CC BY
162
УДК 618.11-006.04-07 ББК 55.6
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЕ РАННЕГО РАКА ЯИЧНИКОВ У
МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН (Обзорная статья)
Ф.С. НАБИЕВА, БухГМИ, г. Бухара, Узбекистан М.Х. МУХАМЕДЖАНОВА, БухГМИ, г. Бухара, Узбекистан
Аннотация
Непрекращающийся рост онкологических заболеваний у женщин молодого возраста, наблюдаемый в последние десятилетия, диктует необходимость разработки новых подходов в лечении онкозаболеваний. Одним из перспективнейших методов лечения в онкологии считается хирургический. Большое внимание уделяется научным изысканиям, преследующим цель дальнейшего расширения списка используемых хирургических методов как органосохранные операции. Продолжаются работы по разработке органосохранных операции с целью широкого внедрения их в онкологию.
Ключевые слова: рак яичников, ранний рак, у женщин молодого возраста, диагностика, цветное доплеровское картирование (ЦДК), опухоль ассоциированный маркер, лечение рака яичника, хирургический, органосохранные операции.
Эпидемиология. Злокачественные опухоли репродуктивной системы: рак молочной железы и гинекологические опухоли (рак тела, шейки матки и яичников) - являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, и их суммарная доля превышает 35%. Рак яичников составляет 4-6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте. По данным международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев рака яичников, и более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей яичников [8].
Если удельный вес (%) рака яичников в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100 тыс. женского населения (%) значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (10 и более на 100 тыс.). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100 тыс.). За последние 20 лет уровни заболеваемости раком яичников в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько
снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалии, Испании, Югославии, Польше). В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 000 женщин (10,17 на 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье -среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки [2].
За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8,5%. Интерпретация трендов в заболеваемости раком яичников крайне затруднительна, особенно в экономически развитых странах. С одной стороны, необходимо учитывать широкое применение оральных контрацептивов, обладающих протективным эффектом, как роды и лактация. С другой стороны, сокращение в цивилизованных станах числа беременностей и родов, приводящее к "непрекращающейся овуляции", способствует, возможно, повышению риска развития неоплазии в яичнике, как и применение препаратов, стимулирующих овуляцию в лечении бесплодия, и эстрогенов в терапии климактерических расстройств. Кроме того, нельзя не учитывать и фактора питания. Увеличение животных белков в рационе питания не исключает увеличения риска
заболевания раком яичников. В большинстве индустриальных стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания.
Летальность больных раком яичников на первом году после установления диагноза составляет 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1 летняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3 летняя - 41%, 5 летняя - 35% (23). На рис. 2 сопоставлены показатели выживаемости больных гинекологическими опухолями. За последнее десятилетие отмеченное в Европе увеличение 5 летней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3% (с 32 до 35%), а в США на 4% (с 36 до 39%) объясняется не столько улучшением диагностики, сколько эффективным применением платиновой химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников и герминогенных опухолей
[4, 6].
Этиология и факторы риска. Причины возникновения опухолей яичников остаются на уровне предположений. Данные
эпидемиологических исследований указывают на высокую частоту рака яичников в индустриальных странах. Возможно, это связано как с сокращением в цивилизованных странах числа беременностей и родов, приводящих к непрекращающейся овуляции и, так и применением препаратов, стимулирующих овуляцию при лечении бесплодия, а также эстрогенов в терапии климактерических расстройств.
Предложено несколько гипотез,
объясняющих повышение риска
злокачественной трансформации эпителия яичников в 90% случаев, при которых не обнаруживаются известные
предрасполагающие генетические факторы (мутации BRCA или генов, отвечающих за репарацию ДНК)
В 2009 году опубликованы данные анализа 45 проведенных эпидемиологических
исследований, который показал снижение риска развития рака яичника у женщин, принимавших пероральные контрацептивы (ПК). Риск рака яичников снижался на 20% за каждые 5 лет приёма препаратов. Эти данные были характерны для серозного, эндометриоидного гистотипа опухоли, но не для муцинозной аденокарциномы яичников. Риск развития
муцинозной аденокарциномы яичников (OR 1,78 - общий риск) повышало только курение. Данные Калифорнийского исследования учителей (97275 женщин, из которых у 280 развился рак яичников) не показали связи развития опухоли ни с кофе, ни с алкоголем, ни с животной пищей. Но было отмечено снижение риска развития рака яичников при приёме изофлавонов и ретиноидов. В опубликованном в 2006 г. метаанализе в 24 из 26 исследований отмечен высокий риск развития рака яичников у пациенток с ожирением. Интересным фактором была корреляция ожирения (OR 1,9 и 95% И 1,32,88) и ожирения в молодом возрасте (OR 4,38 и 95% И 1,88-10,2) с высоким риском развития серозной аденокарциномы яичников.
К факторам, повышающим риск развития рака яичников, относятся раннее менархе (ранее 11 лет), поздняя менопауза (после 55 лет), ранняя (ранее 20 лет) и поздняя (после 35 лет) первая беременность [1].
Врожденные генетические нарушения ответственны приблизительно за 10% случаев рака яичников, и 90% этих генетических нарушений составляют мутации генов BRCA1 или BRCA2. Опухоли у носителей мутации гена BRCA характеризуются высокой
пролиферативной активностью, но и их прогноз более благоприятен, чем у спорадических опухолей той же стадии. В отличие от наследственных синдромов, в спорадических опухолях мутации гена BRCA яичников редки, хотя эпигенетические изменения и другие генетические факторы могут проводить к нарушению функции гена BRCA в 82% спорадических случаев рака яичников. В основном BRCA-позитивный рак яичников характеризуется серозным вариантом рака с высокой степенью злокачественности, а также высокой частотой ответа на первую и последующие линии платиносодержащей химиотерапии, длительными безрецидивными периодами и лучшей общей выживаемостью [1].
К наследственным синдромам с повышенным риском развития рака яичника относится синдром Пейтца-Егерса (мутации в гене STK11; риск рака яичников на протяжении жизни составляет 21%) синдром Горлина-Гольца (мутации в гене PTCH; риск рака яичников на протяжении жизни составляет 20%) и синдром Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки, мутации в генах MSH2, MLH1, PMS1, PMS2; риск развития на протяжении жизни 12%). Однако опухоли яичников,
развивающиеся в рамках этих синдромов, представлены обычно стромальными вариантами и фибромами [1].
Семейный рак яичников. Риск развития заболевания в семьях, в которых зарегистрирован один случай рака яичников у родственницы 1-й степени родства (у матери, дочери или родной сестры), возрастает в 2-3 раза по сравнению с общей популяцией и равен 4-5%. В семьях, где выявлен рак яичников у одной родственницы 1-й степени родства и одной родственницы 2-й степени родства (у бабушки, внучки, двоюродной сестры, тети, племянницы), риск заболеть возрастает в 4-5 раз составляет 7%. В семьях где две родственницы 1-й степени родства заболевают раком яичников, каждая вторая женщина рискует заболеть, т.е. риск составляет 50%. Степень риска заболеть раком яичников или раком молочной железы у женщин в семьях, где ближайшие родственники заболевали раком молочной железы в раннем возрасте, также определяется числом заболевших родственников различной степени родства. У женщин, ранее перенесших рак молочной железы или рак яичников, риск развития второй опухоли в 2-4 раза выше, чем в общей популяции пациенток [1].
Несмотря на то что в развитии рака яичников, кроме наследственных синдромов, может участвовать любой из вышеупомянутых механизмов, связь данного заболевания с каждым из них не слишком сильна. Для ранней диагностики рака яичников и выявления лиц с высоким риском требуется дальнейший поиск генетических и эпигенетических состояний, предрасполагающих к развитию рака, или белков, позволяющих обнаружить опухоль на ранней стадии [1].
Клиническая картина. Рак яичников на начальных этапах заболевания не имеет патогномоничных клинических симптомов. Боли возникают уже при довольно значительных размерах кистозных опухолей, и даже при наличии уже диссеминации метастазов в брюшной полости клиника заболевания имеет "стертый" характер, выражающийся в "дискомфорте" со стороны желудочно-кишечного тракта, увеличении объема живота за счет асцита. Почти у 70% больных раком яичников к моменту установления диагноза уже III или IV стадии заболевания, тогда как у пациенток с неэпителиальными опухолями (стромальноклеточными, герминогенными) в 70% случаев - I стадия заболевания. В отличие
от эпителиальных опухолей яичников герминогенные опухоли имеют солидное строение, поэтому болевые ощущения возникают на начальных этапах развития опухоли из-за натяжения подвешивающей связки или ее перекрута. Опухоли, развивающиеся из стромы полового тяжа, являются гормонопродуцирующими, и симптомы заболевания могут быть проявлением гиперпродукции эстрогенов или андрогенов [6].
Поскольку разные опухоли яичников обладают сходной клинической картиной, диагноз раннего рака яичников скорее дело случая, а не триумф научного метода. Увеличение яичника вызывает
прогрессирующую компрессию тазовых структур с неопределенным дискомфортом в животе, диспепсией, учащенным
мочеиспусканием и чувством давления в тазу. Незаметное начало рака яичников не позволяет идентифицировать специфические симптомы. Когда опухоль достигает 15 см в диаметре, отмечается незначительное увеличение живота. Поскольку заболевание протекает скрыто, патогномоничных ранних симптомов, пациенткам следует рекомендовать обращать внимание на минимальное изменение самочувствия. Неопределенный абдоминальный дискомфорт, диспепсия и другие едва заметные расстройства пищеварения могут возникать за несколько месяцев до установления диагноза. Такие жалобы часто объясняют "несварением, свойственным среднему возрасту", требуется высокая онкологическая настороженность в отношении рака яичников у всех женщин 40-69 лет со стойким желудочно-кишечными симптомами при отсутствии выявленной патологии со стороны ЖКТ. К сожалению, большая часть таких неспецифических жалоб обусловлена функциональными расстройствами и врач общей практики не думает о возможности злокачественной опухоли яичников [3].
Диагностика. Для диагностики рака яичника каждой женщине необходимо регулярно проходить исследование у гинеколога, УЗИ органов таза и определение уровня СА-125. Обычное гинекологическое исследование позволяет выявить только 1 случай рака яичников на 10000 пациенток без клинических симптомов, тем не менее оно продолжает оставаться самым распространенным методом диагностики ранних стадий заболевания [3].
На первом этапе при первичном осмотре пациенткам проводится гинекологическое
бимануальное и ректоабдоминальное исследование, что позволяет получить информацию о величине, подвижности, консистенции и взаимоотношении опухоли с клетчаткой малого таза [5].
В настоящее время эхография уверенно занимает одно из ведущих мест в ряду методов диагностики опухолей и опухолевидных образований яичников. При этом основная задача метода состоит в своевременном выявлении опухоли яичников, проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями внутренних гениталий и неорганными забрюшинными опухолями малого таза, а при подозрении на злокачественный процесс-анализе всех возможных путей метастазирования. Как показывает накопленный практический опыт, эхография является превосходным методом уточняющей и топической диагностики, а также надежным способом оценки эффективности лечения рака яичников [1].
Ультразвуковое исследование малого таза стало рутинным методом в обследовании женщины при подозрении опухоли яичника. При небольших новообразованиях в малом тазу наибольшей информативностью обладает трансвлагалищная эхография, при образованиях более 6-7 см возрастает роль трансабдоминальной эхографии. При ультразвуковом сканировании здоровых женщин репродуктивного возраста яичник имеет гетерогенную структуру с развитым фолликулярным аппаратом, размером до 3-4 см в поперечном сечении. Увеличение размеров яичников у женщин в репродуктивном возрасте может быть вызвано опухолевидными образованиями: фолликулярными или лютеиновыми кистами. О функциональном характере данных образований свидетельствует их самопроизвольный регресс на протяжении нескольких менструальных циклов или при назначении оральных контрацептивов в течение двух-трёх месяцев. У женщин в постменопаузе размеры яичников не превышают 2 см и имеют однородную гипоэхогенную структуру. При ультразвуковом обследовании женщин этого возраста могут быть определены мелкие гладкостенные кисты от 1,5 до 3 см [6].
Рак яичника на ранних стадиях заболевания, а именно 1А и 1В, эхографически представляет собой кистозное образование с единичными сосочковыми образованиями с нечеткими контурами по внутренней стенке капсулы, тогда
как при 1С и II стадиях визуализируются уже обширные папиллярные разрастания с нарушением целостности капсулы кисты и определяется небольшое количество жидкости в позадиматочном пространстве (асцит). В дифференциальной диагностике
доброкачественности и злокачественности опухолевого процесса ряд авторов рекомендуют изучение кровотока в зоне опухоли с помощью цветной допплеросонографии [7, 10].
По мнению Kurjak c соавт. [12, 13] определенные допплерографические структуры и снижение индексов резистентности (менее 0,6) и пульсации (менее 1,0) могут свидетельствовать в пользу злокачественности процесса. Однако этот раздел эхографической диагностики опухолей яичников требует дальнейших уточнений порогов его чувствительности и специфичности.
Значение допплерометрии в диагностике патологии придатков матки стала в свое время методика допплерографического изучения кровотока в сосудах малого таза. Основываясь на визуальной оценке сосудов в опухоли при цветном доплеровском картировании (ЦДК), большинство исследователей сделали выводы, что злокачественное новообразование яичников от доброкачественного отличает:
• Большое количество сосудов в опухоли
• Извитый характер (тип строения) сосудов
• Преимущественно центральное расположение зон высокой васкуляризации в образовании
• Наличие кровотока в перегородках и солидных папиллярных разрастаниях опухоли
По мнению A. Kurjak, S. Kupesic, всех авторов публикующих результаты своих работ по данной теме, можно разделить на три группы в зависимости от их отношения к диагностическим возможностям ЦДК. К 1-й группе относятся исследователи, получившие результаты, свидетельствующие о высокой чувствительности и специфичности ЦДК в дифференциальной диагностике опухолей яичников. К этой группе также относятся такие ведущие специалисты, как A. Kurjak, H. Schulman, A. Fleischer, M. Kawai, T. Bourne. Авторы считают, что ЦДК дает точный ответ о наличии или отсутствии злокачественного процесса при неоднозначной картине серошкального режима, однако необходимо работать над техническим совершенствованием скрининговой системы обследования. Менее оптимистические результаты получили
Schneider V., Brown D., Hata K., Carter J. По их мнению, ЦДК имеет большой диагностический потенциал и интересно с научной точки зрения, но не имеет серьезного значения в рутинной клинической практике. Другие исследователи говорят о том, что ЦДК не вносит ничего нового в существующую систему обследования, а низкие результаты являются следствием погрешности самой методики, а не недостатка опыта у исследователя [1].
С внедрением в клиническую практику ЦДК предполагалось, что эта методика сможет решить проблему диагностики рака яичников на ранних стадиях благодаря обнаружению низкорезистентного кровотока. Поскольку неоваскуляризация опухоли наиболее отчетливо проявляется в фазе быстрого роста, становится возможным ее выявление путем УЗД. Для диагностики более поздних стадиях развития процесса обычно оказывается достаточно оценки эхографической морфологии
новообразования, при этом использование цветовой доплерографии в подобных ситуациях не приносит существенной диагностической пользы [1].
ЦДК, возможно, наиболее точно позволяет обнаруживать быстрорастущие опухоли, размер которых достигает "критической" массы, когда начинает возникать её активная васкуляризация. Но в ряде ситуаций могут быть получены ложноотрицательные результаты, когда размер неоплазии ещё слишком мал, или имеется её незначительная васкуляризация, или возникают некротические изменения тканей опухоли, рост которой опережает рост новообразованных сосудов. При большом размере образований, для того чтобы выявить зону с низкорезистентным кровотоком, необходимо обследовать несколько различных областей. Это необходимо для выявления патологических сосудов, особенно в участках, расположенных в центре, и в папиллярных разрастаниях [1].
Как следующий этап углубленной диагностики злокачественных опухолей яичников может быть названа рентгеновская компьютерная томография в случаях, когда эхография не дает четкого представления о степени опухолевого поражения. В основе метода лежит математическая обработка данных о поглощающей способности тканей в отношении рентгеновских лучей с получением поперечного изображения тканей,
"пироговского среза". Благодаря серийным исследованиям с высокой вероятностью
(чувствительность 80-85%) возможно выявление метастазов в печени, большом сальнике, брыжейке кишки, забрюшинных лимфатических узлах. Однако
дифференциальная диагностика опухолевых и гнойно-воспалительных процессов в малом тазу нередко бывает затруднительной.
Отрицательной стороной метода является высокая лучевая нагрузка для больной и дороговизна исследования [6].
Магнитно-резонансная томография является более совершенным методом лучевой диагностики для оценки степени распространения злокачественного опухолевого процесса. В основе метода лежит избирательное поглощение различными тканями
электромагнитного излучения. В отличие от компьютерной томографии получение изображений возможно в различных проекциях, что важно для выявления прорастания опухоли в соседние органы - в прямую кишку, мочевой пузырь. Другим преимуществом метода по сравнению с компьютерной томографией является меньшая лучевая нагрузка, но ограничением к использованию остается также высокая стоимость аппаратуры [6].
Одним из перспективных путей расширения возможностей дифференциальной диагностики опухолей является определение
опухолеассоциированных маркеров.
Проведенные в наблюдение десятилетия исследования показатели, что наиболее специфичным при злокачественной опухоли яичников среди имеющихся в арсенале опухолевых маркеров являются СА-125 и СА-19,9.
Данный опухолевый маркер представляет собой гликопротеиновый антиген,
вырабатываемый клетками серозных злокачественных опухолей яичников и определяемый с помощью моноклональных антител. СА-125 не является строго специфичным только для рака яичника, он может быть повышен при других локализациях опухолей серозно-папиллярного строения, а также при циррозе печени, остром панкреатите, эндометриозе, миоме матки, беременности; у молодых женщин его концентрация за период менструального цикла может колебаться. Однако содержание СА-125 выше 35 Е/мл определяется почти у 80% больных раком яичников, у 90% с распространенным раком яичников и у 50% с ранними стадиями [18].
В последнее время выделено более 30 маркеров для выявления раннего рака яичников, однако специфичность большинства из них пока оставляет желать лучшего. Из поведенного исследования 296 образцов рака яичников 65 образцов (22%) не экспрессировали слабо. Эти 65 образцов сравнивались с образцами цистаденом яичников, опухолей с низким злокачественным потенциалом, здоровых яичников и с 16 образцами других нормальных тканей. Все образцы рака яичников (100%) экспрессировали калликреин 10, калликреин 6, остеопонтин и клаудин 3,95% - DR3, 81% -VEGF, 62% - MUC1, 34% - мезотелин, 32% -НЕ4, 29% - СА-19,9. Однако при сравнении с нормальными тканями наиболее высокая специфичность была у HE4
(homosapiensepydidimicspecifik) и мезотелина. При дальнейшем исследовании СА-125 и НЕ4 имели сходную (без статистически достоверного различия) чувствительность, но НЕ4 имел преимущество перед СА-125 при дифференцировании рака яичника от доброкачественных новообразований. В другой работе в качестве мониторинга заболеваемости рака яичников использовали как НЕ4, так и СА-125. В исследование было включено 566 пациенток, у которых, в случае повышения одного из маркеров, проводили дополнительное обследование; лапароскопию или лапаротомию. Из 566 исследованных пациенток у 129 больных был выявлен рак яичника, а у 22 - пограничные опухоли. Повышение хотя бы одного из маркеров НЕ4 и СА-125 отмечалось в 91% всех случае рака яичника. Повышение НЕ4 было обнаружено в 80% при раке яичников, а СА-125 - в 48%. Авторы предлагают использовать комбинацию маркеров НЕ4 и СА-125 для диагностики рака яичника. В настоящий момент только пациентки с наследственным семейным синдромом подвергаются постоянному наблюдению, включающему бимануальный осмотр, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и малого таза, определение маркера СА-125 каждые 6 месяцев, маммографию и определение мутаций BRCA1 и BRCA2 [1].
В частности большие надежды возлагаются на использование комбинаций нескольких маркеров в целях уменьшения вероятности получения ложноположительных и
ложноотрицательных результатов [11, 17].
Как известно, основные роли в терапии рака яичников принадлежат трем методам лечения:
хирургическому, лекарственному (ПХТ) и лучевому.
> Ранняя стадия рака яичников (1-11Л)
1. Хирургическое лечение как самостоятельный метод или как этап комбинированных мероприятий.
Стандартной операцией при раннем РЯ являются:
• тотальная гистерэктомия, двухстороннее удаление придатков матки, экстирпация большого сальника. В обязательном порядке должно быть выполнено цитологическое исследование перитонеальной жидкости и биопсия всех подозрительных на опухолевое поражение участков брюшины;
• тазовая и парааортальная лимфаденэктомия при недифференцированных опухолях;
• у молодых женщин для сохранения фертильности при пограничных или высокодифференцированных опухолях выполняется одностороннее удаление придатков матки без гистерэктомии и обязательная биопсия второго яичника. При нежелании пациентки сохранить фертильность выполняется радикальная операция в вышеуказанном объёме;
2. Адъювантная химиотерапия
До сих пор нет достоверных данных о проведении химиотерапии
Основные принципы химиотерапии больных раком яичника:
• комбинированная химиотерапия более эффективна, чем монохимиотерапия;
• оптимальной комбинацией является сочетание препаратов платины с алкилирующими агентами (СР) и/или антрациклиновыми антибиотиками (САР) или препаратов платины с паклитакселом;
• цисплатин и карбоплатин в эквивалентных дозах (соотношение 1:4) обладают равной противоопухолевой активностью;
• оптимальным считается 4-6 циклов химиотерапии.
3. Лучевая терапия
Эффективность адъювантной наружной или внутрибрюшной лучевой терапии при раннем раке яичников не доказана и является предметом исследований.
> Местно-распространенный и диссеминированный рак яичников III стадия
1. Хирургическое лечение всегда имеет циторедуктивный характер и является этапом комбинированного лечения:
• первичная циторедуктивная операция для удаления максимального объёма опухоли и метастазов перед началом химиотерапии;
• промежуточная циторедуктивная операция после короткого курса индукционной терапии (обычно2-3 цикла).
2. Системная химиотерапия на основе платиносодержащих схем (СР, САР или цисплатин с паклитакселом или карбоплатин с паклитакселом) не менее 6-8 циклов.
> IV стадия
1. Хирургическое лечение
• возможна первичная циторедуктивная операция в том случае, если отдалённые метастазы проявляются плевральным выпотом, поражением надключичных лимфоузлов, единичным поражением кожи. Циторедуктивная операция нецелесообразна у больных с метастазами в печень и лёгкие;
• паллиативная операция может быть выполнена +больным, у которых проявляются клинические симптомы заболевания (например: признаки кишечной непроходимости) с целью облегчения состояния больной и улучшения качества её жизни.
При проведении паллиативной операции необходимо учитывать следующие факторы: медленный рост опухоли, чувствительность опухоли к химиотерапии, минимальный канцероматоз при первичной лапаротомии.
2. Системная химиотерапия при метастатической форме РЯ обязательна, так как её проведение достоверно увеличивает медиану продолжительности жизни и качество жизни больных.
Косвенные факторы, влияющие на эффективность химиотерапии:
• удовлетворительное общее состояние пациента;
• относительно небольшая остаточная опухоль;
• длительный интервал без лечения;
• серозная гистологическая структура опухоли;
• минимальное число метастазов.
При диссеминированном РЯ в качестве первой линии химиотерапии предполагается проведение платинсодержащей схемы (СР или САР, или комбинация производных платины с паклитакселом). При достижении объективного лечебного эффекта (полная регрессия, частичная регрессия) проводится не менее 6-8 циклов.
В случае резистентности (прогрессирование процесса в течение 4 месяцев во время или после окончания первой линии) больным может быть предложена химиотерапия препаратами второй линии. Они включают этопозид, топотекан, гемцитабин, доцетаксел, антрациклиновые антибиотики, винорельбин, оксалиплатин. В настоящее время ни один из этих препаратов не может считаться "препаратом выбора" в качестве второй линии.
> Рецидив рака яичника
1.Хирургическое лечение: возможно проведение вторичной циторедуктивной операции.
Этот вид оперативного лечения может быть стандартом в случае:
• локального рецидива, который появился спустя 12 месяцев или более после завершения химиотерапии;
• удовлетворительного состояния пациентки (высокий статус Карнофского);
• возможности полной резекции рецидива.
2. Системная химиотерапия
• в случае позднего рецидива опухоли (более 12 мес после первичного лечения) возможно повторение схемы аналогичной той, которая проводилась в адъювантном режиме (СР или САР, или препараты платины с паклитакселом);
• в случае раннего рецидива (менее, чем 8-12 меспосле первичного лечения) рекомендуются препараты второй линии, такие как топотекан, этопозид, гемцитабин [6].
Хирургическое вмешательство -
традиционно основной метод лечения рака яичников. Технические аспекты первичной операции больше влияют на исход заболевания, чем многочисленные последующие
консервативные методы лечения.
Гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией остается самым надежным методом лечения рака яичника. Второй яичник удаляют по соображениям онкологической безопасности: частое возникновение двусторонних
синхронных опухолей и 6-43% скрытых метастазов в нормальном при внешнем осмотре контралатеральном яичнике (в зависимости от стадии заболевания и автора публикации). Показанием к гистерэктомии служит частое обнаружение скрытых метастазов в серозной оболочке матки и эндометрия и относительно высокая распространенность синхронного рака яичника. Иногда после односторонней овариэктомии у молодых нерожавших женщин в дальнейшем обнаруживали злокачественные
опухоли. Отказ от дальнейшего лечения огромный риск; подтверждением этому служат выводы, суммированные позже многими авторитетными гинекологами [3].
У молодых нерожавших женщин со злокачественной опухолью яичников 1а стадии безопасность проведения органосохраняющих операции с целью сохранить репродуктивную функцию неизвестна. Munnell сообщил о 127 случаях двусторонней аднексэктомии и 38 органосохраняющих операциях операциях по поводу рака яичников. За исключением редких злокачественных опухолей, 5-летняя выживаемость 28 пациенток после консервативного лечения и 105 - после и радикального хирургического составила 75%. У больных с муцинозными опухолями 5-летняя выживаемость равнялась 100 (8 женщин) и 78% (23 женщины) соответственно. Parker и Berek также не обнаружили разницы в 5-летней выживаемости у пациенток после гистерэктомии с двусторонней аднексэктомией и односторонней аднексэктомии. В 1990 г. Dembo и соавт. провели многофакторный анализ прогностических характеристик опухоли, используя хирургические и
патоморфологические данные. Они
идентифицировали только три значимых прогностических признака: степень
дифференцировки опухоли, наличие или отсутствие плотных спаек между опухолью и окружающими тканями и объём асцита независимо от результатов его цитологического исследования. Согласно Dembo и соавт., традиционные прогностические факторы двусторонность поражения, положительный результат смывов из брюшной полости, прорастание капсулы, размер и гистологический тип опухоли, а также возраст пациентки - не имели независимого значения в отличие от перечисленных выше трех факторов. Carey проводил такой анализ базы данных Norwegian Radium Hospital и получил сходные результаты: степень дифференцировки опухоли и плотные спайки оставались независимыми
прогностическими факторами. Случаев объёмного асцита в этой базе данных не было [3, 9, 15, 16].
Оптимальные условия проведения органосохраняющих операции при раке яичников 1а стадии:
• Высокодифференцированная опухоль.
• Молодой возраст, отсутствие родов.
• Отсутствие заболеваний органов таза
• Инкапсулированная опухоль без спаек
• Отсутствие инвазии в капсулу, лимфатические сосуды или брыжейку яичника
• Отрицательный результат цитологического исследования смывов из брюшной полости
• Отсутствие патологии в другом яичнике и отрицательный результат биопсии сальника
• Возможность тщательного наблюдения после операции
• Удаления оставленного яичника после рождения ребенка
Односторонняя аднексэктомия возможна у молодых нерожавших женщин с высоко дифференцированым серозным, муцинозным, эндометриоидным раком яичников и мезонефромой. Опухоль должна быть односторонней, с выраженной капсулой, без спаек, асцита и признаков экстрагенитального метастазирования. Необходимо провести смывы с брюшины таза и верхнего отдела живота для цитологического исследования и обследовать второй яичник; при нормальных форме, размере и строении его не вскрывают (хирургическая оценка не проводится). Миппе11 и соавт. вычислили что, распространенность
микроскопических метастазов в
контралатеральном яичнике составляет примерно 12%. Проводят тщательную пальпацию парааортальных и тазовых лимфоузлов с удалением или биопсией подозрительных на наличие метастазов, выполняют также биопсию большого сальника таким образом, чтобы получить достаточное количество ткани для гистологического исследования. По нашему опыту, опухоли яичников с I степенью дифференцировки (01) редко метастазируют в эти области. Однако любое увеличение лимфоузла следует считать редким метастатическим поражением до того момента, пока не удается исключить это подозрение. У женщин, не планирующих иметь детей, органосохраняющие операции бессмысленны. Распространение
злокачественной опухоли на любую из перечисленных выше зон - противопоказание к проведению консервативных хирургических вмешательств. Если женщина после органосохраняющей операции больше не хочет иметь детей, логично удалить оставшийся яичник во избежание развития другой злокачественной опухоли в более старшем возрасте. Как уже говорилось, заболевание рака яичников увеличивается после 50 лет [3].
Возможность проведения
органосохраняющего лечения при Ia стадии зависит от гистологического типа эпителиальных злокачественных опухолей яичников. По результатам лечения муцинозный и эндометриоидный рак яичников опережают серозный; наилучшие показатели получают при пограничных и высокодифференцированных (G1) опухолях. Серозный рак в 7 раз чаще, чем муцинозный, бывает двусторонним.
T. Maltaris и соавт. Проанализировали результаты органосохраняющего лечения инвазивного рака яичников у 282 больных: 113 женщинам удалось забеременеть, 87 беременностей закончились родами в срок. У 33 (12%) женщин развился рецидив заболевания. Вследствие прогрессирования рака умерли 16 (4%) больных [1, 14].
Органосохраняющие хирургические
вмешательства с оставлением ткани яичника считают безопасными, но сравнительные проспективные исследования этих
консервативных операции и двухсторонней аднексэктомии не проводились. C.L. Trimble и E.L. Trimble проанализировали 8 исследований: у 148 пациенток обнаружено всего 10 (6,8%) рецидивов. В нашей практике был случай развития папиллярного серозного рака у женщины через 5 лет после односторонней аднексэктомии, которая ей была выполнена в возрасте 29 лет [3, 19].
Прогностические факторы
Ещё с 1990-х годов при анализе нескольких исследований по адъювантной терапии определены некоторые неблагоприятные прогностические факторы для ранних стадий рака яичников. К ним относятся:
• Прорастание опухолью капсулы кисты или наличие опухолевых клеток в асцитической жидкости;
• Вскрытие капсулы опухоли при хирургических манипуляциях;
• Массивные сращения и спайки опухоли с окружающими тканями;
• Низкая дифференцировка (G3)
• Светлоклеточная аденокарцинома;
• Высокая экспрессия мутаций гена р53;
• Высокий уровень Ki-67 и HER-2-оэв neu;
• Анеуплоидия, анемия
Прогностические факторы которые могут
повлиять на результат лечения и на отдаленные результаты, намного больше. Исследование в этом направлении ещё продолжаются. В последние годы появляются работы по
выявлению независимых факторов прогноза. Все больше обнаруживаются белки, которые участвуют в трансформации опухолевой клетки из нормальной, и их гиперэкспрессия может служить маркерами, предсказывающими более агрессивное течение заболевания. Открытие новых потенциальных прогностических маркеров поможет на начальном этапе распределить пациенток в группы стратификации. Целью является выработка стратегий дальнейшего лечения в зависимости от принадлежности к той или иной группе. Итальянские авторы идентифицировали так называемый поверхностный антиген (Тгор-2) человеческий трофобластической клетки, который часто экспрессируется у пациенток с серозной папиллярной аденокарциномой яичников. С помощью реакции ПЦР в режиме реального времени был проведен анализ 104 свежезамороженных тканей рака яичников и 24 нормальных тканей яичников на экспрессию Тгор-2, и параллельно экспрессия изучалась иммунногистохимическим методом. Нарушение регуляции Тгор-2 белка было обнаружено только в опухолевых клетках и только при серозной аденокарциноме яичников. Высокая экспрессия белка Тгор-2 статистически достоверно коррелировалась с наличием асцита (р=0,04), с метастазами в забрюшинные лимфоузлы (р=0,04), также с укорочением времени до прогрессирования (р=0,02), и общей выживаемости (р=0,01). Высокая экспрессия белка Тгор-2 оказалась независимым прогностическим маркером укорочения общей выживаемости также и по результатами мультивариантного Сох регрессионного анализа (р=0,04; ИЯ=2,-35; С1 95%=1.03-5,34) (ве§по«1Е., ТоёеБсЫшР., 2010).
Прогностическая роль этого белка изучается на больших группах пациенток, и возможно будет его использование для селекции больных высокого риска. В предклинических исследованиях находится мышинное моноклональное антитело Я87 против Тгор-2 [1].
Заключение: По показателям смертности рак яичников опережает рак тела матки и рак шейки матки, занимая 5-е место среди причин смерти от всех опухолей у женщин и 7-е место по частоте заболеваемости. Факторами риска для развития этой опухоли служат генетические факторы (мутации ВЯСА или генов отвечающих за репарацию ДНК)
По сравнению с 1990-ми годами значительно увеличилось количество факторов,
позволяющих предположить, каким будет ответ на лечение при раке яичников и каковы могут быть отдаленные результаты. Но многие из них
требуют дальнейшего изучения. Таким образом, систематизация знаний рака яичников позволяет надеется на улучшение результатов диагностики и лечения этой опухоли.
Список литературы
I. Диагностика и лечение рака яичников. Под редакцией В.А. Горбуновой 2011
2 Злокачественные новообразования в России в 1998 г. (заболеваемость и смертность). Под. ред. акад. В.И. Чиссова, проф. В.В. Старинского, канд. мед. наук Л.В. Ременник. М., 1999. - 284 с
3. Клиническая онкогинекология под редакцией Ф. Дж. Дисаи, У.Т. Крисмана 2012 том 3
4. Масленникова Н.П. Радиочувствительность субпопуляций лимфоцитов венозной крови при рентгеновском облучении в суммарной дозе 25 Грей in vitro / Н.П. Масленникова, М.В. Пешикова, И.И. Спичак и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011. - №2-2 (35). - С. 97-98.
5. Пограничные опухоли яичников Е.Г. Новикова, Г.Ю. Батталова 2007
6. Практическая онкогинекология: избранные лекции. Под редакцией А.Ф. Урменчеевой, С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко 2006. - 323 с.
7. Boume T.H., Campbell S., Reynolds K.M., et al. Screening for early familial ovarian cancer with transvaginal ultrasonography and color blood flow imaging.// Br. Med. J.-1993.-Vol. 306.-P. 1025.,
8. Cancer Incidence in Five Continents.//IARC Sci Publ. Lyon.-1997.-Vol. 7.-P. 143
9. Dembo AJ et al;Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 75;263, 1990
10. DePriest P.D., Varner E., Powell J., et al. The efficacy of sonographic morphology index in identifying ovarian cancer: a multic institutional investigation.// Gynecol. Oncol.-1994.-Vol. 55.-P. 174
II. Gagnon A.and Ye B.Discovery and application of protein biomarkers for ovarian cancer // cerr. Opin. ObstetGynecol 2008 - Vol.20 - P.9-13
12. Kurjak A et al; Transvaginal color Doppler assessment of pelvic circulation. ActaObstetGynecolScand 68:131.189
13. Kurjak A., ShalanH., Kupesic S., et al. An attempt to screen asymptomatic women for ovarian and endometrial cancer with transvaginal color and pulsed Doppler sonography.// J. Ultrasound Med.-1994.-Vol. 13.-P. 295
14. Maltaris T., Boehm D., Dittrich R. Reproduction beyond cancer: A massage of hope for young women// Gynecol. Oncol.-2006-Vol/103. -P.1109-1121.
15. Munnell EW: Is concervative therapy ever justified in stage Ia cancer of the ovary Am JObstetGynecolScand 103:641.1969
16. Parker WH, Berek JS: Manajement of selected cystic adnexal masses in postmenopausal women by operative laparoscopy: A pilot study. Am J ObstetGynecol 70;578, 1994
17. Peshikova M.V. CD34-positiv cell - the marker of the infections / M.V. Peshikova, E.V. Zhukovskaya // Medical and Pediatric Oncology. 2003. - Т. 41. - №4. - С. 336.
18. Rustin G.J.S., Nelstrop A.E., Bentzen S.M. et al. The Gynecologic Oncology Group experience in ovarian cancer.//Annals ofOncology.-1999.-Vol. 10.-P. 1-7.
19. Trimble EL: Manajement of epithelial ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol. Oncol 55:S52,1994
FEATURES OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF THE EARLY CANCER OF OVARIES AT
YOUNG WOMEN (REVIEW OF LITERATURE)
F.S. NABIYEVA, BukhSMI, Bukhara, Uzbekistan M.H. MUKHAMEDZHANOVA, BukhSMI, Bukhara, Uzbekistan
Abstract
The continuous growth of oncological diseases at women of young age observed in the last decades dictates need of development of new approaches for treatment of oncological diseases at persons of young age. In oncology it is considered one of the most perspective methods of treatment surgical. Much attention is paid to the scientific researches pursuing the aim of further extension of the list of the used surgical methods as organ-preservation operations. Works on development organ-preservation operations with the purpose of their widespread introduction in oncology are continued.
Keywords: a cancer of ovaries, an early cancer, women of young age, diagnostics, the color Doppler mapping (CDM), a tumor have an association marker, an ovary cancer therapy, surgical, organ-preservation operations.
