CC BY
316
УДК 572.512.1/.9-007.1-055.1 DOI: 10.22141/2224-0721.15.5.2019.180045
Grossman A.B.1, Исмаилов С.И.2, Кулмирзаева М.Г.2, Урманова Ю.М.2, Гилязитдинов К.Н.2
1 Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland
2 Ташкентский педиатрический медицинский институт, г. Ташкент, Республика Узбекистан
Конституциональная задержка роста и пубертата у мальчиков: обзор литературы
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zumal. 20l9;l5(5):402-409. doi: 10.22141/2224-0721.15.5.2019.180045
Резюме. Обзор сфокусирован на диагностике, клиническом и общем терапевтическом подходе к конституциональной задержке роста и полового созревания и гипогонадотрофическому гипогонадизму у мужчин, которые трудно различить. Клинический анамнез и физикальное обследование должны быть тщательно выполнены. Задержка полового развития обусловлена конституциональной задержкой роста и полового созревания у подавляющего большинства детей. Ее следует отличать от гипогонадизма — патологического состояния — у небольшой доли мальчиков. Ряд лабораторных тестов позволяет прогнозировать наступление и прогрессирование полового созревания. Тем не менее появление высокочувствительных систем иммуноанализа и радиометрического иммуноанализа для лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона не решило проблему полностью, поскольку их значения могут перекрываться между нормальными и патологическими состояниями. Ключевые слова: конституциональная задержка роста, пубертата; мальчики; обзор
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Актуальность проблемы
Уровень роста и развития детского населения является ценным показателем санитарно-гигиенического и социально-экономического благополучия общества. Поэтому изучение полового развития подростков является актуальной проблемой педиатрии, что обусловлено прогрессивным ухудшением репродуктивного здоровья населения в целом. Одним из вариантов нарушения полового развития подростков является задержка полового развития (ЗПР), т.е. отсутствие вторичных половых признаков при достижении 14 лет у мальчиков и 13 лет у девочек, что является верхним возрастным пределом нормального пубертата [1].
Необходимо различать гипогонадизм и конституциональную ЗПР, которая является наиболее частой формой нарушения полового созревания у мальчиков и составляет 60—80 % от всех форм задержки пубертата [2].
При этом дается определение конституциональной задержки роста и полового развития (КЗРП). В то время как КЗРП является наследственным вариантом нормального роста и развития, происходящего у обоих полов, и не имеет отношения к семейному росту, неконституциональная задержка вторична по отношению к различным основным расстройствам, таким как хронические заболевания, недоедание, сохранение психологических проблем или гормональные аномалии. Конституциональная задержка отмечается у мальчиков и девочек и заканчивается нормальным конечным ростом в пределах семейного диапазона роста [1, 3].
Нарушения полового созревания могут оказывать серьезное влияние на физическое и психосоциальное благополучие. Конституциональная задержка роста и полового созревания является распространенной причиной замедленного полового созревания, однако функциональный
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
For correspondence: A.B. Grossman, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland; e-mail: ashley.grossman@ocdem.ox.ac.uk.
Full list of author information is available at the end of the article.
или постоянный гипогонадизм следует исключить. Анамнез и физикальное обследование должны сопровождаться измерением уровня сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лю-теинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона (для мальчиков) или эстрадиола (для девочек), рентгенографией костного возраста. Патологическая скорость роста требует оценки функции щитовидной железы в сыворотке крови, пролактина и инсулино-подобного фактора роста 1.
Отличие гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ) от КЗРП является важной клинической проблемой. Современная литература не позволяет рекомендовать какой-либо диагностический тест для рутинного клинического использования, что делает эту область важной для будущих исследований [4].
Частота и распространенность
КЗРП — одна из самых распространенных форм задержки роста. Встречается у детей обоих полов, но более характерна для мальчиков. Возможно сочетание конституциональной задержки роста и полового развития с элементами семейной низкорослости, что ухудшает конечный ростовой прогноз. Распространенность этого состояния среди лиц мужского пола достигает 1 : 40.
КЗРП, как известно, значительно чаще встречается у мальчиков — в соотношении, приближающемся к 9 : 1. Существуют различные точки зрения касательно того, отражает ли такое соотношение истинное преобладание этого нарушения у мальчиков. Ряд авторов считают, что в действительности КЗРП встречается с одинаковой частотой у детей обоих полов.
Существует и патогенетическое обоснование истинного преобладания КЗРП у мальчиков, в основе которого лежат различия в гормональной регуляции гонадной функции у детей обоих полов. Для активации выработки андрогенов в тестикулах у мальчиков необходимым и достаточным является повышение уровня ЛГ. Другой гонадотропный гормон — ФСГ — в мужском организме играет определенную роль только в обеспечении сперматогенеза. Регулятор гонадотропной секреции — гипоталами-ческий рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), синтезируясь в импульсном режиме, обеспечивает главным образом повышение уровня ЛГ. Уровень ФСГ может повышаться даже при незначительных по амплитуде и частоте импульсах ЛГРГ.
Поэтому становится понятным, что недостаточная активность импульсного генератора секреции ЛГРГ приводит к задержке пубертата, в том числе у мальчиков.
Этиология
Синдром позднего пубертата носит наследственный характер. Чаще родители и/или ближайшие родственники имеют те же особенности развития. Дети рождаются с нормальным ростом и
весом, затем темп роста снижается, что становится более отчетливым в 3-4-летнем возрасте. С 5—6 лет темп роста восстанавливается и составляет 5—6 см в год, однако из-за исходно низкого роста дети остаются низкорослыми. Костный возраст таких детей отстает от хронологического в среднем на 2 года, пубертат запаздывает на 2—4 года. Этот вариант задержки роста имеет благоприятный прогноз в отношении продолжения роста у таких больных во взрослой жизни.
У девочек не удалось выявить маркеры клинической ценности, в то время как история крипторхизма у мальчиков была связана с увеличением риска перманентного гипогонадизма (соотношение шансов 17,2 (95% ДИ 3,4-85,4; р < 0,001)). Условия, вызывающие функциональный гипогонадотропный гипогона-дизм, чаще встречались у мальчиков со скоростью роста менее 3 см/год, чем у тех, кто рос быстрее (19 против 4 %; р < 0,05). Наиболее эффективные маркеры дискриминации у препубертатных мальчиков с КЗРП и врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом — тестикулярный объем (1,1 мл, с чувствительностью 100 % и специфичностью 91 %), ЛГ (4,3 МЕ/л, с чувствительностью 100 % и специфичностью 75 %) и базальный ингибин В (61 нг/л, с чувствительностью 90 % и специфичностью 83 %)
[5].
Различные этиологические факторы приводят к формированию синдрома КЗРП, воздействуя на основное ключевое звено, запускающее пубертат-импульсную секрецию гипоталамического ЛГРГ. Патогенетические механизмы воздействия полиэтиологических факторов, приводящие к поздней активации гипоталамо-гипофизарной функции, остаются неясными. Рассматриваются лишь отдельные возможные пути этих нарушений.
Как уже упоминалось, КЗРП в большинстве случаев имеет наследственный характер. По данным
[6], у родителей 70 % пациентов отмечен поздний пубертат, причем в 37 % семей задержка полового созревания имелась у обоих родителей, в 30 % — у матери и в 33 % — у отца. Однако встречаются и спорадические формы заболевания. В подобных случаях достаточно часто выявляется наличие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов: патология беременности и родов, низкие ростовые и весовые показатели при рождении, неблагоприятная социальная обстановка, сопровождающая рост и развитие ребенка, алкоголизм родителей. Хронические инфекционные и системные заболевания, как правило, характеризуются задержкой роста и полового созревания.
Ведущее место среди них занимают заболевания желудочно-кишечного тракта с нарушением кишечного всасывания (целиакия, хронические панкреатиты, гепатиты). Задержкой роста и пубертата сопровождаются хроническая почечная недостаточность, тяжелые пороки сердца, хронические бронхолегочные заболевания, а также многие некомпенсированные эндокринные за-
болевания: гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь Кушинга. При изолированном дефиците сомато-тропного гормона спонтанный пубертат начинается поздно, после 14-15 лет. Длительная терапия глюкокортикоидными гормонами соматических заболеваний либо неадекватное повышение дозы заместительной терапии при гипокортицизме и врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к выраженной задержке роста и задержке полового созревания. Задержка роста и пубертата могут наблюдаться как при резком дефиците массы тела в результате недостаточного калоража или несбалансированного питания (нервная анорексия, попытка похудеть на низкокалорийных диетах), так и при избыточном весе, конституционально-экзогенном ожирении у подростков. Нефизиологическое превышение энергозатрат — спортивная гимнастика, профессиональный балет и др. — также часто сопровождается задержкой роста и полового созревания.
КЗРП — наследуемое состояние в аутосомно-доминантной модели. Однако что лежит в основе нейроэндокринной патофизиологии и генетической регуляции, в значительной степени неизвестно. Новые открытия в области генного секвенирования позволили получить представление о генетических мутациях, которые приводят к семейной задержке пубертата (ЗП). Результаты исследований свидетельствуют о том, что генетическая основа ЗП, вероятно, будет весьма гетерогенной. Аномалии развития нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), метаболические и энергетические гомеос-татические нарушения и транскрипционная регуляция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси могут привести к ЗП. Разнообразие различных патогенных механизмов, влияющих на высвобождение «тормоза» полового созревания, может иметь место в нескольких возрастных «окнах» между жизнью плода и половым созреванием [7].
Патогенез
В основе патогенеза конституциональной задержки пубертата лежат нарушения в системе регуляции импульсной секреции ГнРГ, которые контролируются различными гормональными и негормональными факторами, взаимодействующими с ГнРГ-секретирующими нейронами. К ним относятся моноамины адренергической и дофа-минергической системы, мелатонин, нейропептид Y, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), лептин. Патология развития и созревания диэнцефальных структур как причина конституциональной ЗПР является нередким последствием антенатальной и перинатальной патологии, травматического повреждения головного мозга, микроциркуляторных нарушений. ЗПР является неблагоприятным фактором для формирования плотности костей, роста, психологического становления личности подростка, созревания репродуктивной системы и подлежит коррекции [8, 9].
Дифференциация КЗРП и ГГ у мальчиков > 14 лет является сложной, поскольку современные диагностические инструменты имеют ограничения в плане чувствительности и специфичности. Цель исследования в период с 2006 по 2015 год состояла в том, чтобы оценить полезность маркеров гонадной активности, активации оси роста и надпочечников в дифференциации препубертатного КЗРП и ГГ. Были рассмотрены клинические данные 94 мальчиков в возрасте 13,9-23,2 года, которые назывались пубертатной задержкой. При первичном обследовании и клиническом наблюдении у 24 мальчиков был диагностирован ГГ, у 22 — пре-пубертатная КЗРП (ПП КЗРП) и у 28 — КЗРП. 20 пациентов были исключены из исследования из-за предыдущего лечения стероидами или хронического заболевания. Ингибин В и антимюллеров гормон (АМГ) были измерены у всех (п = 74) пациентов. Показатели ингибина В и АМГ были выше у мальчиков с ПП КЗРП: ингибин В — 87,6 ± 42,5 против 19,8 ± 13,9 пг/мл (р < 0,001), АМГ — 44,9 ± 27,1 против 15,4 ± 8,3 нг/мл (р < 0,001). Характеристики для диагностики ПП КЗРП и ГГ (ингибин В > 28,5 пг/ мл): чувствительность — 95 %, специфичность — 75 %. В сочетании с АМГ > 20 нг/мл специфичность увеличилась до 83 %. Уровни ИФР-1, белок-связанного инсулиноподобного фактора роста 3 (БС ИФР-3), дегидроэпиандростендиона в крови не отличались. У мальчиков с РП КЗРП уровни ингибина В и ИФР-1 были самыми высокими (138,7 ± 59,9/289,7 ± 117 нг/мл), тогда как уровни АМГ — самыми низкими (11,7 ± 9,1 нг/мл). Клеточные маркеры Сертоли полезны для установления прогноза, вступит ли мальчик с задержкой полового созревания в пубертатный период самопроизвольно, тогда как маркеры клеток Лейдига, роста и надпочечников — нет [10].
Обзор [11] сфокусирован на диагностике, клиническом и общетерапевтическом подходе к конституциональной задержке роста и полового созревания и гипогонадотрофическому гипогонадизму у мужчин. Клинический анамнез и физикальное обследование должны быть тщательно выполнены. Задержка полового развития обусловлена конституциональной задержкой роста и полового созревания у подавляющего большинства детей. Ее следует отличать от гипогонадизма у небольшой доли мальчиков. Ряд лабораторных тестов позволяет прогнозировать наступление и прогрессирова-ние полового созревания. Тем не менее появление высокочувствительных систем иммуноанализа и радиометрического иммуноанализа для ЛГ, ФСГ и тестостерона не полностью решило проблемы, поскольку их значения могут перекрываться между нормальными и патологическими состояниями.
Генетическая изменчивость, или полиморфизм, рецептора эстрогена может быть фактором, способствующим темпам роста и полового созревания [12].
Ген члена 1 суперсемейства иммуноглобулинов
(IGSF1) кодирует гликопротеин плазматической мембраны, в основном экспрессируемый в гипофизе и яичках. Мутации потери функции в IGSF1 вызывают Х-сцепленный синдром центрального гипотиреоза (СеН), макроорхидизм и отсроченное половое созревание (отсроченный рост тестостерона, но нормальные сроки роста яичка). Поскольку этот синдром был обнаружен у пациентов с СеН, неизвестно, могут ли мутации IGSF1 также вызывать замедленное половое созревание без СеН. Поэтому авторы определяли распространенность вариантов последовательности IGSF1 у 30 пациентов с явной Х-связанной формой КЗРП. В четырех семьях выявили три новых варианта неизвестного клинического значения (VUCS) с возможной патогенностью, предсказанной анализом т silico. Однако генотип не полностью совместился с КЗРП, все три VUCS показали нормальную экспрессию в плазматической мембране в трансфицированных клетках НЕК293, и никаких других признаков синдрома дефицита IGSF1 не наблюдалось у членов семьи, являющихся носителями VUCS. Наблюдение гиперпролакти-немии у двоих носителей остается необъяснимым. Существует недостаточно доказательств для того, чтобы сделать вывод, что три наблюдаемых VUCS в IGSF1 связаны с КЗРП. Маловероятно, что мутации IGSF1 являются основной причиной КЗРП [13].
Клиника
Незначительное отставание в росте от сверстников наблюдается с раннего возраста. Скорость роста в допубертатном периоде — не менее 5 см/год, индивидуальный график роста соответствует 3-й перцентили. Костный возраст отстает от паспортного на 2—4 года и соответствует возрасту для роста. Пубертатное ускорение роста отсрочено на 2—4 года (сроки зависят от степени отставания костного возраста). Конечный рост укладывается в диапазон допустимых значений для данной семьи. Как правило, в семейном анамнезе есть указания на аналогичный вариант развития (чаще у отца или родственников по отцовской линии).
Возможно сочетание конституциональной задержки роста и полового развития с элементами семейной низкорослости, что ухудшает конечный ростовой прогноз.
Индийские авторы предположили, что существует критический возрастной период для накопления костной массы в соответствии с результатами. Продольные исследования позволят выяснить, почему происходит достаточная минерализация после начала полового созревания в КЗРП [14].
Данные исследований свидетельствуют о том, что препубертатные мальчики с КЗРП имеют нормальный костный обмен. Тем не менее значительно более высокие уровни дезоксипиридиноли-на в моче по сравнению с семейной низкорослостью и контрольными группами могут быть показателем более позднего развития остеопороза. Таким образом, для лучшего понимания костного метаболизма
у этих пациентов необходимы долгосрочные последующие исследования с мониторингом минерального состояния костей у препубертатных мальчиков с КЗРП от препубертатного периода до зрелого возраста [15].
Диагностика
Все подростки с подозрением на КЗПР должны пройти тщательное обследование. У некоторых детей или подростков, имеющих нарушения в сроках полового созревания, может быть серьезная патология, которая требует срочных исследований [16]. Клинические и гормональные показатели при конституциональной задержке пубертата и гипогона-дизме идентичны, поэтому необходимо проведение специальных тестов.
Если обследование показало наличие у пациента конституциональной задержки пубертата, возникает вопрос, нужно ли лечить конституциональную задержку роста и пубертата или же это просто задержка, т.е. созревание произойдет, но несколько позже.
Некоторые специалисты рассматривают данное состояние как норму, с чем крайне трудно согласиться. Конституциональная задержка роста и пубертата сопровождается следующими негативными явлениями:
1) выраженная задержка роста, что крайне болезненно переживается пациентом и нередко приводит к депрессивному состоянию;
2) недоразвитие наружных половых органов, что формирует у мальчика комплекс неполноценности. Нередко такие мальчики бросают спортивные секции, перестают посещать бассейны и пляжи из-за боязни переодевания в присутствии полноценных подростков;
3) задержка психосексуального созревания, что в дальнейшем нередко приводит к нарушениям половой функции;
4) снижение минеральной плотности костной ткани.
В исследовании «случай — контроль» у детей с КЗРП в Шанхае (Китай) был обнаружен повышенный уровень фталатов. Уровень фталатов был связан с КЗРП, который, по-видимому, опосредован циркулирующим уровнем тестостерона
[17].
У подростков распространены патологические причины задержки роста и полового созревания, и авторы рекомендуют исследование сочетания SDS по высоте и отклонению роста для принятия решения о дальнейшем диагностическом тестировании
[18].
У мальчиков препубертатного возраста для дифференциальной диагностики изолированного дефицита гонадотропных гормонов и конституциональной задержки полового развития можно использовать стимуляционную пробу с хорионичес-ким гонадотропином (ХГ). Человеческий ХГ вводят в/м в дозе 5000 ед/м2 на 1-е, 3-и, 8-е и 10-е сутки.
Уровень тестостерона в сыворотке определяют перед первой инъекцией и на 15-е сутки.
При задержке полового развития уровень тестостерона после курса инъекций ХГ возрастает, а при изолированном дефиците гонадотропных гормонов не изменяется. Чтобы исключить первичный гипо-гонадизм, изучают анамнез, проводят физикальное исследование и пробы с гонадолиберином и тиро-либерином [19].
Кроме того, внутривенно вводят синтетический аналог гонадолиберина — гонадорелин и оценивают изменение уровней ЛГ и ФСГ. Для больных с поражением гипофиза характерны низкие базальные уровни ЛГ и ФСГ и отсутствие реакции на гона-долиберин. В вену устанавливают иглу-бабочку или катетер. Поскольку секреция ЛГ и ФСГ имеет импульсный характер, кровь для определения базальных концентраций этих гормонов берут перед началом пробы дважды: за 15 мин до введения и непосредственно перед введением гонадорелина. Базальные концентрации рассчитывают как средние значения двух измерений. Гонадорелин в дозе 100 мкг вводят быстро п/к либо в/в струйно. Через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после введения гонадоре-лина берут кровь. Определяют концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке [20, 21].
Оценка результатов: норма. Как правило, усиление секреции ЛГ более выражено и происходит раньше, чем усиление секреции ФСГ. У взрослых концентрация ЛГ увеличивается более чем в 2 раза и достигает максимума в интервале 15—45 мин после введения гонадорелина. Концентрация ФСГ обычно возрастает в 1,5—2 раза, а иногда не изменяется. У женщин степень усиления секреции ЛГ (но не ФСГ) сильно зависит от фазы менструального цикла: максимальная секреторная реакция на го-надорелин наблюдается в лютеиновой фазе. Проба позволяет выявить дефицит ЛГ и ФСГ и нарушения секреторной реакции на гонадолиберин.
Прогнозирование
Авторы [22] поставили цель выяснить, могут ли мальчики с конституциональной задержкой роста и полового созревания достичь своего целевого роста и прогнозируемого роста взрослых во взрослом возрасте. После измерения роста, веса, стадии полового созревания, роста родителей и костного возраста данные пациентов на первом представлении были извлечены из файлов, а их рост и вес были измерены в конце исследования, для определения костного возраста был проведен рентген запястья. Средний возраст в конце исследования составил 15,2 ± 0,95 и 20,00 ± 0,75 года соответственно. Средний костный возраст в начале исследования составил 12,97 ± 1,00 года, а в конце — 17,6 ± 0,58 года. Среднее значение первично измеренного роста составило 150,16 ± 7,00 см (138—160 см). Средний конечный или близкий конечный рост составил 165,70 ± 2,89 см (161-170,5 см).
Большинство пациентов с КЗРП не достигают
своего целевого роста или прогнозируемого роста взрослого, они обычно ниже своих родителей и общей популяции. За такими пациентами необходимо следить до тех пор, пока они не достигнут своего конечного роста, и в некоторых случаях может быть показано дополнительное лечение.
Исходя из роста 68 взрослых мужчин (средний возраст — 22,5 года) была рассчитана новая модель прогнозирования роста, основанная на 105 измерениях роста и определении костного возраста лиц в возрасте в среднем 14,0 года. Новая модель была адаптирована к степени задержки костного роста и подтверждена в независимой когорте из 32 мальчиков с КЗРП. Новая модель для прогнозирования роста взрослых у мальчиков с КЗРП обеспечивает новые показатели для прогнозирования роста в возрасте костей > 13 лет и адаптирована к различным степеням задержки костного роста. Новая модель прогнозирования обладает хорошими возможностями прогнозирования и преодолевает некоторые недостатки модели Вау1еу-Ртпеаи [22].
Лечение
Проблема терапии КЗРП до настоящего времени является предметом дискуссий. Часть исследователей придерживаются наблюдательной тактики. Считают, что дети с конституциональной ЗПР имеют благоприятный прогноз финального роста и полового развития. Однако не учитываются очевидные негативные психосоциальные и медицинские последствия задержки созревания и медленного роста. В последнее время предлагается гормональная терапия половыми стероидами. Известно, что тестостерон в период пубертата усиливает импульсную секрецию гормона роста. Но остается нерешенным целый ряд вопросов о влиянии терапии андрогенами на активацию гипофизарно-гонадной системы подростков, о воздействии этой терапии на конечный рост пациентов.
В связи с этим актуален поиск безопасных и эффективных методов лечения. Заслуживают внимания физиотерапевтические транскраниальные методики, в частности, использование транскраниальной магнитотерапии. Это метод воздействия бегущим переменным импульсным магнитным полем, обладающим высокой проникающей способностью, на диэнцефальные структуры головного мозга с частотой альфа-ритма. Бегущее переменное магнитное поле имеет определенный механизм действия: улучшает проводимость нервного импульса, оказывает вазодилатирующее действие, улучшает микроциркуляцию, нормализует ликвородинами-ку. Известна высокая чувствительность гипоталамуса к действию магнитного поля.
Лечение конституциональной задержки роста и полового созревания является недостаточно исследованной областью в подростковой медицине. Авторы выдвигают гипотезу о том, что перораль-ное ингибирование ароматазы летрозолом более эффективно, чем внутримышечная инъекция тес-
тостерона в низкой дозе, в индуцировании полового созревания у мальчиков с КЗРП [4].
В четырех педиатрических центрах Финляндии провели рандомизированное контролируемое открытое исследование [23]. Мальчики в возрасте не менее 14 лет с КЗРП, которые проявляли первые признаки полового созревания, были случайным образом распределены в группы по десять человек, чтобы получить либо шесть внутримышечных инъекций тестостерона в низкой дозе (около 1 мг/ кг массы тела) каждые 4 недели в течение 6 месяцев, либо перорально летрозол один раз в день в течение 6 месяцев. Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев после окончания лечения. Первичными исходами были изменения объема яичек и гормональных маркеров полового созревания через 6 месяцев после начала терапии, которые оценивались у всех участников, получавших назначенное лечение. Все пациенты были включены в анализ безопасности. Установлено, что летрозол может быть возможной альтернативной тестостерону для мальчиков с КЗРП. Однако следует тщательно взвесить риски и преимущества манипулирования репродуктивной осью в период раннего полового созревания.
Авторы [24] включили в обзор четыре РКИ с участием 207 человек (84 по вмешательствам). В исследование вошли мужчины с КЗРП, идиопа-тической низкорослостью и дефицитом гормона роста. Краткосрочные результаты роста, такие как прогнозируемый рост взрослого человека, улучшились во всех испытаниях. Ни в одном из испытаний не оценивалось качество жизни, связанное со здоровьем. В одной из публикаций содержится подробная информация о распространенности неблагоприятных явлений. У значительной части (45 %) препубертатных мальчиков, получавших ле-трозол, развились легкие морфологические аномалии позвонков по сравнению с группой плацебо.
Имеющиеся данные показали, что ингибиторы ароматазы улучшают краткосрочные результаты роста. Не было никаких доказательств в поддержку увеличения конечного роста взрослого человека на основе ограниченных данных.
По данным D. Giri et а1., терапия тестостероном улучшает скорость роста на первом году терапии мальчиков с КЗРП без влияния на их окончательный проектируемый рост [25].
Номограмма полового созревания оценивает как замедленное наступление, так и замедленное про-грессирование полового созревания и позволяет отделить нормальное пубертатное развитие от аномального. Пероральное лечение сопровождалось пубертатной индукцией и прогрессированием и кратковременным ростом.
КЗРП может вызывать значительные психологические расстройства у мальчиков-подростков. Авторы пришли к выводу, что терапия тестостероном улучшает скорость роста в течение первого года у мальчиков с КЗРП, не влияя на их окончательный прогнозируемый рост [12].
Было выполнено исследование датских мальчиков с нормальным половым развитием (исследование полового созревания COPENHAGEN). Ретроспективное обсервационное исследование (n = 451) оценивалось по отсроченному половому созреванию между 1990 и 2013 гг. У 88 (27 %) из 287 мальчиков было позднее пубертатное начало в соответствии с классическими критериями, тогда как у 173 (60 %) из 287 имелись нарушения прогресси-рования полового созревания согласно номограмме полового созревания. 96 (56 %) из этих 173 мальчиков получали пероральный тестостерон ундека-ноат в течение 0,8 года (0,5—1,3) (медиана — 25-й, 75-й процентили), что привело к положительным эффектам на прогрессирование пубертатного периода. Рост увеличился с —1,9 SD (с —2,5 до —1,2) до -1,5 SD (с -2,1 до -0,7) (p < 0,001), а средний рост — с 172,3 см (170,3-182,8) до 178,1 см (171,4191,7) (p = 0,001) после одного года лечения [26].
Краткосрочное лечение сложными эфирами тестостерона у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания эффективно для формирования вторичных половых признаков и ускорения роста [27].
Выводы
Нарушения полового созревания могут оказывать глубокое воздействие на физическое и психосоциальное благополучие. Задержка полового созревания, особенно у мальчиков, является распространенным явлением в педиатрии. Последние достижения улучшили наше понимание нейроэндокринных, генетических факторов и факторов окружающей среды, контролирующих половое развитие. Идентифицированы генетические механизмы от мутаций одного гена до полиморфизма одиночного нуклеотида, связанного с задержкой полового созревания. Факторы окружающей среды, в том числе факторы питания и эндокринные расстройства, также вовлечены в изменения тенденций и сроков полового созревания. Несмотря на эти достижения, ключевой клинический вопрос состоит в том, чтобы отличить отсроченное половое созревание, связанное с лежащей в основе патологией или гипогонадизмом, от конституциональной задержки роста и полового созревания, что остается сложной задачей, поскольку биохимические тесты не всегда являются дискриминационными. Точность диагностики новых исследований, включая 36-часовые тесты на высвобождение лютеинизирующего гормона, тесты на антимюллеров гормон и ингибин B, требует дальнейшей оценки. Замена половых гормонов остается основным доступным лечением для отсроченного полового созревания, выбор которого во многом определяется клинической практикой и доступностью различных препаратов половых стероидов. Тщательная клиническая оценка и оценка нормальной физиологии остаются ключевым подходом к пациентам с задержкой полового созревания.
Таким образом, данный обзор сфокусирован на диагностике, клиническом и общем терапевтическом подходе к конституциональному росту и задержке полового созревания и гипогонадотрофи-ческому гипогонадизму у мужчин, которые трудно различить. Клинический анамнез и физикальное обследование должны быть тщательно выполнены. Задержка полового развития обусловлена конституциональной задержкой роста и полового созревания у подавляющего большинства детей. Ее следует отличать от гипогонадизма — патологического состояния — у небольшой доли мальчиков. Ряд лабораторных тестов позволяет прогнозировать наступление и прогрессирование полового созревания. Тем не менее появление высокочувствительных систем иммуноанализа и радиометрического имму-ноанализа для ЛГ, ФСГ и тестостерона не решило проблему полностью, поскольку их значения могут перекрываться между нормальными и патологическими состояниями.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
References
1. Heinrichs C. Normal puberty and delayed puberty. Rev Med Brux. 2011 Sep;32(4):256-62.
2. Zhu J, Chan YM. Fertility Issues for Patients with Hypogo-nadotropic Causes of Delayed Puberty. Endocrinol Metab Clin North Am 2015 Dec;44(4):821-34. doi: 10.1016/j.ecl.2015.07.011.
3. Klein DA, Emerick JE, Sylvester JE, Vogt KS. Disorders of Puberty: An Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2017 Nov 1;96(9):590-599.
4. Harrington J, Palmert MR. Clinical review: Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogo-nadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3056-67. doi: 10.1210/jc.2012-1598.
5. Varimo T, Miettinen PJ, Kansakoski J, Raivio T4-3, Hero M. Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonad-otropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod. 2017 Jan;32(1):147-153. DOI: 10.1093/humrep/dew294.
6. Khizhnyak OO, Mikityuk MR, Barabash NE, Nikolaev RS, Manskaya EH. Screening of hormone-producing pituitary adenomas (Review of literature and own data). Problems of Endocrine Pathology. 2018;4:91-102. doi: 10.21856/j-PEP.2018.4.10.
7. Rohani F, Alai MR, Moradi S, Amirkashani D. Evaluation of near final height in boys with constitutional delay in growth and puberty. EndocrConnect. 2018Mar;7(3):456-459. doi: 10.1530/EC-18-0043.
8. Colindres JV, Lee YK, Gonzalez MS, Shepherd P. Meeting Report: 2016 Annual Meeting of the Endocrine Society Boston, MA (April 1-4, 2016) Selected Highlights. Pediatr Endocrinol Rev. 2016 Sep;14(1):73-86. doi: 10.17458/PER.2016.CLGS.MR.2016END0.
9. Hussein A, Farghaly H, Askar E, et al. Etiological factors of .short stature in children and adolescents: experience at a tertiary care hospital in Egypt. Ther Adv Endocrinol Metab. 2017 May;8(5):75-80.
doi: 10.1177/2042018817707464.
10. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M. Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonado-tropic hypogonadism. Andrology. 2015 Sep;3(5):882-7. doi: 10.1111/ andr.12088.
11. McGrath N, O 'Grady MJ. Aromatase inhibitors for short stature in male children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 8;(10):CD010888. doi: 10.1002/14651858.CD010888. pub2.
12. Kang BH, Kim SY, Park MS, Yoon KL, Shim KS. Estrogen receptor a polymorphism in boys with constitutional delay of growth and puberty. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2013 Jun;18(2):71-5. doi: 10.6065/apem.2013.18.2.71.
13. Joustra SD, Wehkalampi K, Oostdijk W, et al. IGSF1 variants in boys with familial delayed puberty. Eur J Pediatr. 2015 May;174(5):687-92. doi: 10.1007/s00431-014-2445-9.
14. Doneray H, Orbak Z. Association between anthropomet-ric hormonal measurements and bone mineral density in puberty and constitutional delay of growth and puberty. West Indian Med J. 2010;59(2):125-30.
15. Gayretli AZG, Bideci A, Emeksiz HC. Assessment of bone turnover markers and bone mineral density in normal short boys. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(11-12):1321-6. doi: 10.1515/ jpem-2014-0099.
16. Wei C, Davis N, Honour J, Crowne E. The investigation of children and adolescents with abnormalities of pubertal timing. Ann ClinBiochem. 2017;54(1):20-32. doi: 10.1177/0004563216668378.
17. Xie C, Zhao Y, Gao L, Chen J, Cai D, Zhang Y. Elevated phthalates' exposure in children with constitutional delay of growth and puberty. Mol Cell Endocrinol. 2015;407:67-73. doi: 10.1016//j. mce.2015.03.006.
18. Stalman SE, Hellinga I, Wit JM, Hennekam RC, Kamp GA, Plötz FB. Growth failure in adolescents: etiology, the role of pubertal timing and most useful criteria for diagnostic workup. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29(4):465-73. doi: 10.1515/jpem-2015-0267.
19. Binder G, Schweizer R, Blumenstock G, Braun R. Inhibin B plus LH vs GnRH agonist test for distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogona-dism in boys.ClinEndocrinol (Oxf). 2015;82(1):100-5. doi: 10.1111/ cen.12613.
20. Butenandt O. For Debate: Constitutional and Non-Constitutional Delay of Growth and Puberty. Pediatr Endocrinol Rev. 2017;15(2):132-135. doi: 10.17458/per.vol15.2017.but.fdconstitutio nalnonconstitutional.
21. Beas F. Delayed constitutional puberty or hypogonadotro-phic hypogonadism? Rev Med Chil. 1995;123(2):233-40.
22. Reinehr T, Hoffmann E, Rothermel J, Lehrian TJ, Brämswig J, Binder G. A New Model of Adult Height Prediction Validate in Boys with Constitutional Delay of Growth and Puberty. Horm Res Paedi-atr. 2019;91(3):186-194. doi: 10.1159/000499712.
23. Varimo T, Huopio H, Kariola L, et al. Letrozole versus testosterone for promotion of endogenous puberty in boys with constitutional delay of growth and puberty: a randomized controlled phase 3 trial. Lancet ChildAdolescHealth. 2019;3(2):109-120. doi: 10.1016/ S2352-4642(18)30377-8.
24. Howard SR. Genes underlying delayed puberty. Mol Cell Endocrinol. 2018;476:119-128. doi: 10.1016/j.mce.2018.05.001.
25. Giri D, Patil P, Blair J, et al. Testosterone Therapy Im-
proves the First Year Height Velocity in Adolescent Boys with Constitutional Delay of Growth and Puberty. Int J Endocrinol Metab. 2017;15(2):e42311. doi: 10.5812/ijem.42311.
26. Lawaetz JG, Hagen CP, Mieritz MG, et al. Evaluation of 451 Danish boys with delayed puberty: diagnostic use of a new puberty nomogram and effects of oral testosterone therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1376-85. doi: 10.1210/jc.2014-3631.
27. Wit JM, Oostdijk W. Novel approaches to short stature therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(3):353-66. doi: 10.1016/j.beem.2015.01.003.
Получено/Received 14.07.2019 Рецензировано/Revised 24.07.2019 Принято в печать/Accepted 19.08.2019 ■
Information about authors
Grossman A.B., Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland
Said Ismailov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of endocrinology with pediatric endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan
M. Kulmirzayeva, magister at the Department of endocrinology with pediatric endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan
Yulduz Urmanova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of endocrinology, pediatrics endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan
K. Gilazitdinov, magister at the Department of endocrinology with pediatric endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan
Grossman A.B.1, Icmoiaob C.I.2, KyAMipsaeBO М.Г.2, Урманова Ю.М.2, ПАязггднов К.Н.2
1 Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland
2 Ташкентський педiaтричний медичний нститут, м. Ташкент, Республика Узбекистан
Конституцюнальна затримка росту i пубертату у хлопчиюв: огляд л^ератури
Резюме. Огляд сфокусований на дiагностицi, клтчному i загальному терапевтичному пiдходi до конститущонально! затримки росту та статевого дозрiвання i гiпогонадотрофiчного гшогонадизму в чоловЫв, яю важко розрiзнити. Клшчний анамнез i фiзикальне обстеження повинш бути ретельно виконаш. Затримка статевого розвитку обумовлена конститущональною затримкою росту i статевого дозрiвання у переважно! бшьшосп дггей. К слщ вщ-рiзняти вщ гшогонадизму — патолопчного стану — в невелико! частки хлопчиюв. Низка лабораторних
теспв дозволяе прогнозувати початок i прогресу-вання статевого дозрiвання. Проте поява високо-чутливих систем iмуноаналiзу i радюметричного iмуноаналiзу для лютешзуючого гормона, фолжу-лостимулюючого гормона i тестостерону не вирши-ла проблему повнютю, оскшьки !х значення можуть перекриватися м1ж нормальними i патологiчними станами.
Ключовi слова: конституцiональна затримка росту, пубертату; хлопчики; огляд
A.B. Grossman1, S.I. Ismailov2, M.G. Kulmirzayeva2, Y.M. Urmanova2, K.N. Gilazitdinov2
1 Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland
2 Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, the Republic of Uzbekistan
Constitutional delay of growth and puberty in boys: review
Abstract. The review focuses on the diagnosis, clinical and general therapeutic approach to constitutional growth and delayed puberty and hypogonadotrophic hypogonadism in men, which are difficult to distinguish. Clinical history and physical examination should be carefully performed. Delayed puberty is due to constitutional growth and delayed sexual development in the vast majority of children. They should be distinguished from a small proportion of boys with hypogonadism — a patho-
logical condition. Several laboratory tests can predict the onset of puberty and progression. However, the emergence of highly sensitive immunoassay and radiometric immunoassay systems for luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and testosterone did not completely solve the problem, since their values may overlap between normal and pathological conditions. Keywords: constitutional delay of growth and puberty; boys; review
