CC BY
6
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности беременности у женщин с нарушениями менструального цикла в анамнезе и их коррекция дидрогестероном на этапе прегравидарной подготовки
Соловьева А.В.1, Чегус Л.А.2, Ермоленко К.С.1, Кузнецова О.А.1, Алейникова Е.Ю.1
1 Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», 117198, г. Москва, Российская Федерация
2 Бюджетное учреждение высшего образования Ханты-Мансийского автономного округа - Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», 628011, г. Ханты-Мансийск, Российская Федерация
Резюме
Цель - выявить особенности течения беременности у женщин с нарушениями менструального цикла (НМЦ) в анамнезе, в отношении которых проводилась либо не проводилась коррекция дидрогестероном в период прегравидарной подготовки.
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ данных амбулаторных карт женской консультации и историй родов в Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска женщин в возрасте 19-39 лет. В анализ были включены данные 85 пациенток. У 54 пациенток были выявлены НМЦ до наступления беременности, из них 23 женщины обратились с жалобами на НМЦ, им был назначен дидрогестерон в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата (20 мг/сут с 11-го по 25-й день менструального цикла не менее чем на 3 мес). 31 пациентке с НМЦ терапия не назначалась. В группу сравнения была включена 31 здоровая женщина.
Результаты. На фоне коррекции дидрогестероном НМЦ, предшествующих беременности, в исследуемой группе наблюдалась положительная динамика, которая проявлялась нормализацией частоты менструаций у 69,6%, длительности у 87% и объема кровопотери у 73,9% женщин. У беременных с НМЦ угроза выкидыша как осложнение I триместра беременности регистрировалась в 2,2 раза чаще в группе женщин, не получавших дидрогестерон, по сравнению с данными пациенток, получавших лечение начиная с этапа прегравидарной подготовки. У беременных в I триместре и в предродовом периоде, не получавших терапию НМЦ на этапе прегравидарной подготовки, в 2,97 раза чаще диагностировалась железодефицитная анемия (ЖДА) легкой степени в сравнении с женщинами, получавшими дидрогестерон.
ЖДА средней степени тяжести в I триместре встречалась только у беременных с НМЦ в анамнезе, не получавших дидрогестерон (12,9%). У пациенток с НМЦ в анамнезе, получавших дидрогестерон на этапе планирования беременности, самопроизвольные роды регистрировались реже в сравнении с отсутствием терапии. Значительно чаще у пролеченных и прошедших прегравидарную подготовку пациенток регистрировались программированные и оперативные роды. Средний срок родоразрешения у женщин с прегравидарной подготовкой дидрогестероном не отличался от показателей женщин из группы сравнения и составил 38-40 нед.
Заключение. Течение беременности и родов у женщин с НМЦ в анамнезе характеризуются увеличением частоты таких осложнений, как угрожающий выкидыш в I триместре, ЖДА, диагностированная на различных сроках беременности, более ранний срок родоразрешения. Поэтому такие пациентки нуждаются в прегравидарной подготовке. Применение дидрогестерона у женщин с НМЦ в анамнезе на этапе прегравидарной подготовки привело к восстановлению менструального цикла, уменьшению частоты угрожающего выкидыша на ранних сроках беременности и ЖДА на различных сроках гестации.
Ключевые слова:
нарушение
менструального
цикла;
дидрогестерон; беременность; прегравидарная подготовка
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Вклад авторов. Разработка дизайна, поиск публикаций по теме, написание рукописи - Соловьева А.В.; сбор материала по исследуемой теме, поиск публикаций по теме статьи, написание рукописи - Чегус Л.А., Ермоленко К.С., Кузнецова О.А., Алейникова Е.Ю.
Для цитирования: Соловьева А.В., Чегус Л.А., Ермоленко К.С., Кузнецова О.А., Алейникова Е.Ю. Особенности беременности у женщин с нарушениями менструального цикла в анамнезе и их коррекция дидрогестероном на этапе прегравидарной подготовки // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 3. С. 74-83. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-3-74-83
Статья поступила в редакцию 21.06.2023. Принята в печать 21.07.2023.
Features of the course of pregnancy in women with menstrual cycle disorders and their correction with didrogesterone at the stage of pregravid preparation
Solovyeva A.V.1, Chegus L.A.2, Ermolenko K.S.1, Kuznetsova O.A.1, Aleynikova E.Yu.1
1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, 117198, Moscow, Russian Federation
2 Khanty-Mansiysk State Medical Academy, 628011, Khanty-Mansiysk, Russian Federation
Abstract
Aim - to identify the features of the course of pregnancy in women with menstrual cycle disorders (MCD) in anamnesis with and without dydrogesterone administration during pregravid preparation.
Material and methods. A retrospective analysis of outpatient antenatal clinic cards and birth histories in the District Clinical Hospital of Khanty-Mansiysk for women aged 19-39 years was carried out. Data from 85 patients were included in the analysis. Of these, 54 patients had menstrual disorders before pregnancy, of which 23 women complained of menstrual irregularities and were prescribed dydrogesterone in accordance with the instructions for the medical use of the drug (20 mg per day from the 11th to the 25th day of the menstrual cycle for at least 3 months). 31 patients with menstrual disorders were not prescribed therapy. The comparison group included 31 healthy women.
Results. Based on menstrual disorders' correction with dydrogesterone, positive dynamics was observed in the study group, which was manifested by normalization of frequency in 69.6%, duration of menstruation in 87% and blood loss volume in 73.9% of women. 2.2 times more often, threatening miscarriage complicated the course of the I trimester in pregnant women with MCD who did not receive dydrogesterone in comparison with patients who received the drug starting from the stage of pregravid preparation. Women who did not receive MCD therapy at the stage of pregravid preparation were significantly more likely to have mild iron-deficiency anemia (IDA) in the I trimester and during prenatal period (2.97 times more often than in women who received dydrogesterone). Moderate IDA was observed in the I trimester only in women with MCD without dydrogesterone administration (12.9%). In patients with previous MCD who received dydrogesterone at the stage of pregnancy planning, spontaneous delivery was less common compared with no therapy. Significantly more often, programmed and operative births were recorded in treated and preconception-treated patients. The average term of delivery in women with preconception preparation with dydrogesterone did not differ from the indicators of women from the comparison group and amounted to 38-40 weeks.
Conclusion. The course of pregnancy and childbirth in women with MCD is characterized by an increase in the frequency of such complications as: threatened miscarriage in the I trimester; IDA diagnosed at various stages of pregnancy; earlier delivery time. Therefore, such patients need pregravid preparation. Dydrogesterone administration in women with MCD at the stage of pregravid preparation led to menstrual cycle normalization, a decrease in the frequency of threatened miscarriage in early pregnancy and iron deficiency anemia at various gestational ages.
Conflict of interest. The author declare no conflict of interest. Funding. The study had no sponsor support.
Contribution. Design development, search for publications on the topic, writing a manuscript - Solovyeva A.V.; Chegus L.A., Ermolenko K.S., Kuznetsova O.A., Aleynikova E.Yu.; collection of material on the topic under study, search for publications on the topic of the article, writing the manuscript - Chegus L.A., Ermolenko K.S., Kuznetsova O.A., Aleynikova E.Yu.
For citation: Solovyeva A.V., Chegus L.A., Ermolenko K.S., Kuznetsova O.A., Aleynikova E.Yu. Features of the course of pregnancy in women with menstrual cycle disorders and their correction with didrogesterone at the stage of pregravid preparation. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (3): 74-83. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-3-74-83 (in Russian) Received 21.06.2023. Accepted 21.07.2023.
Keywords:
menstrual
cycle disorders;
dydrogesterone;
pregnancy;
pregravid
preparation
Регулярность менструального цикла (МЦ) - один из важнейших показателей репродуктивного здоровья женщины [1]. Нарушения менструального цикла1 (НМЦ) -одно из самых распространенных заболеваний в популяции женщин репродуктивного возраста, нередко приводящее к осложненному течению беременности и родов, а также к неблагоприятным последствиям для плода и новорожденного [2-4].
В настоящее время НМЦ включены в классификацию аномальных маточных кровотечений (АМК) [5]. Одной из самых распространенных причин АМК, аменореи и бесплодия является нарушение овуляции. Известно множество потенциальных причин и факторов развития овуляторной дисфункции, представляющих собой непростую задачу для лечащего врача [6].
Нарушения овуляции часто встречаются у девушек и женщин репродуктивного возраста, они связаны с эпизодической или хронической дисфункцией гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой системы [7]. Данные нарушения могут оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию, поскольку хроническая ановуляция - один из наиболее часто встречаемых факторов риска бесплодия [5].
По оценкам Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE), АМК затрагивают примерно 18-38% женщин репродуктивного возраста [8] - это основная причина дефицита железа (ДЖ) и железодефицитной анемии (ЖДА) у женщин репродуктивного возраста [9-12].
ЖДА значительно снижает производительность труда, нарушает нормальную повседневную жизнь, влияет на социальное, эмоциональное благополучие и материальное качество жизни женщин [13].
По данным Всемирной организации здравоохранения (2020), ДЖ, нередко сопровождающий избыточные крово-потери, из-за усиленного эритропоэза, роста плаценты, плода и не только с наступлением беременности манифестирует до ЖДА различной степени тяжести [14-17]. Низкий уровень гемоглобина у беременной ассоциирован с низкой массой тела плода, преждевременными родами, послеродовым кровотечением, необходимостью переливания крови женщине в родах и в послеродовом периоде, высокой перинатальной смертностью, нейрокогнитивными нарушениями у потомства [12, 14, 18, 19].
Ханты-Мансийский автономный округ - Югра - территория проживания с дискомфортными и экстремальными условиями (низкие температуры), неэкологичными предприятиями (факельные хозяйства, предприятия нефтедобычи, аварии на нефтепромыслах и магистральных нефтегазопроводах), с умеренным, суровым континентальным климатом.
Все вышеперечисленное оказывает неблагоприятное влияние на здоровье человека в целом и на репродуктивную сферу в частности [20]. Нередко это проявляется в виде НМЦ, грозит неблагоприятными исходами имплантации и развития беременности с высокой частотой осложнений [21]. К тому же неблагоприятное влияние оказывает миграция насе-
ления вследствие активного развития нефтяной и газовой промышленности. Ранее авторы показали, что переселение в город и смена привычного кочевого образа жизни коренных малочисленных народов Севера (ханты и манси) приводила к нарушениям МЦ у 38,5% женщин [22].
При терапии НМЦ может быть назначен препарат, не подавляющий овуляцию и не нарушающий синтез гонадо-тропных и половых гормонов, который способствует запуску собственного физиологического механизма регуляции МЦ.
Дидрогестерон поддерживает наступление овуляции, которая, в свою очередь, невозможна без достаточного и быстрого повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в середине МЦ.
Согласно данным проведенных исследований, ЛГ частично или полностью зависит от преовуляторного пика прогестерона, уровень которого возрастает с 11-го дня МЦ [23]. Поддержание необходимого преовуляторного пика прогестерона обеспечивает эффективное применение дидрогестерона (20 мг с 11-го по 25-й день), назначаемого с целью нормализации МЦ [24].
Результативность такой схемы при лечении НМЦ была показана во многих исследованиях. Так, в исследованиях лечения НМЦ дидрогестероном в схеме приема по 20 мг/сут с 11-го по 25-й день МЦ в течение 6 мес была доказана его эффективность в отношении нормализации продолжительности МЦ [25, 26], а также уменьшения объема кровотечения, облегчения менструальной боли и снижения частоты рецидивов НМЦ [27].
Таким образом, цель настоящего исследования заключалась в выявлении особенностей течения беременности у женщин с НМЦ в анамнезе и их коррекцией дидроге-стероном в период проведения прегравидарной подготовки.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ данных 85 амбулаторных карт женской консультации и историй родов в Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска. В 1-ю группу вошли женщины с предшествующими НМЦ, которым для нормализации цикла был назначен дидроге-стерон (n=23) на этапе прегравидарной подготовки, 2-ю группу составляли женщины с НМЦ (n=31) до наступления беременности, которые терапию не получали, в 3-ю группу вошли женщины без НМЦ (n=31).
Критерии включения в 1-ю и во 2-ю группу: возраст 19-39 лет, НМЦ (по частоте, длительности и объему) до наступления беременности.
Критерии исключения: болезни органов малого таза, требующие оперативного лечения, предрак и рак эндометрия.
Критерии нормальных показателей МЦ были определены согласно рекомендациям FIGO (Международная федерация акушеров-гинекологов) от 2018 г. [5]. Всем пациенткам 1-й группы на этапе прегравидарной подготовки в соответствии с инструкцией был назначен дидрогестерон с 11-го
1 Согласно определению по МКБ-10: «Обильные, частые и нерегулярные менструации» (N92.0).
Таблица 1. Сравнительная характеристика параметров менструального цикла в исследуемых группах, п (%)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Р
24-38 дней 6 (26,1) 17 (54,8) 30 (96,8) <0,001*
Частота <24 дней 11 (47,8) 9 (29,0) 1 (3,2) Pj 3<0,001
>38 дней 6 (26,1) 5 (16,1) 0 (0,0) P1-3=0,001
Длительность <8 дней 13 (56,5) 14 (45,2) 31 (100,0) <0,001* p1-3<0,001 P1-3<0,001
>8 дней 10 (43,5) 17 (54,8) 0 (0,0)
Умеренные 11 (47,8) 17 (54,8) 28 (90,3) <0,001*
Объем Скудные 2 (8,7) 7 (22,6) 3 (9,7) Pj 3<0,001
Обильные 10 (43,5) 7 (22,6) 0 (0,0) P1 3=0,007
Примечание. Здесь и в остальных таблицах: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05).
по 25-й день МЦ в дозе 20 мг/сут. Препарат применяли до наступления беременности, минимально в течение 3, максимально в течение 7 МЦ. Женщины из 2-й и 3-й групп терапию дидрогестероном не получали.
Статистическую обработку выполняли в пакете программ SPSS, StatTech 2.8.8, а также в пакете анализа Microsoft ExseL. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). При отсутствии нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3).
При сравнении всех групп по количественному признаку, которые имели нормальное распределение, выполнен одно-факторный дисперсионный анализ. При условии равенства дисперсий проводили апостериорные сравнения с помощью критерия Тьюки. Распределения, отличные от нормального, были проанализированы с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения были проведены с помощью критерия Данна с поправкой Холма.
Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия х2 Пирсона.
Результаты
Средний возраст женщин во всех обследуемых группах составил 28 (19-39) лет.
Из антропометрических характеристик обследуемых женщин были проанализированы: рост [в среднем составил 164 (162-167) см в группе женщин, которым для нормализации МЦ был назначен дидрогестерон; 163 (158-170) см в группе женщин с НМЦ без прегравидарной подготовки; 164 (158-168) см в группе сравнения]; средние показатели массы тела [67 (62-75) кг в группе с прегравидарной подготовкой, 65 (56-76) кг в группе без прегравидарной подготовки; 64 (57-75) кг в группе сравнения]. При анализе акушерско-гинекологического анамнеза было выявлено, что возраст наступления менархе во всех исследуемых группах в среднем составил 13 (12-13) лет.
Показатели МЦ до этапа прегравидарной подготовки имели статистически значимые отличия между группами пациенток с НМЦ и группой сравнения. Так, в 1-й и во 2-й группах чаще встречались частые менструации с интервалом <24 дней - у 11 (47,8%) и у 9 (29%) соответственно, в сравнении с женщинами без НМЦ [всего 1 (3,2%) пациентка]. Длительный интервал (>38 дней) чаще регистрировался в 1-й [6 (26,1%)] и во 2-й группе [5 (16,1%)] в сравнении с группой сравнения, где длительных интервалов не зарегистрировано (р<0,001). Длительность менструации >8 дней отмечена в 1-й [10 (43,5%)] и во 2-й группе [17 (54,8%)], в отличие от группы сравнения, где такие отклонения не выявлены (р<0,001). Обильные менструальные кровотечения чаще регистрировали в 1-й [10 (43,5%)] и во 2-й группе [7 (22,6%)] в сравнении с данными группы сравнения, где ни у одной из женщин они не зарегистрированы (р<0,001) (табл. 1).
При анализе гинекологической заболеваемости было выявлено, что хроническая воспалительная болезнь матки (диагностирована на основании анамнестических данных и пайпель-биопсии эндометрия) статистически значимо чаще выявлялась в 1-й группе [10 (43,5%)] в сравнении со 2-й [4 (12,9%)] и 3-й группой [2 (6,5%)] (р=0,002).
Диагноз «эндометриоз матки» был выставлен на основании жалоб пациенток, анамнестических данных, данных физикального и инструментального обследования: ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза. Чаще эндометриоз встречался в 1-й группе [8 (34,8%)] по сравнению со 2-й [3 (9,7%)] и 3-й группой [1 (3,2%)] (р=0,003).
Миома матки (ММ) чаще встречалась в 1-й [6 (26,1%)] и во 2-й [4 (12,9%)] группе. В 3-й группе ММ обнаружена у 1 (3,2%) пациентки. Статистическая значимая разница выявлена при сравнении данных 1-й и 3-й группы (р=0,047).
В анамнезе привычное невынашивание беременности (>2 выкидыша подряд) было выявлено в 1-й [5 (21,7%)] и во 2-й [3 (9,7%)] группе (р=0,026) (табл. 2).
При анализе соматической заболеваемости было выявлено, что анемия легкой степени чаще встречалась во 2-й группе [8 (25,8%)] по сравнению с 1-й [4 (17,4%)] и 3-й группой [1 (3,2%)] (табл. 3).
В группе женщин без коррекции НМЦ на этапе прегра-видарной подготовки (см. табл. 3) чаще встречалась анемия легкой степени в сравнении с данными группы сравнения (p=0,035).
Таблица 2. Сравнительная характеристика гинекологической заболеваемости в исследуемых группах, п (%)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Р
0,002*
Хроническая воспалительная болезнь матки (N71.1) 10 (43,5) 4 (12,9) 2 (6,5) Pj_2=0,022 p1-3=0,004
Хронический сальпингоофорит (N70.1) 4 (17,4) 4 (12,9) 1 (3,2) 0,215
0,003*
Эндометриоз матки (N80.0) 8 (34,8) 3 (9,7) 1 (3,2) р12=0,047 p1_2=0,006
Интрамуральная лейомиома матки (Р25.1) 6 (26,1) 4 (12,9) 1 (3,2) 0,047* p1-3=0,040
Привычный выкидыш (N96) 5 (21,7) 3 (9,7) 0 (0) 0,026* p1-3=0,019
Таблица 3. Соматическая заболеваемость женщин в исследуемых группах
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Р
Железодефицитная анемия легкой степени (Р50) 4 (17,4) 8 (25,8) 1 (3,2) 0,045* p2-3=0,035
Железодефицитная анемия средней степени (Р50) 1 (4,3) 3 (9,7) 0 (0,0) 0,197
Хронический гастрит и дуоденит (К29.1) 3 (13,0) 3 (9,7) 3 (9,7) 0,904
Хронический холецистит (К81.1) 2 (8,7) 2 (6,5) 1 (3,2) 0,690
Хронический фарингит У31.2) 4(17,4) 3 (9,7) 1 (3,2) 0,211
Через 3 мес у большинства женщин, применявших дидрогестерон во 2-ю фазу МЦ (1-я группа), отмечалась нормализация менструальной функции по частоте, длительности и объему кровотечения. У 16 (69,6%) женщин частота была в пределах нормативных значений, у 4 (17,4%) пациенток интервал составил <24 дней и у 3 (13%) цикл длился >38 дней. По длительности менструации у 87% женщин этот показатель составил <8 дней; у 13% менструации остались длительными. Объем кровопотери также имел тенденцию к снижению: обильные менструации были зарегистрированы у 4 (17,4%) женщин (табл. 4).
Угрожающий выкидыш (диагноз выставлен на основании жалоб, объективных и инструментальных методов исследовании) в I триместре беременности чаще встречался у женщин с НМЦ без прегравидарной подготовки [9 (29%)] в сравнении с женщинами 1-й группы [3 (13%)] и группой сравнения [2 (6,5%)] (табл. 5).
Во II триместре вульвовагинальный кандидоз (диагноз выставлен на основании жалоб, данных микроскопии мазка вагинального отделяемого и бактериологического исследования из цервикального канала) чаще встречался в группе беременных женщин, прошедших прегравидарную подготовку с использованием дидрогестерона [8 (34,8%)] в сравнении с группой женщин с НМЦ без коррекции [2 (6,5%)] и 3-й группой [2 (6,5%)].
Угрожающий поздний выкидыш чаще регистрировался в группе с НМЦ без коррекции [6 (19,4%)], в отличие от группы пациенток, получавших дидрогестерон [2 (8,7%)] и группы сравнения [1 (3,2%)]. Однако статистически значимых отличий не выявлено. ЖДА легкой степени (диагноз выставлен на основании общего анализа крови и уровня сывороточного ферритина) также чаще встречалась в группе с НМЦ без прегравидарной подготовки [10 (32,3%)], в отличие от группы с прегравидарной подготовкой дидрогестероном [5 (21,7%)] и группы сравнения [4 (12,9%)] (табл. 6).
Таблица 4. Динамика параметров менструальной функции у женщин с нарушениями менструального цикла на этапе прегравидарной подготовки с использованием дидрогестерона и без него, п (%)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Р
24-38 дней 16 (69,6) 17 (54,8) 30 (96,8) 0,005*
Частота <24 дней 4(17,4) 9 (29,0) 1 (3,2) р1-3 =0,036
>38 дней 3 (13) 5 (16,1) 0 (0,0) р2-3=0,002
Длительность <8 дней 20 (87) 14 (45,2) 31 (100,0) <0,001* р1-2=0,003
>8 дней 3 (13) 17 (54,8) 0 (0,0) Pj_2=0,039 р2-3<0,001
Умеренные 17 (73,9) 17 (54,8) 28 (90,3)
Объем Скудные 2 (8,7) 7 (22,6) 3 (9,7) 0,124
Обильные 4 (17,4) 7 (22,6) 0 (0,0)
Таблица 5. Особенности течения беременности в I триместре у наблюдаемых женщин, п (%)
I Показатель I 1-я группа I 2-я группа I 3-я группа Р
Железодефицитная анемия легкой степени (099.0) 3 (13,0) 12 (38,7) 2 (6,5) 0,004* Р2_З=0,007
Железодефицитная анемия средней степени (099.0) 0 (0) 4 (12,9) 1 (3,2) 0,101
Угрожающий аборт (020.0) 3 (13,0) 9 (29) 2 (6,5) 0,049*
ОРВИ (.100-06) 4 (17,4) 2 (6,5) 6 (20,0) 0,282
Рвота беременных легкой степени тяжести (021.0) 6 (26,1) 3 (9,7) 2 (6,5) 0,083
Острый цистит (N30) 5 (21,7) 3 (9,7) 3 (9,7) 0,339
Вульвовагинальный кандидоз (N77.1) 10 (43,5) 4 (12,9) 4 (12,9) 0,009* P12=0,034 Pj_2=0,034
Инфекция, вызванная хламидиями (А55) 5 (21,7) 3 (9,7) 5 (16,1) 0,470
Таблица 6. Особенности течения беременности во II триместре у наблюдаемых женщин, п (%)
Осложнение беременности 1-я группа 2-я группа 3-я группа Р
Железодефицитная анемия легкой степени (О99.0) 5 (21,7) 10 (32,3) 4 (12,9) 0,187
Угрожающий поздний аборт (О20.0) 2 (8,7) 6 (19,4) 1 (3,2) 0,112
Бессимптомная бактериурия (N39) 4 (17,4) 4 (12,9) 3 (9,7) 0,706
Острый пиелонефрит (N10) 0 (0,0) 2 (6,5) 0 (0,0) 0,168
Острый цистит (N30) 2 (8,7) 1 (3,2) 0 (0,0) 0,229
Гестационная артериальная гипертензия (О13) 5 (21,7) 3 (9,7) 3 (9,7) 0,339
Вульвовагинальный кандидоз (N77.1) 8 (34,8) 2 (6,5) 2 (6,5) 0,004* P12=0,024 P3=0,024
Значительно чаще вульвовагинальный кандидоз встречался у пациенток с прегравидарной подготовкой дидро-гестероном [6 (26%)] в сравнении с женщинами с НМЦ, не проходившими прегравидрную подготовку (6,5%)] и женщинами из группы сравнения [2 (6,5%)] (р=0,008).
ЖДА легкой степени в III триместре осложняла беременность у трети пациенток с НМЦ без прегравидарной подготовки [12 (38,7%)] в сравнении с женщинами с НМЦ и коррекцией дидрогестероном [3 (13%)] и женщинами без НМЦ [2 (6,5%)] (р=0,004) (табл. 7).
Самопроизвольные роды чаще встречались в группе женщин без НМЦ [26 (83,9%)] в сравнении с группой женщин c НМЦ в анамнезе, не принимавших дидрогестерон [15 (48,4%)], а также с группой женщин, прошедших прегра-видарную подготовку [10 (43,5%)] (р=0,003).
Программированные роды достоверно чаще регистрировались в группе беременных с НМЦ в анамнезе, получавших дидрогестерон во 2-ю фазу на этапе прегравидарной подго-
товки [13 (41,9%)] в сравнении с женщинами из группы сравнения [4 (12,9%)] и были связаны с «незрелой» шейкой матки (оценка по шкале Бишоп), в связи с чем проводилась преиндукция родов мифепристоном при доношенной беременности (р=0,031).
Оперативные роды (кесарево сечение) статистически значимо чаще проводились в 1-й [6 (26,1%)] и во 2-й группе [8 (25,8%)] в сравнении с 3-й группой [1 (3,2%)]. Показанием к оперативному родоразрешению была неудачная попытка стимуляции родовой деятельности, ее аномалий, оперативное родоразрешение в анамнезе и тазовое пред-лежание с предполагаемой массой плода >3600 г (табл. 8).
В группе женщин с НМЦ без прегравидарной подготовки срок родоразрешения составлял 38 (36-39) нед в сравнении с женщинами, получавшими прегравидарную подготовку дидрогестероном, которые были родоразрешены в 40 (38-40) нед. Следует отметить, что во 2-й группе были зарегистрированы случаи поздних преждевременных родов
Таблица 7. Особенности течения беременности в III триместре у наблюдаемых женщин, n (%)
I Показатель 1 1-я группа I 2-я группа I 3-я группа 1 Р 1
Железодефицитная анемия легкой степени (О99.0) 3 (13) 12 (38,7) 2 (6,5) 0,004* P2 3=0,007
Угрожающие преждевременные роды (О60) 2 (8,7) 6 (19,4) 1 (3,2) 0,112
Умеренная преэклампсия (О14.0) 1 (4,3) 2 (6,5) 1 (3,2) 0,832
Бессимптомная бактериурия (N39) 1 (4,3) 2 (6,5) 1 (3,2) 0,832
0,008*
Вульвовагинальный кандидоз (N77.1) 6 (26) 2 (6,5) 2 (6,5) P12=0,044 Pj_2=0,044
Таблица 8. Сравнительная характеристика выбора способа родоразрешения в исследуемых группах, п (%)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Р
0,003*
Самопроизвольные роды 10 (43,5) 15 (48,4) 26 (83,9) р1-3=0,006 P1-3=0,006
Программированные роды 7 (30,4) 13 (41,9) 4 (12,9) 0,038* P2-3=0,031
0,030*
Оперативное родоразрешение 6 (26,1) 8 (25,8) 1 (3,2) р1-3=0,035 Р1-3=0,035
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Ме (Q1-Q3) p
Срок родоразрешения, нед 40 (38-40) 38 (36-39) 39 (38-40) 0,009* р2-1=0,009
Продолжительность родов через естественные родовые пути, мин 345 (285-520) 315 (300-480) 310 (300-515) 0,369
Безводный период, мин 105 (0-218) 0 (0-103) 0 (0-120) 0,104
Объем кровопотери при родах через естественные родовые пути, мл 300 (250-500) 390 (260-600) 300 (250-540) 0,077
Таблица 9. Течение родов у обследованных женщин, Ме (Q1-Q3)
в сроке 34-36,6 нед у 9,5% (п=3) беременных, из них у 2 (6,5%) - индуцированные в связи с умеренной преэклам-псией и у 1 (3,2%) - спонтанные в связи с излитием околоплодных вод при отсутствии регулярной родовой деятельности (табл. 9).
Анализ антропометрических показателей новорожденных и оценки по шкале Апгар не выявил статистически значимых различий в исследуемых группах, однако в группе женщин с НМЦ без прегравидарной подготовки был зарегистрирован 1 (3,2%) случай легкой асфиксии новорожденного на 1-й минуте по шкале Апгар (табл. 10).
Обсуждение
НМЦ - нередкое заболевание у женщин репродуктивного возраста [28], приводящее к ЖДА и ДЖ, а также неблагоприятно влияющее на течение гестации и перинатальные исходы. Пациенткам с НМЦ должен быть назначен препарат, не подавляющий овуляцию, не нарушающий синтез гонадо-тропных и половых гормонов, который способствует запуску собственного физиологического механизма регуляции МЦ. На примере назначений дидрогестерона женщинам с НМЦ на этапе прегравидарной подготовки была продемонстри-
рована положительная динамика, которая проявлялась нормализацией частоты (69,6%), длительности менструаций (87%) и объема кровопотери (73,9%). Полученные данные подтверждают исследования других ученых о положительном влиянии дидрогестерона на репродуктивную систему женщин с НМЦ [13, 14].
Последствия железодефицита наблюдаются на протяжении всей жизни, препятствуя полноценной реализации потенциала, заложенного природой на генетическом уровне [29].
Значительно чаще вульвовагинальный кандидоз осложнял течение I триместра у пациенток с преграви-дарной подготовкой в сравнении с пациентками без прегра-видарной подготовки и пациентками без НМЦ как в I (у 43,5; 12,9 и 12,9% соответственно), так и во II триместре (у 34,8; 6,5 и 6,5% соответственно). Это может быть связано с высоким уровнем эстрогенов [30], об этом свидетельствуют данные других исследователей [31, 32].
В 2,2 раза чаще угрожающий выкидыш (кровянистые выделения из половых путей, ретрохориальная гематома по результатам УЗИ) осложнял течение I триместра у беременных с НМЦ, не получавших дидрогестерон, в сравнении с пациентками, прошедшими прегравидарную подготовку.
Таблица 10. Сравнительная характеристика антропометрических данных и шкалы Апгар у новорожденных в исследуемых группах, М±Эй/Ме (95% ДИ^1^3)
Показатель 1 1-я группа 1 2-я группа 1 3-я группа 1
М±БО/Ме (95% ДИ^1^3) I p
Масса тела, г 3400 (1115-3859) 3568 (2838-3745) 3414 (3139-3602) 0,808
Длина тела, см 53±2 (52-54) 52±4 (50-53) 52±2 (52-53) 0,189
Оценка по шкале Апгар 1-я минута, баллы 8 (8-8) 8 (8-8) 8 (8-8) 0,646
Оценка по шкале Апгар 5-я минута, баллы 9 (8,5-9,0) 9 (8,0-9,0) 9 (8,0-9,0) 0,583
Это также отразилось на частоте диагностирования ЖДА. У женщин с НМЦ, не получавших дидрогестерон на этапе прегравидарной подготовки, в 2,97 раза чаще встречалась ЖДА легкой степени (в I триместре и предродовом периоде) в сравнении с женщинами, получавшими прегравидарную подготовку. ЖДА средней степени в I триместре встречалась только у женщин с НМЦ без коррекции дидрогестероном (у 12,9%).
Как известно, дефицит такого важного биоэлемента, как железо, помимо развития анемии, чреват самыми разнообразными неблагоприятными последствиями для головного мозга и нервной системы плода и становления будущего интеллекта ребенка. Показано, что в группе детей, если у них был зарегистрирован недостаток железа на стадии внутриутробного развития либо в младенчестве (по сравнению со сверстниками, более благополучными в этом отношении), в последующие годы жизни гораздо чаще отмечались отставание в умственном развитии, психические расстройства, задержка нейромоторного развития, сложный темперамент, а также эти дети были подвержены депрессии и апатии, более тревожны, чаще страдали синдромом дефицита внимания в сочетании с гиперактивностью [33].
У пациенток с НМЦ, получавших либо не получавших дидрогестерон на этапе планирования беременности, самопроизвольные роды встречались в 1,92 и 1,73 раза реже
соответственно. Значительно чаще в данной популяции были зарегистрированы программированные и оперативные роды. Вместе с тем средний срок родоразрешения у женщин с прегравидарной подготовкой дидрогестероном не отличался от данных группы сравнения и составлял 38-40 нед. У пациенток с НМЦ средний срок родоразрешения составлял 36-39 нед, эти данные коррелируют с данными исследования й.С. Бопа-Соп^егаБ и соавт. (2022), показавшими снижение срока родоразрешения у беременных с НМЦ, увеличения частоты преждевременных родов и рождения маловесных детей [4]. Другие исследователи также показали, что изменение продолжительности МЦ приводило к рождению маловесных детей [2, 3], однако в настоящем исследовании дети не отличались по весу, что может быть связано с небольшой выборкой.
Заключение
Таким образом, применение дидрогестерона у женщин с НМЦ на этапе прегравидарной подготовки привело к восстановлению МЦ, уменьшению частоты угрожающего выкидыша в ранние сроки беременности и ЖДА на различных сроках гестации. Это позволяет рекомендовать данный препарат для коррекции МЦ, нарушение которого не вызвано никакими органическими заболеваниями матки.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Соловьева Алина Викторовна (Alina V. Solovyeva) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: av_soloveva@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6711-1563
Чегус Лариса Алексеевна (Larisa A. Chegus) - кандидат медицинских наук, кафедра акушерства и гинекологии БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», Ханты-Мансийск, Российская Федерация E-mail: lchegus@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-9698-8038
Ермоленко Кристина Станиславовна (Kristina S. Ermolenko) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация
E-mail: k.s.ermolenko@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-4408-1378
Кузнецова Ольга Алексеевна (Olga A. Kuznetsova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: koa.15@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7093-877X
Алейникова Екатерина Юрьевна (Ekaterina Yu. Aleynikova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: ketall@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1434-0386
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В. Нерегулярный менструальный цикл у женщин репродуктивного возраста как часть синдрома мегаполиса // Гинекология. 2020. Т. 22, № 6. С. 6-10.
2. Bonnesen B. et al. Women with minor menstrual irregularities have increased risk of preeclampsia and low birthweight in spontaneous pregnancies // Acta
Obstet. Gynecol. Scand. 2016. Vol. 95, N 1. P. 88-92. DOI: https://doi.org/10.1111/ aogs.12792
3. Jiang Ch. et al. The effect of pre-pregnancy hair dye exposure on infant birth weight: a nested case-control study // BMC Pregnancy Childbirth. 2018. Vol. 18, N 1. P. 144. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-018-1782-5
4. Soria-Contreras D.C. et. al. Menstrual cycle length and adverse pregnancy outcomes among women in Project Viva // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2022. Vol. 36, N 3. P. 347-355. DOI: https://doi.org/10.1111/ppe.12866
5. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // Int. J. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408.
6. Munro M.G., Balen A.H., Cho SiHyun. The FIGO ovulatory disorders classification system // Hum. Reprod. 2022. Vol. 37, N 10. P. 2446-2464. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deac180
7. Hickey M., Balen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management // Hum. Reprod. Update. 2003. Vol. 9. P. 493-504.
8. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). NICE Guideline [NG88]. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. 2020. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng88 (date of access June 23, 2020).
9. Munro M.G., Boccia R., Friedman A.J. et al. Treatment for iron deficiency anemia associated with heavy menstrual bleeding. 2019. URL: https://www. mdedge.com/obgyn/article/208888/gynecology/treatment-iron-deficiency-anemia-associated-heavy-menstrual-bleeding (date of access October 31, 2019).
10. Omani Samani R., Almasi Hashiani A., Razavi M. et al. The prevalence of menstrual disorders in Iran: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Reprod. Biomed. 2018. Vol. 16. P. 665-678.
11. Kocaoz S., Cirpan R., Degirmencioglu A.Z. The prevalence and impacts heavy menstrual bleeding on anemia, fatigue and quality of life in women of reproductive age // Pak. J. Med. Sci. 2019. Vol. 35. P. 365-370.
12. Соловьева А.В., Стуров В.Г. Анемии и репродуктивное здоровье / под ред. В.Е. Радзинского. Moscow: StatusPraesens, 2019. 200 с.
13. Hapangama D.K., Bulmer J.N. Pathophysiology of heavy menstrual bleeding // Womens Health 2016. Vol. 12, N 1. P. 3-13. DOI: https://doi.org/10. 2217/whe.15.81
14. Предиктивное акушерство / В.Е. Радзинский, С.А. Князев, И.Н. Костин и др. ; под ред. В.Е. Радзинского, С.А. Князева, И.Н. Костина. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2021. 520 c.
15. Sun Y., Shen Z.Z., Huang F.L., Jiang Y., Wang Y.W., Zhang S.H. et al. Association of gestational anemia with pregnancy conditions and outcomes: a nested case-control study // World J. Clin. Cases. 2021. Vol. 9, N 27. P. 8008-8019. DOI: https://doi. org/10.12998/wjcc.v9.i27.8008 PMID: 34621857; PMCID: PMC8462208.
16. WHO guideline on use of ferritin concentrations to assess iron status in individuals and populations. 2020. URL: https://creativecommons.org/licenses/ by-nc-sa/3.0/igo
17. Tang G., Lausman A., Abdulrehman J., Petrucci J. et al. Prevalence of iron deficiency and iron deficiency anemia during pregnancy: a Single Centre Canadian Study // Blood. 2019. Vol. 134, suppl. 1. P. 3389. DOI: https://doi.org/10.1182/ blood-2019-127602
18. Malinowski A.K., Murji A. Iron deficiency and iron deficiency anemia in pregnancy // CMAJ. 2021. Vol. 193, N 29. P. E1137-E1138. DOI: https://doi. org/10.1503/cmaj.210007 PMID: 34312167; PMCID: PMC8321297.
19. Soares M.J., Iqbal K., Kozai K. Hypoxia and placental development // Birth Defects Res. 2017. Vol. 109, N 17. Р. 1309-1329.
20. Стрелова А.Е. Влияние экологических факторов среды обитания Ханты-Мансийского автономного округа - Югры на здоровье населения // Молодой ученый. 2020. № 12 (302). С. 114-117. URL: https://moluch.ru/archive/302/ 68097/ (дата обращения: 21.07.2022).
21. Лешкова И.В., Власова Е.М., Белицкая В.Э. Изучение состояния репродуктивного здоровья женщин в условиях производственной экспозиции акри-лонитрила // Гигиена и санитария. 2018. Т. 97, № 1. С. 59-64. DOI: https://doi. org/10.18821/0016-9900-2018-97-1-59-64
22. Чегус Л.А., Соловьева А.В., Соловьев В.Г. Беременность и роды у женщин из числа коренных малочисленных народов севера в условиях урбанизации // Медицинский совет. 2021. № 21-2. С. 124-130.
23. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Симптом, синдром, диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 736 с.
24. Санта-Мария Фернандес Д.О., Кузнецова И.В., Гитель Е.П. Комплексная терапия нарушений менструального цикла у пациенток раннего репродуктивного возраста с избыточной массой тела и ожирением // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 5. С. 26-32.
25. Podzolkova N., Tatarchuk T., Doshchanova A., Eshimbetova G., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 3. P. 246-249. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2015.1115832
26. Подзолкова Н.М., Татарчук Т.Ф., Дощанова А.М., Ешимбетова Г.З., Сумя-тина Л.В. Нормализация менструального цикла дидрогестероном // Акушерство и гинекология. 2018. № 6. С. 70-75. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2018. 6.70-76
27. Trivedi N., Chauhan N., Vaidya V. Effectiveness and safety of dydrogesterone in regularization of menstrual cycle: a post-marketing study // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 8. P. 667-671. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2016.11 52238
28. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Раевская О.А. и др. Очерки по эндокринной гинекологии. От синдрома к диагнозу и выбору терапии. Москва: Медиа-бюро Статус презенс, 2020. 576 с.
29. Оразмурадов А.А. и др. Железодефицит и головной мозг: о чем необходимо знать гинекологу? Москва : Медиабюро Статус презенс, 2017. 25 с.
30. Aminzadeh A., Ali Sabeti Sanat A.S., Akhtar S.N. Frequency of candidiasis and colonization of Candida albicans in relation to oral contraceptive pills // Iran. Red Crescent Med. J. 2016. Vol. 18, N 10. Article ID e38909. DOI: https://doi. org/10.5812/ircmj.38909
31. Gongalves B., Ferreira C., Alves C.T., Henriques M., Azeredo J., Silva S. Vulvovaginal candidiasis: epidemiology, microbiology and risk factors // Crit. Rev. Microbiol. 2016. Vol. 42, N 6. P. 905-927. DOI: https://doi.org/10.3109/1040 841X.2015.1091805
32. Berard A., Odile S., Zhao J.P., Gorgui J., Bernatshy S., Soares C. et al. Associations between low- and high-dose oral fluconazole and pregnancy outcomes: 3 nested case-control studies // CMAJ. 2018. Vol. 191. P. E179-E187. DOI: https:// doi.org/10.1503/cmaj.180963
33. Lozoff B., Smith J.B., Kaciroti N. et al. Functional significance of early-life iron deficiency: outcomes at 25 years // J. Pediatr. 2013. Vol. 163, N 5. P. 12601266.
REFERENCES
1. Andreeva E.N., Sheremet'eva E.V. Irregular menstrual cycle In women of reproductive age as part of metropolitan syndrome. Ginekologiya [Gynecology]. 2020; 22 (6): 6-10. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2020.6.200487 (in Russian)
2. Bonnesen B., et al. Women with minor menstrual irregularities have increased risk of preeclampsia and low birthweight in spontaneous pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand. 2016; 95 (1): 88-92. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs. 12792
3. Jiang Ch., et al. The effect of pre-pregnancy hair dye exposure on infant birth weight: a nested case-control study. BMC Pregnancy Childbirth. 2018; 18 (1): 144. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-018-1782-5
4. Soria-Contreras D.C., et. al. Menstrual cycle length and adverse pregnancy outcomes among women in Project Viva. Paediatr Perinat Epidemiol. 2022; 36 (3): 347-55. DOI: https://doi.org/10.1111/ppe.12866
5. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynecol Obstet. 2018; 143 (3): 393-408.
6. Munro M.G., Balen A.H., Cho SiHyun. The FIGO ovulatory disorders classification system. Hum Reprod. 2022; 37 (10): 2446-64. DOI: https://doi.org/10.1093/ humrep/deac180
7. Hickey M., Balen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Hum Reprod Update. 2003; 9: 493-504.
8. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). NICE Guideline [NG88]. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. 2020. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng88 (date of access June 23, 2020).
9. Munro M.G., Boccia R., Friedman A.J., et al. Treatment for iron deficiency anemia associated with heavy menstrual bleeding. 2019. URL: https://www.mdedge. com/obgyn/article/208888/gynecology/treatment-iron-deficiency-anemia-associ-ated-heavy-menstrual-bleeding (date of access October 31, 2019).
10. Omani Samani R., Almasi Hashiani A., Razavi M., et al. The prevalence of menstrual disorders in Iran: a systematic review and meta-analysis. Int J Reprod Biomed. 2018; 16: 665-78.
11. Kocaoz S., Cirpan R., Degirmencioglu A.Z. The prevalence and impacts heavy menstrual bleeding on anemia, fatigue and quality of life in women of reproductive age. Pak J Med Sci. 2019; 35: 365-70.
12. Solov'eva A.V., Sturov V.G. Anemia and reproductive health. In: V.E. Radzin-skiy. Moscow: StatusPraesens, 2019: 200 p. (in Russian)
13. Hapangama D.K., Bulmer J.N. Pathophysiology of heavy menstrual bleeding. Womens Health 2016; 12 (1): 3-13. DOI: https://doi.org/10.2217/whe.15.81
14. Predictive obstetrics. In: V.E. Radzinskiy, S.A. Knyazev, I.N. Kostin, et al.; V.E. Radzinskiy, S.A. Knyazev, I.N. Kostin (eds). Moscow: Redaktsiya zhurnala Status-Praesens, 2021: 520 p. (in Russian)
15. Sun Y., Shen Z.Z., Huang F.L., Jiang Y., Wang Y.W., Zhang S.H., et al. Association of gestational anemia with pregnancy conditions and outcomes: a nested case-control study. World J Clin Cases. 2021; 9 (27): 8008-19. DOI: https://doi.org/10.12998/wjcc.v9.i27.8008 PMID: 34621857; PMCID: PMC846 2208.
16. WHO guideline on use of ferritin concentrations to assess iron status in individuals and populations. 2020. URL: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo
17. Tang G., Lausman A., Abdulrehman J., Petrucci J., et al. Prevalence of iron deficiency and iron deficiency anemia during pregnancy: a Single Centre Canadian Study. Blood. 2019; 134 (suppl 1): 3389. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2019-127602
18. Malinowski A.K., Murji A. Iron deficiency and iron deficiency anemia in pregnancy. CMAJ. 2021; 193 (29): E1137-8. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.210007 PMID: 34312167; PMCID: PMC8321297.
19. Soares M.J., Iqbal K., Kozai K. Hypoxia and placental development. Birth Defects Res. 2017; 109 (17): 1309-29.
20. Strelova A.E. The influence of environmental factors of the habitat of the Khanty-Mansiysk Autonomous Okrug - Yugra on the health of the population. Molodoy uchoniy [Young Scientist]. 2020; 12 (302): 114-7. (in Russian)
21. Leshkova I.V., Vlasova E.M., Belitskaya V.E. Study of the state of reproductive health of women in the conditions of production exposure to acrylonitrile. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation]. 2018; 97 (1): 59-64. DOI: https://doi. org/10.18821/0016-9900-2018-97-1-59-64 (in Russian)
22. Chegus L.A., Solov'eva A.V., Solov'ev V.G. Pregnancy and childbirth in women from among the indigenous minorities of the north in the context of urbanization. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2021; (21-2): 124-30. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701X-2021-21-2-124-130 (in Russian)
23. Podzolkova N.M., Glazkova O.L. Symptom, syndrome, diagnosis. Differential diagnosis in gynecology. Moscow: GEOTAR-Media; 2014: 736 p. (in Russian)
24. Santa Maria Fernandez D.O., Kuznetsova I.V., Gitel' E.P. Complex therapy of menstrual cycle disorders in patients of early reproductive age with excessive body weight and obesity. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2015; (5): 26-32. (in Russian)
25. Podzolkova N., Tatarchuk T., Doshchanova A., Eshimbetova G., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (3): 246-9. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2015.1115832
26. Podzolkova N.M., Tatarchuk T.F., Doshchanova A.M., Eshimbetova G.Z., Sumyatina L.V. Menstrual cycle normalization with dydrogesterone. Akusherstvo
i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2018; (6): 70-5. DOI: https://doi. org/10.18565/aig.2018.6.70-76 (in Russian)
27. Trivedi N., Chauhan N., Vaidya V. Effectiveness and safety of dydrogesterone in regularization of menstrual cycle: a post-marketing study. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (8): 667-71. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2016.1152238
28. Radzinskiy V.E., Khamoshina M.B., Raevskaya O.A., et al. Essays on endocrine gynecology. From syndrome to diagnosis and choice of therapy. Moscow: Medi-abyuro StatusPraesens, 2020: 576 p. (in Russian)
29. Orazmuradov A.A., et al. Iron deficiency and the brain: what the gynecologist needs to know? Moscow: Mediabyuro StatusPraesens, 2017: 25 p. (in Russian)
30. Aminzadeh A., Ali Sabeti Sanat A.S., Akhtar S.N. Frequency of candidiasis and colonization of Candida albicans in relation to oral contraceptive pills. Iran Red Crescent Med J. 2016; 18 (10): e38909. DOI: https://doi.org/10.5812/ircmj. 38909
31. Gonçalves B., Ferreira C., Alves C.T., Henriques M., Azeredo J., Silva S. Vulvovaginal candidiasis: epidemiology, microbiology and risk factors. Crit Rev Microbiol. 2016; 42 (6): 905-27. DOI: https://doi.org/10.3109/1040841X.2015.1091805
32. Bérard A., Odile S., Zhao J.P., Gorgui J., Bernatshy S., Soares C., et al. Associations between low- and high-dose oral fluconazole and pregnancy outcomes: 3 nested case-control studies. CMAJ. 2018; 191: E179-87. DOI: https://doi.org/10.1503/ cmaj.180963
33. Lozoff B., Smith J.B., Kaciroti N., et al. Functional significance of early-life iron deficiency: outcomes at 25 years. J Pediatr. 2013; 163 (5): 1260-6.
