CC BY
42
ОСОБЕННОСТИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У МАЛЬЧИКОВ С КОНСТИТУЦИОНАЛЬНОЙ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА И ПУБЕРТАТА
Т.В. СЕМИЧЕВА, ВА ПЕГЕРКОВА, Т.Д. БАКАНОВА, А.О. БОГАТЫРЕВА
Эндокринологический научный центр (директор - акад. РАМН И. И. Дедов) РАМН, Москва
Обследованы 48 подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата. Возраст пациентов соста вил 14—14,5 года до наступления полового созревания и 15—16 лет — после проведения коротких курсов лечения андрогенами. Исследовались клинико-гормональные показатели, биохимические маркеры костного ремоделиров ния, проводилась УЗ-денситометрия. Результаты исследования сравнивались с показателями группы нелеченнъ ровесников с конституциональной задержкой роста и пубертата. Терапия андрогенами способствовала ускорен темпов роста и полового развития, повышению содержания остеокальцина крови, увеличению минеральной плот ности костной ткани у подростков.
Задержка пубертата - отсутствие вторичных половых признаков у детей, достигших верхнего возрастного предела нормального пубертата. В европейской популяции 95% мальчиков вступают в пубертат к 14 годам. Преобладающее большинство подростков, не вступивших в пубертат к этому возрасту, имеют лишь функциональную задержку полового развития - конституциональную задержку пубертата (КЗП). В 60-80% случаев конституциональная задержка пубертата сопровождается также задержкой роста (КЗРП).
В последние годы получены данные о снижении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у подростков с КЗРП, которая сохраняется во взрослом возрасте и является фактором риска возникновения переломов костей [4, 5, 6]. Формирование костей как органов заканчивается в среднем к 25 годам; к этому возрасту происходит максимальное накопление органической и неорганической составляющих костной ткани, так называемый «пик костной массы» [1, 2]. В результате метаболических процессов, происходящих в кости во время полового развития, происходят ускорение линейного роста, интенсивное нарастание костной массы и увеличение размеров кости [10]. В период пубертатного ростового скачка происходит максимальный прирост содержания кальция в кости: 26% количества кальция в кости взрослого накапливается приблизительно за 2 года, соответствующих пику скелетного роста, - с 12 до 15,9 года у мальчиков и с 10 до 14,6 года - у девочек [3].
Увеличение массы кости происходит параллельно с ускорением процессов костного ремоделирования (одновременно резорбции и формирования), оцениваемых с помощью биохимических исследований [11]. Однако их интерпретация трудна в связи с зависимостью процессов костного ремоделирования от стадии пубертата, скорости роста, костной минеральной плотности, характера питания и других факторов [12].
В настоящее время большинство исследователей считают целесообразным проведение гормональной терапии мальчикам с задержкой пубертата, предпочтение отдается препаратам тестостерона [5, 7, 8]. В результате лечения препаратами тестостерона не только отмечается ускорение роста и полового созревания, но и происходит прирост костной массы [9]. В настоящей работе проводились оценка массы кости и ее динамики у юношей с КЗРП, у мальчиков с задержкой пубертата на фоне лечения андрогенами, исследование показателей минерального обмена и биохимических маркеров костного ремоделирования и их динамики у пациентов с КЗРП.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 48 подростков в возрасте от 13,5 до 15 лет (средний возраст 13,9±1,4 года) с задержкой роста и пубертата. Пятнадцать мальчиков с задержкой роста и полового развития (стадия пубертата по Tanner Р1-2) обследованы в возрасте от 13,4 до 15,3 года (14,3+0,82) (группа 1). Шестнадцати пациентам проведено обследование после курса лечения препаратами тестостерона пролонгированного действия (суста-нон, омнадрен) 50-75 мг ежемесячно в течение 3-6 месяцев (пятеро из них обследованы до начала лечения) (группа 2А). Результаты обследования сопоставлялись с данными обследования 17 подростков с КЗРП, не получавшими лечения и спонтанно вступившими в пубертат (пятеро из них обследованы до начала пубертата) (группа 2В). Возраст юношей групп 2А и 2В колебался от 14,9 до 17,9 года (14,3+0,82). Стадия пубертата оценивалась по стандартам Tanner. Объем тестикул определялся орхидометром Прадера. Степень задержки роста и скорость роста оценивались с помощью стандартных перцентильных ростовых кривых с использованием коэффициента стандартного отклонения - SDS (standard deviation score), отражающего степень отклонения показателя роста пациента от среднего значения для данного возраста.
Целевой рост (ЦР) вычислялся по данным роста родителей пациента. «Костный» возраст (KB) определялся по рентгенограммам костей левого запястья и кисти с использованием атласа рентгенограмм Greulich и Pyle. Предполагаемый финальный рост (ПФР) рассчитывался с помощью таблиц Bayley и Pinneau. Состояние костной массы оценивалось косвенно методом ультразвуковой денситометрии («SoundScan 2000», Myriad, Израиль). Скорость прохождения ультразвуковой волны (СПВ) по большеберцовой кости измерялась в метрах в секунду, и автоматически вычислялась величина стандартного отклонения (SD) от показателей здоровых ровесников контрольной группы (Z-критерий). Уровень гонадотропных гормонов и тестостерона в сыворотке крови определялся с помощью радиоиммунологических методов.
Исследование минерального обмена и биохимических маркеров костного ремоделирования. Ионизированный кальций плазмы крови определялся с помощью ион-селективных электродов на аппарате «Микролит» фирмы «Лабсистемс» (Финляндия). Концентрация магния и фосфора в плазме крови и суточная экскреция их и кальция с мочой определялись спектрофотометричес-ки с помощью специальных наборов реактивов на автоматическом биохимическом анализаторе «Синхрон СХ-5 дельта» фирмы «Бекман-Культер» (Швейцария).
№2/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
Показатели костного формирования. Общая активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови при нормальной функции печени и почек может в определенной степени свидетельствовать о состоянии активности остеобластов, поскольку около 70% активности этого фермента у детей приходится на костную фракцию. ЩФ определяли колориметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Синхрон СХ-5 дельта». Остеокальцин (ОК) в плазме крови определялся с помощью иммуноферментного анализа с использованием тест-системы «N-MID Osteocalcin One Step ELISA KIT» - двухцентрового иммунофермент-ного теста. Измерение количества ОК в плазме крови производилось на ИФА-системе «Мультискан» фирмы «Лабсистемс» (Финляндия).
Показатели костной резорбции. Определение суточной экскреции с мочой гидроксипролина (ГПР) проводилось спектрофотометрическим методом. Измерение уровня ГПР осуществлялось на спектрофотометре DU-65 фирмы «Бекман». Для количественного определения в плазме крови С-концевых телопептидов (СТх) использовался иммуноферментный анализ с применением коммерческих тест-систем «Serum CrossLaps One Step ELISA». Все биохимические показатели сравнивались с результатами ровесников контрольных возрастных групп: с 11 до 13 лет (22 чел.), с 14 до 16 лет (17 чел.).
Математическую обработку результатов проводили с помощью компьютерной системы обработки статистических данных Statistica, ver. 5,5 (фирма StatSoft Inc., USA). Результаты представлены в виде М+m, где М - среднее значение изучаемого параметра, m - стандартная ошибка. Достоверность различий показателей между группами определяли с использованием t-кри-терия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При обследовании пациентов, находящихся в стадии пубертата Pl-2 no Tanner (rp. 1) объем тестикул колебался от 2 до 5 мл (3,61+0,13). Уровень гонадот-ропных гормонов гипофиза в плазме крови не превышал допубертатных значений: Л Г колебался от 0,50 до 2,90 Ед/л (1,59+0,12), ФСГ - от 0,63 до 3,6 Ед/л, (1,27+0,10). Уровень тестостерона в плазме крови колебался от 0,3 до 2,8 нмоль/л (1,04+0,02). «Костный» возраст соответствовал 11—13 годам (11,8+0,13). Рост пациентов колебался от 137,0 см до 160 см (148,7+0,92), что соответствовало SDS роста от -2,65 SD до -0,35 SD (-1,68+0,09). При проведении УЗ-
Таблица 1
Динамика клинических и гормональных показателей пациентов с КЗРП (М±т)
Показатели 1 обследование 2 обследование
Группа 2А Группа 2В
Возраст, годы 14,3+0,08 16,1+0,2 15,7+0,1
Рост, см 148,7+0,92 163,9+1,41* 156,8+0,9
роста -1,68+0,09 -1,23+0,17* -1,92+0,08
«Костный» возраст 11,9+0,85 13,8+0,1* 13,2+0,1
Скорость роста, см в год — 8,2+0,4* 6,4+0,3
скорости роста — -0,17+0,22 -1,52+0,22
Предпол. финальный рост 176,4+0,97 175,1+0,79
Объем тестикул, мл 3,5+0,22 7,8+0,62* 6,5+0,25
Л Г, Ед/л 1,72+0,09 4,0+0,26* 2,8+0,21
ФСГ, Ед/л 1,48+0,10 3,0+0,74 1,97+0,17
Тестостерон, нмоль/л 1,34+0,09 5,73+0,9 3,65+0,30
- р<0,05при сравнении с группой В.
Таблица 2
Динамика биохимических показателей костного метаболизма у детей с КЗРП ( М ± т)
Группа ОК, ЩФ, С-к.ТП, ГПР,
нт/мл Ед/л _ нмоль/с мкмоль/с
Допубер-
татная
группа 90,2+0,61* 227,75+17,96 14,07+1,67 15,94+0,83
Группа 2А 136,18+Ш)6** 281,75+15.2 15,91+1,67 17,71 + 1,32
Группа 2В 109,51+8,66 266,7+11,9 15,62+0,86 17,82+0,66
Контроль:
11-13 лет 101,99+10,63 243,1 + 18,3 14,2+1,25 16,8+1,66
14-16 лет 117,04+23,04 288,0+14,2 15,7+2,11 16,77+2,1
* -р<0,05по сравнению с гр. 2А; ** -р<0,05по сравнению с контрольной группой 11-13 лет.
денситометрии СПВ колебалась от 3405 м/с до 3834,20 м/с (3653,02± 18,2), что соответствовало СПВ от 0,6 8Б до -2,8 8Б (-1,13±0,16). У всех пациентов отмечалось снижение СПВ по сравнению со сверстниками. При оценке СПВ по «костному» возрасту СПВ колебалась от -2,1 8Б до 0,9 8Б (-0,63±0,12).
Показатели минерального обмена (ионизированный кальций, фосфор, магний в плазме крови, суточная экскреция с мочой кальция, магния, фосфора) обследованных детей не отличались от показателей ровесников в контрольной группе.
Содержание ОК в крови колебалось от 41,9 нг/мл до 145,7 нг/мл (90,2+10,61), активность щелочной фосфатазы была 153 Ед/л - 340 Ед/л (264,5±11,45), величина ГПР в суточной моче находилась в пределах от 10,72 до 32,32 мкмоль/сут. (18,47± 1,32), уровень СТх плазмы крови - от 8,31 до 22,36 нмоль/сут. (15,60±0,84) (табл. 2). При анализе показателей костного ремоделирования выявлена положительная корреляция уровня ОК со значением СТх плазмы крови (г=0,66) и каждого из этих показателей - с «костным» возрастом пациентов.
При обследовании пациентов групп 2А и 2В их возраст достоверно не отличался (р>0,05) и колебался от 14,9 до 17,5 года (16,1±0,2) (табл.1). Рост пациентов, получавших терапию андрогенами, скорость их роста и скорости роста были достоверно выше, чем у нелеченных пациентов. Таким образом, лечение анд-рогенами ускорило темпы роста пациентов с КЗРП.
При оценке полового развития у пациентов, получавших лечение андрогенами, отмечено более быстрое прогрессирование вторичных половых признаков. Стадия пубертата по Таннеру у этих больных соответствовала РЗ-4, в отличие от нелеченных пациентов, достигших за такой же срок стадии пубертата Р2-3. Увеличение объема тестикул отмечено у пациентов обеих групп, однако объем тестикул пациентов группы 2А был достоверно больше, чем у,подростков в группе В. Отмечено также достоверное повышение содержания ЛГ у подростков группы 2А. Уровень тестостерона в сыворотке крови был достоверно выше у пациентов, получавших терапию андрогенами (р<0,005). Таким образом, можно предположить, что терапия андрогенами инициировала начало пубертата у пациентов с КЗРП.
При проведении УЗ-денситометрии у пациентов группы 2А /-критерий равнялся -1,098Б и был достоверно больше такового в группе 2В, составившего -1,778Б (р<005). Результаты УЗ-денситометрии представлены на рис. 1.
При анализе показателей костного метаболизма достоверных различий их между группами 2А и 2В выяв-
Данные ультразвуковой денситометрии Скорость прохождения УЗ-волны: у подростков при первом обследовании; у подростков, не получавших лечения (гр. А); у подростков, получавших лечение андрогенами (гр. В)
лено не было. Содержание ОК в плазме крови у пациентов этих групп колебалось от 86,1 до 199,9 нг/мл (136,18+10,06) в группе 2А и от 62,4 до 145,7 нг/мл (109,51+8,66) в группе 2В, величина активности ЩФ была 209,0-383 Ед/л (281,75+15,23) и 214-320 Ед/л (264,5+11,45) в группах 2А и 2В соответственно. Оба показателя костеобразования в группе 2А достоверно повысились (р<0,05) по сравнению с группой пациентов, не вступивших в пубертат. Содержание ОК в этой группе пациентов стало достоверно выше, чем к контрольной группе детей 11—13 лет (р=0,05) и соответствовало показателям контрольной группы юношей 14-16 лет. В группе 2В достоверного повышения маркеров костного формирования по сравнению с обследованием до начала полового созревания и с контрольной группой детей 11-13 лет отмечено не было (табл. 2).
При анализе показателей костной резорбции не было выявлено достоверных различий в группе подростков, не вступивших в пубертат, и в группах 2А и 2В. Однако отмечена значительная положительная корреляция содержания СТх с уровнем ОК (г=0,8) и с активностью ЩФ (г=0,99) в группе пациентов, получавших терапию андрогенами. У пациентов, не получавших лечения, также выявлена положительная корреляция уровня СТх с содержанием в ней ОК (г=0,96), корреляции с активностью ЩФ отмечено не было.
При анализе полученных результатов биохимических маркеров костного метаболизма можно предположить, что повышение уровня остеокальцина, отражающее увеличение его выработки остеобластами, является наиболее ранним метаболическим признаком начала пубертата, по сравнению с изменениями других показателей костного ремоделирования. Положительная корреляция показателей ОК с СТх в обеих группах подростков может служить доказательством активации процессов костного ремоделирования в пубертате, причем обеих его составляющих.
Таким образом, у подростков с КЗРП на фоне терапии андрогенами отмечается ускорение темпов роста, полового созревания и «костного» возраста. Терапия препаратами тестостерона, имеющего рецепторы на остеобластах, стимулирует выработку ими ОК и способствует повышению активности ЩФ, что при-
водит к достоверному улучшению УЗ-денситометри-ческих показателей по сравнению с показателями подростков, не получавших терапию андрогенами.
ВЫВОДЫ
1. У всех пациентов с КЗРП отмечается снижение костной массы по сравнению с ровесниками, вступившими своевременно в пубертат.
2. У подростков с КЗРП имеется снижение содержания остеокальцина в плазме крови по сравнению со сверстниками.
3. Назначение небольших доз тестостерона подросткам с КЗРП инициирует у них начало пубертата, увеличивает скорость роста пациентов, не снижая предполагаемого финального роста.
4. У мальчиков на фоне полового созревания, стимулированного экзогенными половыми стероидами, отмечаются относительно более выраженное ускорение процессов костного ремоделирования и повышение массы костной ткани по сравнению с нелеченны-ми подростками.
SUMMARY
We examined 48 boys with constitutional delay of growth and puberty. Clinical and hormonal characteristics, biochemical markers ofturhover were analysed. Prepubertal boys 14-14,5 yrs and boys after the treatment with short courses ofandrogenes 15-16 yrs were evaluated. Ultrasound densitometry was performed in all patients. Data were compared with the results of investigation of untreated boys with constitutional delay of growth and puberty. Those who were treated with androgenes showed significant increase in growth velocity and pubertal development, increase of serum osteocalcin and bone mineral density parameters.
ЛИТЕРАТУРА
1. Быков В.'Л. Цитология и общая гистология. СПб.: Сотис, 1999. С. 378-395.
2. Дедов И.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Остео-пороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Методическое пособие для врачей. М, 1999. 56 с.
3. Bailey D.A., Martin A.D., McKay H.A. Calcium accretion in girls and boys during puberty: a longitudinal analysis. Bone Miner Res 2000. 11. P. 2245-2250.
4. Bertelloni S., Baroncelli G.L, Battini R., et al. Short-term effect of testosterone treatment on reduced bone density in boys with constitutional delay of puberty. Bone Miner Res.
1995. 10. P. 1485-95.
5. Bonjour J.P. Delay puberty and peak bone mass. Europ J of Endocrinol. 1998. 139. P. 257-259.
6. Finkelstein J.S., Kibanski A., Neer R.M. A longitudinal evaluation of bone mineral density in adult men with histories of delayed puberty. Clin Endocrinol Metab. 1996. 81. P. 11521155.
7. Kaplowitz P. Delayed puberty in obese boys: comparison with constitutional delayed puberty and response to testosterone therapy. 1998. 133. P. 745-749.
8. Kulin E.H. Delayed puberty. Clin Endocrinol Metab.
1996. V. 81. № 10. P. 3460-3464.
9. Lubushitzky R., Front D., losilevsky G. et al. Quantitative bone SPEC! in young males with delayed puberty and hypogonadism: implications for treatment of low bone mineral density. Nucl Med. 1998. 39. P. 104-107.
10. Mora S., Prinster C, Proverbio M.C. et al. Urinary markers of healthy children and adolescents: age-related changes and effect puberty. Cal if Tissue Int. 1998. 63(5). P. 369—74.
11. Nisnino H., Horii Y., Yamagami T. et al. Follow-up study on effects of height velocity and puberty onset on biochemical markers of bone turnover. Nippon Koshu Eisei Zasshi. 1999.46(1). P. 47-60.
12. Szulc P. Seeman E., Delmas P.D. Biochemical measurements of bone turnover in children and adolescents. Osteoporos Int. 2000. 11. P. 281-294.
