CC BY
15УДК: 618.14-006.52:578.827.12
ОСОБЕННОСТИ CIN ПРИ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Клинышкова Т. В.1, Буян М. С.2
'Кафедра акушерства и гинекологии дополнительного профессионального образования, ФГБОУ ВО «Омский
государственный медицинский университет» Минздрава России, 644099, г. Омск, ул. Ленина, '2, Россия
2БУЗ Омской области «Городская поликлиника № 8», 644052, г. Омск, ул. Багратиона, '0, Россия
Для корреспонденции: Клинышкова Татьяна Владимировна, доктор медицинских наук, профессор кафедры
акушерства и гинекологии ДПО, ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, E-mail: klin_tatyana@mail.ru
For correspondence: Tatyana V. Klinyshkova, MD, professor of the department of obstetrics and gynecology of additional
professional education, Omsk State Medical Academy, E-mail: klin_tatyana@mail.ru
Information about authors:
Klinyshkova T. V., http://orcid.org/0000-0002-0544-8184 Buyan M. S., http://orcid.org/0000-0002-8413-3809
РЕЗЮМЕ
С целью оценки особенностей цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) на фоне персистирующей папилломавирусной инфекции обследовано 49 пациенток в возрасте 31 (25,0-38,8) год. В соответствии с критериями включения выделено две группы пациенток: 1-я группа - CIN в сочетании с персистенцией вируса папилломы человека (ВПЧ), установленной через 12 месяцев при ретестировании ВПЧ (n=23), 2-я - CIN без персистенции ВПЧ (n=26). Применялись жидкостная цитология материала шейки матки, кольпоскопия, биопсия, гистологическое исследование, генотипирование ВПЧ (14 типов), оценка вирусной нагрузки ВПЧ, полимеразная цепная реакция на дезоксирибонуклеиновую кислоту микоплазм и хламидий, статистические методы. Частота сочетанной ВПЧ-инфекции (2 и более типов) составила до лечения 24,5±6,1% в двух группах. Число типов ВПЧ в 1 -й группе составило 32 типа (1,39 типа/на 1 женщину), во второй группе - 26 типов (1тип/на 1 женщину) (ф=1,987, p<0,05). Среди ВПЧ высокого риска доминировал ВПЧ 16 типа: 40,6% в 1-й и 46,3% во второй группе. На основании сравнительного анализа результатов комплексного обследования пациенток двух групп установлено преобладание в 1-й группе случаев с вирусной нагрузкой ВПЧ, превышающей порог прогрессии (5lg) (р=0,07), числа типов ВПЧ/на 1 женщину (p<0,05), сопутствующей цервикальной хламидийной инфекции (25%, p<0,05) при отсутствии различий в частоте сочетанной ВПЧ-инфекции (30%, р>0,05); рецидивирование CIN (26%, p<0,05) с преобладанием женщин, имеющих сочетанную форму ВПЧ-инфекции, в сравнении со 2-й группой (0,0±1,9%). Таким образом, пациентки с CIN на фоне ВПЧ с вирусной нагрузкой более 5lg и сопутствующей генитальной инфекцией угрожаемы по персистенции ВПЧ-инфекции, что имеет повышенный риск рецидивирования CIN.
ключевые слова: вирус папилломы человека, генотипирование, вирусная нагрузка, CIN, персистенция, рецидив.
FEATURES OF CIN IN PERSISTENT HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTION
Klinyshkova T. V.1, Buyan M. S.2
'Department of obstetrics and gynecology of additional professional education, Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia Municipal Polyclinic № 8, Omsk, Russia
SUMMARY
49 patients aged 31 (20,5-38,8) years were examined to assess features of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) against the background of persistent human papillomavirus infection (HPV). Two groups of patients were allocated in accordance with the inclusion criteria: 1st group - CIN in combination with the persistence of HPV that is installed after 12 months when retested HPV (n=23), 2nd - CIN without HPV persistence (n=26). Liquid-based cervix cytology, colposcopy, biopsy, histological examination, genotyping of HPV (14 types), HPV viral load estimation, polymerase chain reaction for deoxyribonucleic acid of chlamydia and mycoplasma, statistical methods were used. The frequency of concomitant HPV infection (2 or more types) before treatment was 24,5±6,1% in the two groups. HPV types number in the 1st group amounted 32 types (1,39 type/1 woman), in the second group - 26 types (1/1 woman) (ф=1,987, p<0,05). Among high-risk HPV dominated HPV16 type: 40,6% in the 1st and 46,3% in the second group. On the basis of the comparative analysis of two groups patients complex examination a predominance of HPV viral load cases exceeding the progression threshold (5lg) (p=0,07) in the 1st group, HPV/1 female types number (p<0,05), concomitant cervical chlamydial infection (25%, p<0,05) with no differences in the frequency of concomitant HPV infection (30%, p>0,05); the recurrence of CIN (26%, p<0,05) with predominance of women, having the combined HPV infection form in comparison with the 2nd group (0,0±1,9 percent) were determined. Thus, the patients with CIN against the background of HPV viral load over 5lg and concomitant genital infection are threatened by the HPV infection persistence that has increased CIN recurrence risk.
Key words: human papillomavirus, genotyping, viral load, CIN, persistence, recurrence.
2017, том 20, № 2, вып. 2
ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК
Взаимосвязь генитальной папилломавирусной инфекции (ПВИ) с раком и предраком нижнего отдела женских гениталий определяет значимость данной проблемы [1-3]. Установлена роль персистирующей ПВИ в канцерогенезе, однако не все типы вируса папилломы человека (ВПЧ) склонны к длительной персистенции. В первую очередь это относится к ВПЧ высокого онкогенного риска [4-8]. Результаты исследований последних лет показывают, что пер-систенция ВПЧ не только способствует возникновению предрака и рака шейки матки, но и рецидива цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) различной степени тяжести и злокачественного поражения шейки матки после различных способов лечения [9-13]. В то же время вопросы участия одного или нескольких типов ВПЧ, характера сопутствующей микрофлоры для персистенции ПВИ и возможности рецидивирования CIN с учетом данных генотипирования требуют уточнения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В проспективное исследование включено 49 пациенток с CIN, ассоциированной с ВПЧ, в возрасте от 21 до 65 лет, из 72 обследованных на специализированном приеме по патологии шейки матки в 2015-2016 гг. и отвечающих критериям включения. Средний возраст пациенток составил 33,9±12,0 года, медиана и интерквартильный размах - 31 (25,0-38,8) год. Пациентки находились под наблюдением в течение не менее 12 месяцев в соответствии с критериями включения. Оценка персистенции ВПЧ была основана на выявлении ВПЧ при ретестировании через 12 месяцев.
Критерии включения в исследование: гистологически верифицированная CIN, позитивный цервикальный тест на ВПЧ высокого риска (ВПЧ ВР), контроль взятия материала более 104 копий в образце, информированное согласие пациентки. Критерии исключения: латентная и субклиническая форма ПВИ, беременность и лактация, отказ от участия в исследовании. Критерии включения в 1-ю группу (основную): пациентки с CIN в сочетании с персистирующей ПВИ (положительный ВПЧ-тест при ретестировании на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВПЧ 14 типов через 12 месяцев) (n=23). Критерии включения во 2-ю группу (сравнения) - пациентки с CIN без персистенции ВПЧ (отрицательный ВПЧ-тест при ретестировании на ДНК ВПЧ 14 типов через 12 месяцев) (n=26). Комплексная диагностика включала жидкостную цитологию с заключением по системе Bethesda (2001); кольпоско-пическое исследование; гистологическое исследование цервикальных биоптатов и эндоцервикальных образцов при выявлении аномальных кольпоско-пических картин, расширенный скрининг для дифференцированного выявления ДНК ВПЧ 14 типов, включая ВПЧ ВР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59-й типы) и ВПЧ низкого риска (6, 11-й типы) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (тест-система РеалБест ДНК ВПЧ ВКР-генотип, Россия) с детекцией вирусной нагрузки; выявление ДНК микоплазм, ДНК хламидий (тест-системы РеалБест ДНК Chlamydia trachomatis, АмплиСенс Chlamydia trachomatis-Fl, ИнтерЛабСер-вис, РеалБест ДНК Ureaplasma urealyticum, РеалБест ДНК Ureaplasma urealyticum/Ureaplasma parvum, РеалБест ДНК Mycoplasma hominis/Mycoplasma genitalium, Россия). Статистический анализ данных проводился с применением пакета STATISTICA-6, возможностей MS Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. При этом значения p могли ранжироваться по 3 уровням достигнутых статистически значимых различий: p<0,05, p<0,01, p<0,001. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критерия Шапи-ро-Уилки, проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий - с помощью F-критерия Фишера. При анализе таблиц сопряженности оценивались значения информационной статистики Кульбака (21-статистика). Полученное фактическое значение 2I сравнивали с табличным значением х2 при соответствующем числе степеней свободы. Для оценки различий в долях двух выборок использован метод вычисления значимости различий долей (метод углового преобразования Фишера).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В 1-й группе (n=23) наблюдались пациентки с CIN I (n=16), CIN II (n=4), CIN III (n=3). Во 2-й группе (n=26) - CIN I (n=8), CIN II (n=10), CIN III (n=8). В двух группах пациентки с CIN II и CIN III подвергались комбинированному лечению: медикаментозная терапия инозин пранобексом (изопринозин) из расчета 50 мг/кг тела в течение 10 дней по 3 курса с перерывом 14 дней и хирургическое лечение (эксцизия или конизация). При CIN I тактика комбинированной терапии применялась в зависимости от возраста (старше 35 лет), невозможности регулярного наблюдения, кольпоскопической картины (неудовлетворительная, большая площадь поражения и смешанные аномальные картины), в остальных случаях - медикаментозная терапия.
При анализе количества типов ВПЧ у инфицированных больных с CIN до лечения установлено, что доминировали пациентки с одним типом ВПЧ как в 1-й, так и во 2-й группе (табл. 1). Частота сочетанной ВПЧ-инфекции составила 24,5% в двух группах. Более 1/3 инфицированных пациенток в 1-й группе в начале исследования имели сочетанный характер ПВИ (от двух и более типов ВПЧ), в то время как удельный вес таких пациенток во 2-й группе был ниже (19,2%). Не установлено преобладания сочетанных форм ПВИ у пациенток с CIN при персистирующей ПВИ.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Таблица 1
Количественная характеристика типов ВПЧ у пациенток с CIN
Количество типов 1-я группа (n=23) 2-я группа (n=26)
ВПЧ Начало исследования Через 12 месяцев
1 16 19 21
>2 7 4 5
21=0,83; p>0,05 в начале исследования, 21=0,03; p>0,05 через 12 месяцев - со второй группой
Качественный состав ВПЧ в двух группах до лечения характеризовался доминированием ВПЧ 16 типа (рис.). Состав вирусов представлен из расчета случаев (а не больных) ввиду наличия соче-танных форм ПВИ (табл. 2). Суммарно число типов ВПЧ в начале исследования в 1-й группе составило 32 типа (1,39 типа/на 1 женщину), во второй группе - 26 типов (1 тип/на 1 женщину) (<р= 1,987,
100%
90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
p<0,05) (примечание: ф - величина угла ф, метод углового преобразования Фишера). Не установлен преобладающий тип ВПЧ в 1-й группе в начале исследования. Но обращает внимание различия встречаемости ВПЧ 16 в зависимости от степени CIN в двух группах. Так, ВПЧ 16 встречается реже в 2 раза во 2-й группе при CIN II (5 из 10) и CIN III (4 из 8) в отличие от 1-й группы (3 из 4) и (2 из 3).
21,9
40,6
19,2
46,2
П 58 ТИП 0 56 ТИП Н51 ТИП ■ 39 тип
□ 35 тип
□ 33 тип
□ 31 тип
□ 16 тип
Группа 1 Группа 2
Рис. Структура выделенных типов ВПЧ в группах пациенток (в % от общего числа выделенных типов).
Таблица 2
Качественная характеристика типов ВПЧ при CIN в зависимости от тяжести поражения (число случаев)
Тип ВПЧ 1-я группа (n=23) 2-я группа (n=26)
CIN! (n=16) CINII (n=4) CINIII (n=3) CINI (n=8) CINII (n=10) CINIII (n=8)
6 0 0 0 0 0 0
11 0 0 0 0 0 0
16 8 3 2 3 5 4
2017 Т0М 20 № 2 ВЫП 2 ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК
Продолжение таблицы 2
18 0 0 0 0 0 0
31 5 1 1 1 2 2
33 0 2 1 0 1 1
35 1 0 0 2 0 0
39 1 0 0 1 0 0
51 3 0 0 1 0 0
52 0 0 0 0 0 0
56 3 0 0 0 0 1
58 0 1 0 0 2 0
59 0 0 0 0 0 0
Различия статистически не значимы, p>0,05
Проведен анализ вирусной нагрузки ВПЧ в двух группах пациенток в начале исследования (табл. 3). У пациенток с высокой вирусной
нагрузкой ВПЧ (выше порога прогрессии) повышается риск персистенции в сравнении со 2 группой (р=0,07).
Таблица 3
Распределение уровня вирусной нагрузки у пациенток с ВПЧ-ассоциированной CIN
Вирусная нагрузка 1-я группа (n=23) 2-я группа (n=26)
Ниже порога клинической значимости (менее 103 копий) 4 7
Выше порога клинической значимости (от 103 до 105 копий) 13 19
Выше порога прогрессии (более 105 копий) 6 0
21=5,57; p=0,07
Сочетанная с ВПЧ инфекция (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis/Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum более 104 КОЕ/мл), выявленная в начале исследования, доминировала в 1-й группе, что, вероятно, можно рассматривать как фактор, влияющий на персистенцию. Выявление сопутствующей Chlamydia trachomatis до лечения обнаружено в 25% случаев обследованных женщин в 1-й группе в отличие от 2-й группы (0%) ф=1,745, p<0,05). Детекция Mycoplasma hominis/Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum более 104 КОЕ/мл в группах не имела статистически значимых различий.
На следующем этапе исследования проводилась оценка рецидивирования CIN после лечения. В целом, среди пациенток с ВПЧ-ассоциированной CIN рецидив отмечен в 6/12,2% случаев, исключительно в 1-й группе пациенток (26%), тогда как во второй группе рецидивов не было (ф=2,16; p<0,05) (примечание: ф - величина угла ф, метод углового преобразования Фишера). В 1-й группе рецидиви-
рующая CIN I была отмечена у 3, CIN II - у 2, CIN III - у 1 пациентки. Все пациентки с рецидивирующим течением CIN были старше 26 лет, а с CIN II-III - старше 36 лет. У 4 пациенток из 6 был выявлен ВПЧ 16 до лечения и в 2 случаях через 12 месяцев. Вирусная нагрузка во всех случаях была выше порога клинической значимости (более 103 копий) как до лечения, так и после 12 месяцев. Рецидив возник у 4 пациенток с исходным количеством типов ВПЧ >2. Среди них ВПЧ был обнаружен в следующих сочетаниях: 31+33; 16+33; 16+31+39; 16+33+59, изменения через 12 месяцев - 33; 16+33+39; 31+39 и 31+59 соответственно. Это указывает на роль сочетанной ПВИ и вирусной нагрузки ВПЧ в рецидивировании CIN. Предварительные данные нуждаются в продолжении исследований.
ОБСУЖДЕНИЕ
Механизмы персистенции ВПЧ-инфекции до сих пор недостаточно хорошо изучены [14], и на се-
годняшний день активно ведутся поиски маркеров персистенции ПВИ. Опубликованы разноречивые данные относительно зависимости персистенции ВПЧ от возраста. Так, по данным одних авторов [7, 8], отмечается склонность к персистенции в группе женщин старшего возраста, тогда как по данным других [6], персистенция чаще встречается в более молодом возрасте (моложе 35 лет). В настоящее время вирусная нагрузка рассматривается как маркер персистенции заболевания. Многие авторы считают, что пациентки с низкой вирусной нагрузкой менее склонны к длительному течению инфекции [12, 15, 16], эти данные совпадают с нашими результатами. Проведенные исследования микрофлоры цервикального канала показали, что персистирующая форма ВПЧ-инфекции достоверно чаще протекает на фоне инфекций, передаваемых половым путём, и условно-патогенных микроорганизмов, чем у больных с транзиторным течением. Так, по данным Vriend H. J. [17], заражение Chlamydia trachomatis повышает риск заражения ВПЧ канцерогенных типов и может усилить персистенцию некоторых типов ВПЧ. Данный факт подтверждается в нашем исследовании. Рецидивирующее течение CIN на фоне персистенции ПВИ, по данным публикаций, составляет 9,3-12%, установленное в нашем исследовании согласуется с данными литературы [9-13].
ВЫВОДЫ
1. У пациенток с CIN, ассоциированной с ВПЧ, частота сочетанной ВПЧ-инфекции (2 и более типов ВПЧ) до лечения установлена в 24,5±6,1% случаев при отсутствии статистически значимых различий при CIN в зависимости от персистенции ВПЧ.
2. На основании результатов генотипирования и вирусной нагрузки ВПЧ до лечения установлены особенности CIN, ассоциированной с персисти-рующей ПВИ: преобладание случаев с вирусной нагрузкой, превышающей порог прогрессии (более 105 копий), наличие сопутствующей хламидийной инфекции (25%) в отличие от пациенток с CIN без персистенции ВПЧ (p<0,05).
3. Среди пациенток с ВПЧ-ассоциированной CIN рецидивирование CIN наблюдалось в 12,2% случаев, что было отмечено при персистирующей ПВИ (26%, p<0,05) в отличие от группы пациенток без персистенции ВПЧ (0,0±1,9%). У большинства пациенток исходно до лечения наблюдалась со-четанная ВПЧ-инфекция. Персистирующая ПВИ является фактором риска рецидивирования CIN, что обосновывает ретестирование на ВПЧ после лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Па-пилломавирусная инфекция - от ранней диагностики к рациональной терапии. Акушерство и гинекология. 2013;2:101-107.
2. Tota J.E., Chevarie-Davis M., Richardson L.A., Devries M., Franco E.L. Epidemiology and burden of HPV infection and related diseases: implications for prevention strategies. Prev. Med. 2011;53 Suppl 1:S12-21. doi: 10.1016/j.ypmed.2011.08.017.
3. Клинышкова Т., Каратюк Т., Турчанинов Д. Факторы риска развития предрака шейки матки. Врач. 2012;11:56-58.
4. Datta P., Bhatla N., Pandey R.M., Dar L., Patro A.R., Vasisht S., Kriplani A., Singh N. Type-specific incidence and persistence of HPV infection among young women: a prospective study in North India. J. Infect. Dis. 2002;186(4):462-469. doi.10.7314/ apjcp.2012.13.3.1019.
5. Giuliano A.R., Harris R., Sedjo R.L., Baldwin S., Roe D., Papenfuss M.R., Abrahamsen M., Inserra P., Olvera S., Hatch K. Incidence, prevalence, and clearance of type-specific human papillomavirus infections: The Young Women's Health Study. J. Infect. Dis. 2002;186(4):462-469. doi:10.1086/341782.
6. Franco E.L., Villa L.L., Sobrinho J.P., Prado J.M., Rousseau M.C., Desy M., Rohan T.E. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human рapillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J. Infect. Dis. 1999;180(5):1415-1423. doi: 10.1086/315086.
7. Goodman M.T., Shvetsov Y.B., McDuffie K., Wilkens L.R., Zhu X., Thompson P.J., Ning L., Killeen J., Kamemoto L., Hernandez B.Y. Prevalence, acquisition, and clearance of cervical human papillomavirus infection among women with normal cytology: Hawaii human papillomavirus cohort study. Cancer Res. 2008;68(21):8813-8824. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-08-1380.
8. Insinga R.P., Dasbach E.J., Elbasha E.H., Liaw K.L., Barr E. Incidence and duration of cervical human papillomavirus 6, 11, 16, and 18 infections in young women: an evaluation from multiple analytic perspectives. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007;16(4):709-715. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0846.
9. Mariani L., Sandri M.T., Preti M., Origoni M., Costa S., Cristoforoni P., Bottari F., Sideri M. HPV-Testing in follow-up of patients treated for CIN2+ lesions. J. Cancer. 2016;7(1):107-114. doi: 10.7150/ jca.13503.
10. Pirtea L., Grigora? D., Matusz P., Pirtea M., Moleriu L., Tudor A., Ilina R., Seco?an C., Horhat F., Mazilu O. Age and HPV type as risk factors for HPV persistence after loop excision in patients with high grade cervical lesions: an observational study. BMC Surg. 2016;16(1):70. doi:10.1186/s12893-016-0185-7.
2017, том 20, № 2, вып. 2
ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК
11. De Vivar A.D., Dawlett M., Wang J.P., Jack A., Gong Y., Staerkel G., Guo M. Clinical performance of hybrid capture 2 human papillomavirus testing for recurrent high-grade cervical/vaginal intraepithelial neoplasm in patients with an ASC-US Papanicolaou test result during long-term posttherapy follow-up monitoring. Arch. Pathol. Lab. Med. 2015;139(2):219-224. doi: 10.5858/ arpa.2013-0291-OA.
12. Chang Y., Duan Y. [Analysis of factors associated with recurrence of cervical intraepithelial neoplasia after loop electrosurgical excision procedure]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014;94(47):3751-3754.
13. Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., Видяе-ва И.Г., Уразова Л.Н., Никитина Е.Г. Вирус-ассоци-ированный и вирус-негативный рак шейки матки: клинические особенности. Проблемы здоровья и экологии. 2010;1:62-64.
14. Mitra A., MacIntyre D.A., Lee Y.S., Smith A., Marchesi J.R., Lehne B., Bhatia R., Lyons D., Paraskevaidis E., Li J.V., Holmes E., Nicholson J.K., Bennett P.R., Kyrgiou M. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci. Rep. 2015;5:16865. doi: 10.1038/srep16865.
15. Ryu A., Nam K., Chung S., Kim J., Lee H., Koh E., Bae D. Absence of dysplasia in the excised cervix by a loop electrosurgical excision procedure in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. J. Gynecol. Onco. 2010;21(2):87-92. doi: 10.3802/ jgo.2010.21.2.87.
16. Rodriguez-Manfredi A., Alonso I., del Pino M., Fusté P., Torné A., Ordi J. Predictors of absence of cervical intraepithelial neoplasia in the conization specimen. Gynecol. Oncol. 2013;128(2):271-276. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.10.020.
17. Vriend H.J., Bogaards J.A., van Bergen J.E., Brink A.A., van den Broek I.V., Hoebe C.J., King A.J., van der Sande M.A., Wolffs P.F., de Melker H.E. Medical Microbiological Laboratories and the CSIgroup. Incidence and persistence of carcinogenic genital human papillomavirus infections in young women with or without Chlamydia trachomatis co-infection. Cancer Med. 2015;4(10):1589-1598. doi: 10.1002/ cam4.496.
REFERENCES
1. Prilepskaya V.N., Dovletkhanova E.R. Papillomavirus infection: from early diagnosis to rational therapy. Akusherstvo i ginekologija. 2013;2:101-107. (In Russ).
2. Tota J.E., Chevarie-Davis M., Richardson L.A., Devries M., Franco E.L. Epidemiology and burden of HPV infection and related diseases: implications for prevention strategies. Prev. Med. 2011;53 Suppl 1:S12-21. doi: 10.1016/j.ypmed.2011.08.017.
3. Klinyshkova T., Karatyuk T., Turchaninov D.
Risk factors for precancer of the cervix uteri. Vrach. 2012;11:56-58. (In Russ).
4. Datta P., Bhatla N., Pandey R.M., Dar L., Patro A.R., Vasisht S., Kriplani A., Singh N. Type-specific incidence and persistence of HPV infection among young women: a prospective study in North India. J. Infect. Dis. 2002;186(4):462-469. doi.10.7314/ apjcp.2012.13.3.1019.
5. Giuliano A.R., Harris R., Sedjo R.L., Baldwin S., Roe D., Papenfuss M.R., Abrahamsen M., Inserra P., Olvera S., Hatch K. Incidence, prevalence, and clearance of type-specific human papillomavirus infections: The Young Women's Health Study. J. Infect. Dis. 2002;186(4):462-469. doi:10.1086/341782.
6. Franco E.L., Villa L.L., Sobrinho J.P., Prado J.M., Rousseau M.C., Desy M., Rohan T.E. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J. Infect. Dis. 1999;180(5):1415-1423. doi: 10.1086/315086.
7. Goodman M.T., Shvetsov Y.B., McDuffie K., Wilkens L.R., Zhu X., Thompson P.J., Ning L., Killeen J., Kamemoto L., Hernandez B.Y. Prevalence, acquisition, and clearance of cervical human papillomavirus infection among women with normal cytology: Hawaii human papillomavirus cohort study. Cancer Res. 2008;68(21):8813-8824. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-08-1380.
8. Insinga R.P., Dasbach E.J., Elbasha E.H., Liaw K.L., Barr E. Incidence and duration of cervical human papillomavirus 6, 11, 16, and 18 infections in young women: an evaluation from multiple analytic perspectives. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007;16(4):709-715. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0846.
9. Mariani L., Sandri M.T., Preti M., Origoni M., Costa S., Cristoforoni P., Bottari F., Sideri M. HPV-Testing in follow-up of patients treated for CIN2+ lesions. J. Cancer. 2016;7(1):107-114. doi: 10.7150/ jca.13503.
10. Pirtea L., Grigora? D., Matusz P., Pirtea M., Moleriu L., Tudor A., Ilina R., Seco?an C., Horhat F., Mazilu O. Age and HPV type as risk factors for HPV persistence after loop excision in patients with high grade cervical lesions: an observational study. BMC Surg. 2016;16(1):70. doi:10.1186/s12893-016-0185-7.
11. De Vivar A.D., Dawlett M., Wang J.P., Jack A., Gong Y., Staerkel G., Guo M. Clinical performance of hybrid capture 2 human papillomavirus testing for recurrent high-grade cervical/vaginal intraepithelial neoplasm in patients with an ASC-US Papanicolaou test result during long-term posttherapy follow-up monitoring. Arch. Pathol. Lab. Med. 2015;139(2):219-224. doi: 10.5858/ arpa.2013-0291-0A.
12. Chang Y., Duan Y. [Analysis of factors associated with recurrence of cervical intraepithelial
neoplasia after loop electrosurgical excision procedure]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014;94(47):3751-3754.
13. Churksaeva O.N., Kolomiets L.A., Vidyaeva I.G., Urazova L.N., Nikitina E.G. Virus-associated and virusnegative cervical carcinoma: clinical features. Problemy zdorov'ja i jekologii. 2010;1:62-64. (In Russ).
14. Mitra A., Maclntyre D.A., Lee Y.S., Smith A., Marchesi J.R., Lehne B., Bhatia R., Lyons D., Paraskevaidis E., Li J.V., Holmes E., Nicholson J.K., Bennett P.R., Kyrgiou M. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci. Rep. 2015;5:16865. doi: 10.1038/srep16865.
15. Ryu A., Nam K., Chung S., Kim J., Lee H., Koh E., Bae D. Absence of dysplasia in the excised cervix by a loop electrosurgical excision procedure
in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. J. Gynecol. Onco. 2010;21(2):87-92. doi: 10.3802/ jgo.2010.21.2.87.
16. Rodriguez-Manfredi A., Alonso I., del Pino M., Fusté P., Torné A., Ordi J. Predictors of absence of cervical intraepithelial neoplasia in the conization specimen. Gynecol. Oncol. 2013;128(2):271-276. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.10.020.
17. Vriend H.J., Bogaards J.A., van Bergen J.E., Brink A.A., van den Broek I.V., Hoebe C.J., King A.J., van der Sande M.A., Wolffs P.F., de Melker H.E. Medical Microbiological Laboratories and the CSIgroup. Incidence and persistence of carcinogenic genital human papillomavirus infections in young women with or without Chlamydia trachomatis co-infection. Cancer Med. 2015;4(10):1589-1598. doi: 10.1002/cam4.496.
