказывают также большое влияние на формирование кости и костный метаболизм. Эстрогены играют ведущую роль в регуляции костной резорбции. Рецепторы к эстрогенам обнаружены на остеокластах и ос-теоцитах [19]. Эстрогены подавляют активность остеокластов, наиболее вероятно в стадии ранней их диф-ференцировки. Андрогенные рецепторы также были обнаружены на человеческих остеобластоподобных клетках in vitro [3]. Андрогены оказывают анаболическое действие на костную ткань путем прямого влияния на остеобластическую функцию, являясь стимуляторами костеобразования, оказывая непрямое действие на костную резорбцию, увеличивая кальциевую абсорбцию и снижая активность ПТГ. В эксперименте выявлено увеличение ширины эпифиза у крыс при введении тестостерона в эпифизарную пластинку боль-шеберцовой кости [31].
В настоящее время выдвигаются предположения о ведущей роли эстрогенов в формировании костной массы у детей обоего пола. Влияние андрогенов на костную ткань может быть опосредовано через эстро-генные рецепторы после превращения анрогенов в эстроген с участием ароматазы. Отмечено нарушение созревания скелета у мужчин с недостаточностью аро-матазы и рецепторной нечувствительностью к эстрогенам [28, 35].
Особенности процессов костного метаболизма в пубертате
В настоящее время интенсивно изучаются особенности процессов костного ремоделирования и минеральная плотность кости (МПКТ) у детей в период
ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № 1/2002
пубертата и при задержке сроков начала полового созревания. По завершении основных этапов гистогенеза кости ее дальнейшее развитие связано не только с количественным ростом в длину и ширину, но и с постоянной перестройкой, сочетающей процессы образования костной ткани и ее резорбции.
У детей в течение процесса ремоделирования образование костной ткани происходит в несколько раз быстрее и преобладает над ее резорбцией. В детском возрасте за год обновляется 30-100% костной ткани и этот процесс осуществляется на 100% ее поверхности (в отличие от ремоделирования костной ткани у взрослых, которое затрагивает менее 20% костной поверхности) [1]. Для накопления костной массы необходимо несколько условий: достаточное содержание половых стероидов, темпы пубертата, нормальная функциональная активнось рецепторов клеток костной ткани к половым стероидам [32]. По результатам исследований DA Bailey, в период пубертатного ростового скачка происходит максимальный прирост содержания кальция в кости: 26% количества кальция, имеющегося в кости у взрослого, накапливается приблизительно за 2 года, соответствующих пику скелетного роста - с 12 до 15,9 года у мальчиков (14,0±1,0 л.) и с 10,5 до 14,6 года - у девочек (12,5±0,9 л.) [4]. По данным этих же авторов, одновременно с пиком скорости роста в пубертате происходит максимальный прирост костной массы, которая повышается более чем в 2 раза у мальчиков с 11 до 17 лет, не изменяясь в дальнейшем столь значительно. Такие же результаты получены Mora с соавт. [26] и Н. Nichino [29], причем показано, что увеличение костной массы происходит одновременно и с ускорением процессов костного ремоделирования, оцениваемых с помощью биохимических исследований [29]. Заметное увеличение плотности костной ткани начинается после 9-летнего возраста [15].
В настоящее время установлено, что в период пубертата ускоряются процессы костного ремоделирова-ния, причем обеих его составляющих - костеобразо-вания и резорбции (с относительным преобладанием первого). По данным О. Fricke [13] и М. Tommasi [38], отмечено повышение содержания остеокальци-на и активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови у детей в возрасте от 10 до 15 лет. В исследованиях многих авторов отмечено, что биохимические маркеры костного метаболизма (уровень костной щелочной фосфатазы и остеокальцина, С-концевых про-пептидов человеческого проколлагена I типа, экскреция пиридинолина, дезоксипиридинолина и других продуктов деградации человеческого коллагена I типа с мочой) имели пики в процессе полового развития и соответствовали скачку скелетного роста, а затем снижались в период пубертата [14, 26, 29, 32]. Это доказывает, что с наступлением пубертата и увеличением скорости роста происходит и ускорение процессов костного ремоделирования, причем уже в препубер-татный период уровень продуктов костной резорбции был в 4-5 раз выше, чем у взрослых [37]. А.Т. Sen с соавт. исследовали активность щелочной фосфатазы и содержание остеокальцина в сыворотке крови в период ростового скачка в зависимости от стадии пубертата [33]. Ими было отмечено умеренное повышение содержания остеокальцина и активности щелочной фосфатазы в стадии пубертата, соответствующей
Tanner PI и Р2. Уровень этих показателей достигал пика максимальной скорости роста в стадии пубертата Р4 по Tanner и снижался до уровня показателей взрослых мужчин при замедлении темпов роста по достижении 5 стадии пубертата по Tanner. Аналогичные результаты были получены R. Sorva с соавт. [36]. По данным A. Conti максимальная скорость костного оборота соответствовала 4-5 стадии пубертата у юношей и 2-3 стадии по Tanner - у девушек [10]. Выявлены положительные корреляции маркеров костного метаболизма со скоростью линейного роста подростков и экскрецией гормона роста с мочой.
Вместе с тем некоторыми исследователями обнаружена тенденция к уменьшению экскреции с мочой пиридинолина и дезоксипиридинолина в пубертате [22].
Особенности состояния костной ткани у мальчиков с задержкой роста и пубертата. У юношей с задержкой полового развития отмечаются явления остеопе-нии и остеопороза [6, 12, 27, 21]. Информация о снижении минеральной костной плотности и снижении минерализации кости у подростков с задержкой роста и пубертата чрезвычайно многочисленна. Более того, имеются сведения о сохранении этих нарушений в дальнейшем, после манифестации пубертата и достижения нормальной половой зрелости. Первые данные о снижении костной плотности в костях конечностей и позвоночника у мужчин, имевших в анамнезе поздний пубертат, опубликованы Finkelstein с соавт. [12[, S. Bertelloni с соавт. [6]. Уменьшение костной массы происходит вследствие дисбаланса процессов костного ремоделирования. Когда нарушены либо резорбция кости, либо ее формирование, в ряде случаев страдают оба процесса. Подобные изменения костной ткани выявляются также и при вторичном ги-погонадизме. У юношей с установленным гипогона-дизмом незначительное повышение биохимических маркеров костной резорбции и выраженное снижение МПКТ, нормализуются на фоне лечения препаратами тестостерона [21]. Существуют две основные теории, объясняющие механизм снижения костной массы у подростков с задержкой пубертата. Но обе они не являются окончательно доказанными и могут выступать только в роли гипотез. В основе первой лежит предположение, что пубертат является неким возрастом, после которого накопление костной массы замедляется и, несмотря на повышение уровня половых стероидов, остается сниженным [8].
Вторая гипотеза основана на предположении, что дефицит костной массы у этих детей генетически детерминирован и снижение костной массы не является следствием позднего пубертата, а имеется уже в допу-бертатном возрасте. Перцентильное отклонение годового прироста МПКТ тесно коррелирует с перцентиль-ным отклонением динамики роста в пре- и пубертатном периоде [11]. M.N. Moreira-Anres с соавт. [27] при обследовании детей препубертатного возраста, с семейной низкоросл остью, имеющих задержку роста, соответствующую 10 перцентили, выявили у них снижение костной плотности по сравнению с ровесниками нормального роста. Это исследование также послужило доказательством наследственной предрасположенности к остеопении у детей, имеющих задержку роста.
Механизмы, за счет которых дети не достигают должного пика костной массы, пока остаются неясными. Возможно, что субклинические нарушения про-
№ 1/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
дукции эстрогенов или клеточного метаболизма эстрогенов могут лежать в основе остеопении и позднего полового созревания. Кроме того, опубликованы экспериментальные данные о негативном влиянии нарушения выработки эстрогенов у матери в период беременности на формирование костной ткани у плода, причем неблагоприятные действия на клеточную активность костной ткани сохраняются и в постнатальном периоде [24]. Следовательно, задержка пубертата и снижение костной массы программируются уже внутриутробно.
Таким образом, в детском возрасте и в период пубертата происходят не только рост костей в длину, увеличение диаметра кости, но и увеличение костной массы, В период пубертата с повышением содержания гормонов роста, инсулинподобных ростовых факторов, половых стероидов отмечается наиболее интенсивная скорость процессов костного ремоделирования, в результате которого происходят накопление костной массы, увеличение МПКТ. Причины и механизм снижения МПКТ в детском возрасте и пубертате в настоящее время остаются не до конца ясными и требуют дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Быков ВЛ. Цитология и общая гистология. СПб.: Сотис, 1999. С. 378-395.
2. Дедов И.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Ос-теопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Методическое пособие для врачей. М, 1999. 63 с.
3. Abu E.O., Horner A., Kusec J.T. et al. The localization of androgen receptors in human bone. J Clin Endocrinol Metab.
1997. 82. P. 3493-3497.
4. Bailey D.A., Martin A.D., McKay H.A. Calcium accretion in girls and boys during puberty: a longitudinal analysis. Bone Miner Res 2000. 11. P. 2245-2250.
5. Barnard R., Ng K.W., Martin T.J. et al. Growth hormone (GH) receptors in clonal osteoblast-like cells mediate a mitogenic response to GH. Endocrinology. 1991. 128. P. 1459-1464.
6. Bertellorii S., Baroncelli G.L., Battini R. et al. Short-term effect of testosterone treatment on reduced bone density in boys with constitutional delay of pubertv. Bone Miner Res. 1995. 10. P. 1485-95.
7. Blanchard O., Tsagris В., Rappaport R. et al. Age-dependent responsiveness or rabbit and human cartilage cells to sex steroids in vitro. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991. 40. P. 711-716.
8. Bonjour J.P. Delay puberty and peak bone mass. Europ J of Endocrinol. 1998. 139. P. 257-259.
9. Bouillon R. Growth hormone and bone. Horm Res. 1991. 36. P. 49-55.
10. Conti A., Ferrero S., Giambona S. et al. Urinary free deoxypyridinoline levels during childhood. J Endocrinol Invest,
1998. 21. P. 318-322.
11. Ferrari S., Rizzoli R., Slosman D. Familial resemblance for bone mineral mass is expressed before puberty. J Clin Endocrinol Metab. 1998. 83. P. 358-361.
12. Finkelstein J.S., Kibanski A., Neer R.M. A longitudinal evaluation of bone mineral density in adult men with histories of delayed puberty. Clin Endocrinol Metab. 1996. 81. P. 1152— 1155.
13. Fricke O., Stabrey A., Schoma E. Chemiluminescence immunometric assay for measuring osteocalcin in healthy children. Clin Lab. 2000.46. P. 281-284.
14. Fujimoto S., Kubo Т., Tanaka H. et al. Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline in healthy children with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol Metab. 1995. 80. P. 1922-1928.
15. Goslings W.R., Cole T.J., Prentice A. Rate of radial bone mineral accretion in healthy children. Acta Paediatr. 1995. 84. P. 383-387.
16. Green H., Moricawa M., Nixon T. A dual effector theory of growth hormone action. Differentiation. 1985. 29. P. 195-198.
17. Isakson O.G.P., Jansson J.O.,Gause j.A.M. Growth hormone stimulates longitudinal bone growth directly. Science. 1982. 216. P. 1237-1239.
18. Kaplowitz P. Delayed puberty in obese boys: comparison with constitutional delayed puberty and response to testosterone therapy. J. Pediatr. 1998. 133. P. 745-749.
19. Komm B.S.,Terpening CM., Benz D.J. et al. Estrogen binding receptor mRNA and biologic response in osteoblast-fike osteosarcoma cells. Science. 1988. 241. P. 81 —84.
20. Kulin E.H. Delayed puberty. Clin Endocrinol Metab. 1996. V. 81. N 10. P. 3460-3464.
21. Lubushitzky R., Front D., Iosilevsky G. et al. Quantitative bone SPECT in young males with delayed puberty and hypogonadism: implications for treatment of low bone mineral density. Nucl Med. 1998. 39. P. 104-107.
22. Marowska J., Lukaszkiewicz J., Kobylinska M. et al. Pyridinoline and deoxypyridinoline excretion in urine of healthy children-ependence on age. Pol Tyg Lek. 1993. 48. P. 39-42.
23. Martha P.M., Rogol A.D., Veldhuis J.D. et al. Alterations in the pulsatile properties of circulating growth hormone concentrations during puberty in boys. J Clin Endocrinol Metab. 1989. 69. P. 563-570.
24. Migliaccio S., Newbold R.R., Builock B.C. et al. Alterations of maternal estrogen levels during gestation affect the skeleton of female offspring. J Endocrinol. 1996. 137. P. 2118-2125.
25. Mora S., Prinster C, Proverbio M.C. et al. Urinary markers of healthy children and adolescents: age-related changes and effect puberty. Cal if Tissue Int. 1998. 63(5). P. 369-74.
26. Mora S., Pitukcheewanont P., Kaufman F.R. Biochemical markers of bone turnover and the volume and the density of bone in children at different stages of sexual development. J Bone Miner Res. 1999. 14. P. 1664-1671.
27. Moreira-Andres M.N., Canizo F.J., de la Cruz F.M. Bone mineral status in prepubertal children with constitutional delay of growth and puberty. Eur J Endocrinol. 1998. 139. P. 271-275.
28. Morishima A., Grumbach M.M., Simpson E.R. et al. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab. 1995. 80. P. 3689-3698.
29. Nishino .H., Horii Y., Yamagami T. et al. Follow-up study on effects of height velocity and puberty onset on biochemical markers of bone turnover. Nippon Koshu Eisei Zasshi. 1999.46(1). P. 47-60.
30. Ohisson C, Isgaard J., Toernell J. et al. Endocrine regulation of longitudinal bone growth. Acta Paediatr. 1993. 39. P. 33-40.
31. Ren S.G., Malozovski S., Sanches P. et al. Direct administration of testosterone increases rat tibial epiphyseal growth plate width. Acta Endocrinol. 1989. 121. P. 401-405.
32. Saggesse G., Bertelloni S., Daroncelli G.L. Serum levels of carboxvterminal propeptide of type 1 procollagen in healthy children from 1 st year of life to adulthood and in metabolic bone diseases. Eur J Pediatr. 1992. 151. P. 764-768.
33. Sen A.T., Derman O., Kinik E. The relationship between osteocalcin levels and sexual stage of puberty in male children. Turk J Pediatr. 2000. 42. P. 281-285.
34. Slootweg M.C, Hoogerbrugge CM., de Poorter T.L. et al. The presence of classical insulin-like growth factors (IGF) tvpe- 1 andll on mouse osteoblasts: autocnne/paracrine growth effects of IGFs? Endocrinol. 1990. 125. P4 271-277.
35. Smith E.P., Boyd J., Frank G.R. et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med. 1994. 331. P. 1056-1561.
36. Sorva R., Antila R., Siimes M.A. Serum markers of collagen metabolism and serum osteocalcin in relation to pubertal development in 57 boys at 14 years of age. Pediatr Res. 1997. 42. P. 528-532.
37. Szulc P., Seeman E., Delmas P.D. Biochemical measurements of bone turnover in children and adolescents. Osteoporos Int. 2000. 11. P. 281-294.
38. Tommasi M., Bacciottini L, Bennucci A. Serum biochemical markers of turnover infants and children. L Biol Markers. 1996. 11. P. 159-164.
39. Werther G.A., Haynes K.M., Barnard R. et al. Visual demonstration of growth hormone receptors on human growth plate chondrocytes. J. Clin Endocrinol Metab. 1990. 70. P. 1795-1711
