CC BY
175
Основные результаты радиационно-эпидемиологического анализа данных РГМДР (к 20-летию Чернобыля)
Иванов В.К., Цыб А.Ф., Максютов М.А., Горский А.И., Марченко Т.А.*, Кайдалов О.В., Корело А.М., Чекин С.Ю., Петров А.В., Бирюков А.П., Кочергина Е.В., Круглова З.Г., Зеленская Н.С., Власов О.К., Щукина Н.В., Кащеева П.В., Туманов К.А., Михальский А.И.**
ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск;
* Департамент развития инфраструктуры, МЧС России, Москва;
** Институт проблем управления РАН, Москва
1. Анализ динамики показателей заболеваемости раком щитовидной железы на загрязненных радионуклидами территориях, оценка текущих рисков и прогноз
1.1. Анализ динамики показателей заболеваемости раком щитовидной железы
Ежегодно через систему областных онкодиспансеров на государственный уровень Национального регистра поступает персональная информация по всем случаям рака щитовидной железы (РЩЖ), выявленным на территории каждой из 4-х наиболее загрязненных областей РФ -Брянской, Калужской, Орловской и Тульской. Данные предоставляются в форме перечня случаев с указанием имени пациента, его пола, даты рождения, места проживания, даты установления заболевания, диагноза и др. Полученная информация проверяется на наличие дублей и корректность заполнения (заболевание не может быть установлено раньше даты рождения, указанный пол должен соответствовать имени и т.д.). Сомнительные случаи возвращаются для уточнения.
С 1982 по 2004 гг. было зарегистрировано 6 569 случаев заболевания РЩЖ. На рис. 1.1 показана динамика числа случаев рака щитовидной железы.
1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
Календарный год
Рис. 1.1. Динамика числа случаев рака щитовидной железы.
С 1982 по 1986 гг. в среднем за год регистрировалось около 100 случаев РЩЖ, абсолютный минимум отмечен в 1984 году - 74 случая. В 1987 году произошел скачок до 165 случаев, который практически не менялся до 1990 года (160 случаев). С 1991 года начинается значительный рост заболеваемости - до 400 случаев 1995 году. Абсолютный максимум отмечен в 2004 году - 543 случая. Таким образом, число заболевших за весь период наблюдения увеличилось в 5 раз. В спонтанный период 1982-1990 гг. (доаварийный + предполагаемый пятилетний латентный период) было отмечено 1 142 случая РЩЖ, в постлатентный - 5 427.
Соотношение мужчин (всего - 1 003 случая) и женщин (всего - 5 566 случаев), заболевших РЩЖ, колебалось от 1:4 до 1:9. За период 1982-1990 гг. число заболевших женщин было в 6 раз больше, чем мужчин. Примерно такое же отношение - 5.5 - было за период 1991 -2004 гг.
Динамика грубого показателя заболеваемости (рис. 1.2) в целом похожа на динамику числа случаев РЩЖ. В динамике грубого показателя заболеваемости, как для мужчин, так и для женщин, присутствует линейный тренд (коэффициент аппроксимации линейной модели П=0.92, т.е. 92% вариабельности объясняется линейной моделью). Темпы ежегодного прироста грубого показателя заболеваемости женщин в 4 раза выше, чем у мужчин: 6.7 и 1.6, соответственно. Грубый показатель заболеваемости мужчин за постлатентный период (25.8 на 1 000 000) в 3.3 раза больше показателя за период 1982-1990 гг. (7.8 на 1 000 000). Для женщин это отношение почти такое же - 3.1 (120.5 против 38.7).
Календарный год
Рис. 1.2. Показатель заболеваемости РЩЖ (на 1 000 000 населения соответствующего пола).
Карты (рис. 1.3), показывающие порайонные значения стандартизованного показателя заболеваемости (ЛЭП), дают представление о географическом распределении показателя заболеваемости. Стандартизованный показатель заболеваемости позволяет производить сравнение между районами с учетом разной возрастной структуры населения районов. Стандартизованный показатель заболеваемости эквивалентен такому показателю заболеваемости, который бы наблюдался, если бы население района было «стандартным». В данном случае в качестве стандарта выбрано население с равномерным распределением численности по возрастным группам.
Использование такого «стандартного» населения для расчета ЛЭП, позволяет получить оценку пожизненного кумулятивного показателя, который, в свою очередь, является хорошей оценкой кумулятивного риска, если кумулятивный показатель меньше 10%. Кумулятивный риск -это пожизненный риск развития заболевания, в отсутствие иных причин смерти. В нашем случае:
Накопленный показатель = 75хЛЭЯ на 1 000 000 или в %
Накопленный показатель = 0.0075хЛЭЯ
Максимальное значение ЛЭЙ приходится на женское население Суземского района Брянской области - 190.5 на 1 000 000. Значит, накопленный показатель и для мужчин, и для женщин не превышает 1.43% и приведенные выше карты (рис. 1.3) можно рассматривать как порайонное распределение накопленного риска. Соответствие шкал приведено ниже.
Женщины Мужчины
лея || Накопленный риск, % лея || Накопленный риск, %
< 40 < 0.3 < 10 < 0.075
40 - 80 0.3 - 0.6 10 - 20 0.075 - 0.150
80 - 120 0.6 - 0.9 20 - 30 0.150 - 0.225
> 120 > 0.9 > 30 > 0.225
Для того, чтобы исследовать изменение возрастных показателей заболеваемости, были построены трехмерные графики (рис. 1.4а, 1.5а - 3й поверхности; 1.4б, 1.5б - контуры, или вид сверху графиков поверхностей). На графиках отображены сглаженные (3-летнее скользящее среднее) показатели с 1983 по 2003 гг. в пятилетних возрастных группах. Так как применение сглаживающей процедуры исключило первый и последний годы наблюдения, соответствующие графики для 1982 и 2004 годов приведены на рис. 1.4в и 1.5в. И, наконец, графики (рис. 1.4г, 1.5г) отражают изменение возрастных показателей за два периода: спонтанный и постлатент-ный.
Хорошо видно, что общей тенденцией для всех возрастов является рост показателя заболеваемости по годам. Абсолютный пик заболеваемости приходится на возрастную группу 50-54 года.
Дети. В младшей возрастной группе 0-4 года за весь период наблюдения зарегистрирован только 1 случай - в 1996 году заболел мальчик, проживающий в городе Орел. Среди 11 детей, достигших 5-9 лет на момент диагноза, было 2 мальчика (в 1993 и 1996 годах, показатель 0.6 на 1 000 000 за весь период наблюдения) и 9 девочек (1 случай в 1984 году и 8 случаев с
1990 по 1994 гг., максимальный показатель - 17 на 1 000 000 в 1992 году, за весь период наблюдения - 2.9). С 1994 по 1999 гг. в третьей детской возрастной группе 10-14 лет отмечен резкий рост показателя заболеваемости мальчиков. Этот показатель превышает показатель в более старших возрастных группах, достигая уровня показателя возрастной группы 35-39 лет. Но уже в 2000 году среди мальчиков 10-14 лет не установлено случаев заболевания РЩЖ. Для девочек этой возрастной группы такой же резкий скачок в динамике показателя произошел в том же 1994 году. При этом число заболевших за период 1994-1999 гг. мальчиков было больше числа заболевших девочек (30 и 28 случаев соответственно), что противоречит общей тенденции в соотношении заболевших мужчин и женщин.
Показатель
б)
70
60
50
40
о го
со
30 ¿а
20
10
0
2003 2001 1999 1997 1995 1993 1991 1989 1987 1985 1983
Год
Рис. 1.4 (а, б). Возрастные показатели заболеваемости РЩЖ (на 1 000 000). Женщины.
Возраст
Возраст
Рис. 1.4 (в, г). Возрастные показатели заболеваемости РЩЖ (на 1 000 000). Женщины.
10
9
7
0
Взрослые. Для женщин старших возрастных групп в качестве рубежа можно отметить 1991 год, когда показатель в возрастной группе 40-44 года превысил 120 на 1 000 000, и в некоторых группах начался резкий подъем. В период после 1994 года для всех старших возрастных групп вариация показателя не превышала 28% относительно среднего, что можно рассматривать как относительную стабильность. Для мужчин старших возрастных групп отличительной особенностью является наличие на сглаженном 3й графике нескольких отдельных вершин и впадин. Такая «холмистость» может быть объяснена относительно малым числом зарегистрированных случаев заболевания.
В постлатентный период (рис. 1.4г, 1.5г) возрастные показатели выросли в среднем в 3 раза по сравнению со спонтанным периодом, как для женщин, так и для мужчин. Эту величину можно интерпретировать как эффект скрининга. Однако, в возрастной группе 10-14 лет это отношение составляет 13.0 для мальчиков и 9.6 для девочек (величина критерия хи-квадрат: мальчики - 19.2 при одной степени свободы, р<0.00001; девочки - 19.5, р<0.00001), что заставляет обратить на эту возрастную группу особое внимание.
а)
.о
с;
ш
I-
га
со
га
о
1=
100
80
60
40
20
■ 80-100
□ 60-80
□ 40-60
□ 20-40
□ 0-20
0
2003
70
60
50
40
30
20 Возраст
1987
1985
1983
б)
2003 2001 1999 1997 1995 1993 1991 1989 1987 1985 1983
Год
Рис. 1.5 (а, б). Возрастные показатели заболеваемости РЩЖ (на 1 000 000). Мужчины.
Возраст
Возраст
Рис. 1.5 (в, г). Возрастные показатели заболеваемости РЩЖ (на 1 000 000). Мужчины.
15
12
0)
9 І
3
о
6 Е
о
1.2. Заболеваемость раком щитовидной железы среди детей и подростков, жителей Брянской области, после аварии на ЧАЭС
Проведен анализ заболеваемости раком щитовидной железы за период наблюдения с 1991 по 2001 годы среди детей и подростков, жителей Брянской области, которым в 1986 году было 0-17 лет. Согласно переписи населения 1989 года, численность этой популяции составляла 375 тыс. человек. Оценки доз облучения щитовидной железы базируются на официальном каталоге доз. За период с 1991 по 2001 годы в рассматриваемой популяции было выявлено 199 случаев рака щитовидной железы. 95% всех диагнозов гистологически подтверждены.
Статистически значимый радиационный риск выявлен только среди детей, возраст которых при облучении был 0-14 лет. Для этой группы населения стандартизованное отношение заболеваемости (стандарт - показатели по России в целом) равно 5.6 (4.6, 6.8 95% ДИ) и 10.2 (4.6, 13.6 95% ДИ) соответственно для девочек и для мальчиков.
Избыточный относительный риск на единицу дозы 1 Зв при расчетах с внутренней контрольной группой за период наблюдения 1991-2001 гг. равен 9.4 (3.0, 25.4 95% ДИ) и
29.6 (7.2, 7460 95% ДИ) для девочек и мальчиков соответственно. При использовании внешнего контроля (показатели заболеваемости по России в целом) избыточный относительный риск на 1 Зв равен 10.0 (4.2, 21.6 95% ДИ) для девочек и 67.8 (17.1, 5448 95% ДИ) для мальчиков.
Исследована зависимость радиационного риска от времени после облучения. Рассмотрены два периода наблюдения: 1991-1996 и 1997-2001 гг. Показано, что за 1997-2001 гг. по сравнению с первым периодом радиационный риск уменьшился для девочек и увеличился для мальчиков.
Введение
На территориях Белоруссии, России и Украины, загрязненных радионуклидами вследствие аварии на ЧАЭС, после 1991 года произошло существенное увеличение заболеваемости раком щитовидной железы (РЩЖ). Среди населения, которое было детьми и подростками в 1986 году, наблюдаемый уровень заболеваемости превышал спонтанные показатели в десятки и более раз. Облучение щитовидной железы радиоизотопами йода могло быть одной из возможных причин такого роста заболеваемости. С другой стороны нельзя исключить, что отчасти рост заболеваемости можно объяснить увеличением внимания к этой проблеме и, как следствие, ростом выявляемости заболеваний (эффект скрининга). Рак щитовидной железы имеет низкий показатель смертности (около 10%) и указанный эффект может играть существенную роль. По проблеме облучения щитовидной железы после аварии на ЧАЭС имеется большое число публикаций [1-10].
Работы [1-6] были ограничены анализом показателей заболеваемости и стандартизованного отношения заболеваемости (SIR). В этих работах показано существенное увеличение заболеваемости после 1990-1991 годов среди детей и подростков на момент облучения.
В работах [7-9] приводятся оценки зависимости заболеваемости от дозы облучения за период с 1991 по 1998 годы. В анализе [7, 8] загрязненные территории были поделены на зоны с определенными дозами облучения, для которых рассчитывались показатели заболеваемости. В работе [9] при анализе риска использованы дозы облучения для населенных пунктов, которые приписывались как случаям заболеваний, так и остальным жителям конкретного населенного пункта. Избыточный относительный риск радиогенных раков щитовидной железы в этих исследованиях варьировал от 20 до 40 на 1 Зв.
Все вышеперечисленные исследования касались заболеваемости детей и подростков, так как радиационный риск для этой категории населения максимален. В работе [10] исследована заболеваемость взрослого населения Брянской области после чернобыльской аварии. Анализ не выявил радиационных эффектов среди взрослых.
Данная работа имеет своей целью анализ заболеваемости РЩЖ среди детей и подростков на момент облучения (0-17 лет), проживающих в наиболее загрязненных районах Брянской области за период наблюдения с 1991 по 2001 годы.
Материалы и методы Основные характеристики когорты
Анализ радиационных рисков проведен для периода наблюдения с 1991 по 2001 гг. Начало периода наблюдения (1991 год) было выбрано из соображений учета минимального латентного периода в индукции радиогенных раков щитовидной железы 5 лет (1986-1991 гг.).
Объектом исследования были дети и подростки на момент облучения в 1986 году (возраст 0-17 лет). Так как доза в щитовидной железе аккумулировалась в течение двух месяцев после аварии и точные демографические данные о жителях конкретных населенных пунктов в этот период неизвестны, возрастная структура в местах проживания была определена по результатам переписи населения в 1986 году. При этом предполагалось, что возрастная структура в населенном пункте идентична структуре района, в котором он расположен. С учетом данного предположения численность популяции в 1986 году составляла 373 827 человек. Это жители
3 085 населенных пунктов Брянской области. Так как в анализе рассматривались только дети и подростки, изменение численности популяции из-за естественной смертности не учитывалось.
Риск индукции радиогенного рака щитовидной железы зависит от пола, возраста при облучении, дозы в щитовидной железе и достигнутого возраста. Учитывая, что доза в щитовидной железе, обусловленная радиоизотопами йода, также зависит от возраста при облучении и увеличивается с уменьшением возраста [1-9], изучаемая популяция была разделена на 4 категории по возрасту при облучении: 0-4, 5-9, 10-14 и 15-17 лет и две категории по полу.
Основные демографические характеристики когорты приведены в таблице 1.1.
Таблица 1.1
Основные характеристики рассматриваемой когорты (период наблюдения 1991-2001 гг.)
Пол Девочки Мальчики
Численность 184919 188908
Число случаев 144 55
Средняя доза в популяции (Зв) 0.08 0.08
Средняя доза среди случаев (Зв) 0.09 0.22
Сбор медицинской информации
Процедура сбора и верификации медицинской информации о случаях заболеваний в России описана в работах [10, 11]. В Российской Федерации приказом Министерства здравоохранения определена процедура сбора информации о случаях онкологических заболеваний: онкологические диспансеры на региональном уровне и консультативная служба на районном уровне.
На районном уровне онкологические консультации для пациентов проводятся в районных больницах. В случае заболевания районный онколог устанавливает клинический диагноз злокачественного или доброкачественного новообразования и направляет пациента в областной онкологический центр для специальной диагностики и лечения.
Областной центр проводит диагностику и лечение в пределах установленных территорий. В областных центрах имеются подразделения, специализирующиеся на радиологии, химиотерапии и хирургии. В случаях диагнозов и лечения сложных опухолей, редких опухолей (рак щитовидной железы) или опухолей неустановленной природы пациенты направляются в специальные институты, такие как государственные больницы и специализированные клиники при исследовательских институтах.
Информация о случаях онкологических заболеваний, установленная в таких больницах, направляется в областной центр в виде выписки из медицинской карты. При выписке пациента информация посылается в областной центр согласно месту проживания пациента.
Представленный анализ включает 199 случаев РЩЖ, выявленных за период с 1991 по 2001 гг. среди детей и подростков на момент облучения. Из них 144 случая среди девочек и 55 - среди мальчиков. Информация о случаях заболеваний получена из Брянского областного онкодиспансера. Гистологическое подтверждение получили 95% всех диагнозов.
Описание дозиметрической информации
Дозы в щитовидной железе от инкорпорированных радиоизотопов йода определялись согласно официальному каталогу доз [12]. Методология реконструкции дозы основана на официальной методике, принятой Российской научной комиссией по радиационной защите [13], и детально описана в работе [10]. Дозы для случаев заболеваний были определены с использованием адреса проживания и возраста при облучении. Дозы для девочек и мальчиков, проживающих в одном населенном пункте, считались одинаковыми и зависящими только от возраста при облучении. Распределение коллективной дозы по возрасту получено на основании данных переписи 1989 года.
Основные дозиметрические характеристики популяции показаны в таблице 1.1. Важно отметить, что средние дозы для случаев заболеваний среди мальчиков (0.22 Зв) существенно превышают соответствующие дозы среди девочек (0.08 Зв). Гипотеза о причинах такого различия описана в разделе «Обсуждение результатов».
Доза, Зв
Доза, Зв
Рис. 1.6. Распределение популяции и случаев заболеваний по дозе облучения.
На рис. 1.6 показано распределение случаев заболеваний и членов всей популяции в зависимости от дозы облучения. Как видно из рисунка, средняя доза для случаев заболеваний больше дозы для популяции в целом, что является определенным индикатором существования радиационного риска.
Метод анализа
Вся информация о случаях заболеваний и популяции в целом была разделена на 4 дозо-вые категории с интервалами 0, 0.06, 0.10, 0.2, 0.2+ Зв, на пятилетние интервалы по достигнутому возрасту и годовые интервалы по календарному времени.
Для анализа рисков использовался статистический пакет ЕРЮШИЕ (модуль ДМПТ) [14]. Анализ проведен как с внутренней, так и с внешней контрольной группой (показатель спонтанной заболеваемости определялся исключительно по данным о популяции). При внутреннем контроле анализ базировался на линейной модели относительного риска, которую формально можно описать в следующем виде:
Л(а^)-(1 + ЕЯЯ13в б), (1.1)
где Я(а,1) - интенсивность спонтанных заболеваний, функция достигнутого возраста а и времени после облучения 7; ЕЯЯ13в - избыточный относительный риск на единицу дозы 1 Зв.
При внешнем контроле (показатель заболеваемости в соответствующих возрастных группах по России в целом) модель имела вид:
Яп(а,7)Б1Яи (1 + ЕЯЯ13в б), (1.2)
где Я* (а,7) - интенсивность заболеваний для российской популяции в целом; Б* - коэффициент, учитывающий различие спонтанных заболеваемостей в изучаемой и российской популяции в рассматриваемый период времени. В данной модели этот коэффициент эквивалентен стандартизованному отношению заболеваемости для необлученных членов популяции. Значение Б1Пи считается одинаковым во всех возрастных группах. Такая модель имеет преимущество в том, что наряду с оценкой риска она дает возможность оценить и различие в спонтанных интенсивностях заболеваний.
Когда коэффициенты риска оценивались с использованием внутреннего контроля, данные стратифицировались по достигнутому возрасту и календарному времени.
Кроме модели относительного риска использована модель абсолютного риска:
Я*(а,г)- Б1Яи + ЕЛЯ13в б, (1.3)
где ЕЛЯ13в - избыточный абсолютный риск на единицу дозы 1 Зв.
Полученные коэффициенты риска использованы для прогноза заболеваемости раком щитовидной железы. При прогнозе учтено изменение численности популяции и ее возрастной структуры вследствие естественной смертности посредством оценки вероятности выживания, которая рассчитывалась с использованием российских возрастных показателей смертности. При этом предполагалось, что показатели заболеваемости и смертности в предстоящий период жизни останутся неизменными и равными показателям в конце периода наблюдения.
Динамика радиогенных раков rad(t) по календарным годам t оценивалась по формуле: ^а) = SIRu ■AR ■CC(t), (1.4)
где SIRu - стандартизованное отношение заболеваемости для необлученной популяции, полученное из модели (1.3); AR- атрибутивный риск, рассчитанный как ERR1Зв■d/(1+ERR1Зв).
Для расчета динамики спонтанных заболеваний использовано выражение: spon(t) = ^ (1 - AR)■CC(t). (1.5)
Функция СС(^ определена посредством соотношения:
t u(t)
СС^) = [ [п(д,т)ЯТ1(д,т)^д^т. (1.6)
0 u( 0)
Здесь ^ - начало периода наблюдения, и(0 - возраст в начале периода наблюдения; п(д,т) - численность популяции возраста g в момент времени t, рассчитанная с учетом функции выживания, и величина Лп(д^)- показатель заболеваемости РЩЖ в России.
Результаты
На первом этапе исследования рассматривалась заболеваемость детей и подростков (0-17 лет). Динамика стандартизованного отношения заболеваемости показана на рис. 1.7, откуда следует, что Б!В>1, то есть превышает контроль (заболеваемость в России и значение показателя относительно стабильно во времени).
16
14-
12-
10
8
6
4
2
Девочки (0-17 лет при облучении)
•..Популяция ...'. Контроль
It
2000 2002
Календарные годы
Мальчики (0-17 лет при облучении)
•...Популяция ....*.Контроль
1994
1996
1998
Календарные годы
Рис. 1.7. Динамика стандартизованного отношения заболеваемости (SIR) раком щитовидной железы.
14
0
0
Значение SIR за весь период наблюдения равно 4.9 (4.2, 5.8 95% ДИ) для девочек и 8.8 (6.6, 11.5 95% ДИ) для мальчиков. Превышение SIR над контролем можно объяснить как эффектом облучения, так и региональными отличиями заболеваемости. Основные характеристики когорты и коэффициенты риска для этой популяции представлены в таблице 1.2. Из таблицы следует, что относительный риск увеличивается с увеличением дозы как для девочек, так и для мальчиков. Величина избыточного относительного риска положительна и статистически зна-
чима. Отметим, что коэффициенты риска, рассчитанные с различными контрольными группами, близки для девочек (большое число случаев заболеваний) и отличаются для мальчиков (число заболеваний составляет одну треть от заболеваний девочек). Ниже, при обсуждении результатов, будет показано, что оценки, полученные с обеими контрольными группами в основном близки, другими словами подтверждается асимптотическая сходимость обеих оценок и как следствие, авторы считают, что при ограниченном числе случаев оценки с использованием внешнего контроля предпочтительнее.
Таблица 1.2
Оценки радиационных рисков заболеваемости РЩЖ среди детей и подростков (0-17 лет) за период наблюдения 1991-2001 гг.
Дозовые группы PYR* Средняя доза (Зв) Наблюдаемые случаи Ожидаемые случаи** Относительный риск (95% ДИ)
Девочки
1 1328830 0.026 89 71.9 1
2 300893 0.079 18 9.1 1.4 (0.9, 2.3)
3 227620 0.142 19 6.4 2.1 (1.2, 2.6)
4 176767 0.403 18 3.7 3.2 (1.7, 5.7)
1-4 2034110 0.080 144 91.1 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв = 9.1 (3.0, 23.3); модель (1.1)
Внешний контроль ERR на 1 Зв = 11.2 (5.2, 22.6); SIR=3.1 (2.2, 4.1)*** модель (1.2)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = 1.9 (1.06, 3.0) [104 PYRxЗв] ; SIR=3.9 (3.1, 4.8)*** модель (1.3)
Мальчики
1 1354150 0.026 24 19.1 1
2 324061 0.080 5 3.4 1.0 (0.32, 2.48)
3 234054 0.143 8 2.7 2.0 (0.83, 3.41)
4 165727 0.404 18 1.6 6.4 (1.9, 14.0)
1-4 2077990 0.078 55 26.8 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв = 21.6 (6.0, 151.3)
Внешний контроль ERR на 1 Зв = 43.5 (14.8, 460.8); SIR=2.5 (0.3, 5.1)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = 1.9 (1.1, 2.9) [104 PYRxЗв] ; SIR=4.0 (2.0, 6.5)
* число человеко-лет наблюдения;
** спонтанная заболеваемость в необлученной популяции; *** SIR для необлученных членов популяции.
Для анализа возрастной зависимости радиационного риска популяция была разделена на
4 возрастных группы: 0-4, 5-9, 10-14 и 15-17 лет. Результаты расчетов возрастной зависимости представлены в таблице 1.3.
Как и ожидалось, радиационный риск увеличивается с уменьшением возраста при облучении (максимальный риск в возрастной группе 0-4 года при облучении). Статистически значимый риск наблюдается для детей 0-14 лет при облучении и отсутствует для подростков 15-17 лет при облучении. Отсутствие статистической значимости для подростков может быть обусловлено ограниченным числом случаев заболеваний.
В соответствии с полученными результатами последующий анализ зависимости заболеваемости РЩЖ от дозы облучения проведен только для детей, облученных в возрасте 0-14 лет. Основные характеристики этой популяции приведены в таблице 1.4.
Таблица 1.3
Оценки рисков радиогенных раков ЩЖ среди девочек (период наблюдения 1991-2001 гг.)
Дозовые PYR Средняя доза Наблюдаемые Ожидаемые Относительный
группы (Зв) случаи случаи риск (95% ДИ)
Д евочки, возраст 0-4 года при облучении
1 185673 0.046 5 2.0 1
2 164740 0.082 3 1.4 0.8 (0.2, 3.5)
3 118762 0.145 8 1.1 2.8 (0.9, 9.5)
4 141948 0.418 16 1.2 5.1 (1.9, 16.1)
1-4 611123 0.161 32 5.6 -
ERR на 1 Зв = 45.3 (5.2, 9953) (внутренний контроль) ERR на 1 Зв = 28.8 (4.3, 2238) (внешний контроль); SIR=1.7 (НО*, 6.0) Внешний контроль EAR на 1 Зв = 2.0 (1.0, 3.4) [104 PYRxЗв]- ; SIR=3.5 (1.0, 7.0)
Девочки 5-9 лет при облучении
1 387428 0.028 16 12.6 1
2 72670 0.078 3 2.4 1.0 (0.2, 2,9)
3 80262 0.142 9 2.4 2.8 (1.2, 6.4)
4 25438 0.342 2 0.7 2.0 (НО, 6.1)
1-4 565799 0.065 30 18.2 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв = 10.1 (-0.1, 84.7) Внешний контроль ERR на 1 Зв = 10.2 (0.1, 75.5); SIR=3.3 (0.9, 6.1)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = 2.1 (НО, 5.7) [104 PYRxЗв] ; SIR=4.0 (1.8, 6.6)
Девочки 10-14 лет при облучении
1 95042 0.009 12 7.7 1
2 179279 0.013 15 14.2 0.56 (0.22, 1.39)
3 114475 0.026 7 9.2 0.41 (0.14, 1.12)
4 135553 0.090 13 10.7 0.68 (0.28, 1.61)
1-4 527347 0.035 47 41.9 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв = 1.0 (-5.3, 15.0) Внешний контроль ERR на 1 Зв = 1.2 (-5.2, 15.4); SIR=4.4 (2.8, 6.5)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = -1.0 (НО, 5.3) [104 "0 J3 X со ] SI R II 8 Н 6. 3 )
Девочки 15-17 лет при облучении
1 149074 0.008 14 9.5 1.0
2 65913 0.017 9 4.2 1.5 (0.6, 3.3)
3 25107 0.030 5 1.6 2.3 (0.7, 5.6)
4 89746 0.065 7 5.8 0.8 (0.3, 2.0)
1-4 329840 0.027 35 21.1 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв < 0 Внешний контроль ERR на 1 Зв < 0; SIR=4.0 (2.3, 6.1)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = -1.5 (НО, НО) [104 О) Н О, Н( .7 3. = IR SI в] З x R 0_
**** НО - доверительный интервал не определен из-за плохой сходимости решения.
Таблица 1.4
Основные характеристики когорты детей (возраст 0-14 лет при облучении) за период наблюдения с 1991 по 2001 гг.
Пол Девочки Мальчики
Численность 154934 159500
Число случаев 109 47
Средняя доза в популяции (Зв) 0.09 0.09
Средняя доза среди случаев (Зв) 0.11 0.25
В таблице 1.5 представлены оценки дозовой зависимости заболеваемости РЩЖ. Как следует из таблицы, избыточный относительный риск на единицу дозы положительный и статистически значимый. Относительный риск возрастает с увеличением дозы. Значение избыточного относительного риска на единицу дозы больше для мальчиков.
Таблица 1.5
Результаты оценки радиационного риска РЩЖ среди детей при облучении
Дозовые группы PYR Средняя доза (Зв) Наблюдаемые случаи Ожидаемые случаи Относительный риск (95% ДИ)
Девочки
1 1020780 0.028 59 52.4 1
2 287387 0.080 13 9.7 1.1 (0.6, 2.0)
3 221024 0.143 19 6.8 2.2 (1.3, 3.9)
4 175079 0.404 18 4.2 3.2 (1.7, 5.9)
1-4 1704270 0.090 109 73.1 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв = 9.4 (3.0, 25.4)
Внешний контроль ERR на 1 Зв = 10.0 (4.2, 21.6); SIR=3.4 (2.3, 4.7)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = 1.8 (1.0, 2.9) [10 4 PYRxЗв] ; SIR=4.2 (3.2, 5.3)
Мальчики
1 1053430 0.029 16 11.4 1
2 309908 0.080 5 2.8 1.1 (0.34, 2.97)
3 227245 0.143 8 2.2 2.1 (0.8, 5.2)
4 163912 0.404 18 1.4 7.1 (3.2, 16.2)
1-4 1754500 0.088 47 17.8 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв = 29.6 (7.2, 7460)
Внешний контроль ERR на 1 Зв = 67.8 (17.1, 5448); SIR=1.7 (НО, 4.8)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = 2.0 (1.1, 3.0) [10 4 PYRxЗв] ; SIR=3.6 (1.3, 6.8)
Значение SIR для этой популяции за весь период наблюдения с 1991 по 2001 гг. равно 5.6 (4.6, 6.8 95% ДИ) и 10.2 (4.6, 13.6 95% ДИ) соответственно для девочек и для мальчиков. Если значение SIR=5.6 для девочек сравнить со значением 3.4 для необлученных членов когорты из таблицы 1.5, можно сделать вывод, что увеличение заболеваемости для девочек вследствие облучения равно отношению 5.6/3.4=1.6 раза, то есть региональные отличия в показателях заболеваемости и уровне выявляемости заболеваний являются главной причиной превышения заболеваемости над национальным уровнем. Для мальчиков это отношение равно 10.2/1.7=6.
Зависимость радиационного риска от времени исследовалась для двух календарных периодов: 1991-1996 и 1997-2001 гг. Результаты анализа представлены в таблице 1.6. Как видно из таблицы 1.6, радиационный риск за период 1997-2001 гг. уменьшился, на основании чего можно предположить, что максимум заболеваемости радиогенными раками щитовидной железы уже миновал. Наблюдаемое уменьшение риска качественно подтверждается формой распределений популяции и случаев заболеваний по двум факторам радиационного риска: дозе и возрасту при облучении. Рисунок 1.8 иллюстрирует распределение популяции и заболеваний по дозе облучения в щитовидной железе. Для необлученной популяции, где показатель заболеваемости пропорционален численности, такие распределения идентичны. Из рисунка видно, что распределения отличаются на правом рисунке и практически идентичны на левом. Отметим, что в период 1991-1996 гг. дозы начинают различаться от 0.05, а в период 1997-2001 гг. различие распределений начинается при дозах 0.15-0.20 Зв, что можно объяснить более высокой радиочувствительностью девочек, которые заболели в более раннее время.
Таблица 1.6
Оценка зависимости радиационного риска от периода наблюдения (девочки 0-14 лет при облучении)
Дозовые PYR Средняя Наблюдаемые Ожидаемые Относительный
группы доза (Зв) случаи случаи риск (95% ДИ)
Период наблюдения 1991-1996 гг.
1 556790 0.028 18 14.0 1
2 156756 0.079 2 2.8 0.5 (НО, 0.7)
3 120559 0.143 7 1.9 2.3 (0.8, 5.8)
4 95497 0.404 9 1.1 4.3 (1.5, 4.7)
1-4 929602 0.090 36 19.8 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв = 12.6 (2.1, 78.3) Внешний контроль ERR на 1 Зв = 34.4 (9.4, 674.1); SIR=2.0 (0.15,4.3)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = 1.9 (1.0, 3.2) [10 PYRxЗвl' ; SIR=3.3 (1.8, 5.2)
Период наблюдения 1997-2001 гг.
1 463991 0.028 41 35.8 1
2 130630 0.079 11 6.1 1.5 (0.7, 2.8)
3 100465 0.143 12 4.3 2.2 (1.1, 4.3)
4 79581 0.404 9 2.6 2.6 (1.1, 5.5)
1-4 774668 0.090 73 48.8 -
Внутренний контроль ERR на 1 Зв = 7.6 (1.1, 27.9) Внешний контроль ERR на 1 Зв = 4.8 (0.7, 13.6); SIR=4.2 (2.7, 5.8)
Внешний контроль EAR на 1 Зв = 1.8 (0.3, 3.2) [10 PYRxЗв] ; SIR=4.6 (3.3, 6.1)
Доза, Зв Доза' Зв
Рис. 1.8. Распределение популяции и заболеваний по дозе облучения.
Рисунок 1.9 представляет распределение популяции и заболеваний по возрасту при облучении. Это распределение интересно тем, что оно для заболеваний РЩЖ, обусловленных облучением изотопами радиойода, позволяет качественно оценить эффект облучения без привлечения информации о дозе облучения. Действительно, как доза в щитовидной железе, так и радиационный риск зависят от возраста при облучении и увеличиваются при уменьшении возраста (такая зависимость справедлива только для детей). Другими словами, это распределение более чувствительно к облучению, чем просто зависимость риска от дозы. Результаты, представленные на рис. 1.9, подтверждают оценки риска, приведенные в таблице 1.6. В период 1997-2001 гг. радиационный риск на единицу дозы уменьшается и распределение популяции и заболеваний становятся ближе.
Возраст при облучении Возрат при облучении
Рис. 1.9. Распределение популяции и заболеваний по возрасту при облучении.
Результаты расчетов рассматриваемых характеристик для мальчиков приведены в таблице 1.7 и рис. 1.10 и 1.11. Из приведенных результатов следует, что для мальчиков результат противоположный - риск увеличился за период 1997-2001 гг., увеличилась и средняя доза для случаев заболеваний.
Таблица 1.7
Зависимость радиационного риска от периода наблюдения (мальчики, 0-14 лет при облучении)
Дозовые группы PYR Средняя доза, Зв Наблюдаемые случаи Ожидаемые случаи Относительный риск (95% ДИ)
Период наблюдения 1991-1996 гг.
1 574601 0.028 7 4.2 1
2 169041 0.079 3 0.7 2.1 (0.4, 8.1)
3 123952 0.142 2 0.6 1.6 (НО, 6.2)
4 89406 0.404 5 0.3 5.3 (1.6, 23.7)
1-4 957000 0.088 17 5.8 -
Внутренний контроль ERR Внешний контроль ERR на Внешний контроль EAR на
на 1 Зв = 19.7 (НО, 13790)
1 Зв = 21.9 (2.8, 5180); SIR=3.6 (НО, 9.1)
' SIR=6.5 (3.3, 6.1)
1 Зв = 0.6 (НО, 1.6) [104 PYRxЗв]~1;
Период наблюдения 1997-2001 гг.
1 478834 0.028 9 5.5 1
2 140867 0.079 2 1.6 0.6 (НО, 2.6)
3 103293 0.142 6 1.2 2.3 (0.7, 7.3)
4 74505 0.404 13 0.8 7.4 (2.6, 21.6)
1-4 796500 0.088 30 9.1 -
Внутренний контроль ERR Внешний контроль ERR на Внешний контроль EAR на
на 1 Зв = 39.4 (НО, 3231)
1 Зв = 290 (НО, НО); SIR=0.5 (НО, 4.55)
1 Зв = 3.7 (2.1, 5.6) [104 PYRxЗв]~1; SIR=1.6 (-0.7, 5.2)
Доза Зв Доза, Зв
Рис. 1.10. Распределение популяции и заболеваний по дозе облучения.
В°зраст при облучбнии Возраст при облучении
Рис. 1.11. Распределение популяции и заболеваний по возрасту при облучении.
На рис. 1.12 и 1.13 представлены результаты прогноза заболеваемости РЩЖ в течение предстоящей жизни.
Рисунок 1.12 показывает динамику кумулятивного числа заболеваний. Из рисунка следует, что заболеваемость будет продолжаться до 2050 года. За весь период от 1991 до 2050 года ожидается 2822 случая заболеваний среди женщин, из них 1293 радиогенных рака и 1529 -спонтанных. Для мужчин эти значения соответственно равны - 392 и 147 случаев заболеваний. Таким образом, в совокупности ожидается 1685 радиогенных раков и 1676 спонтанных.
Рисунок 1.13 иллюстрирует плотность распределения ожидаемых случаев по календарному времени (плотность нормирована на полное число случаев). Согласно приведенному распределению максимум годовой заболеваемости ожидается в период от 2025 по 2030 годы.
Календарные годы
Календарные годы
Рис. 1.12. Прогноз кумулятивной заболеваемости РЩЖ.
§
с*
1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 2060
Календарные годы
1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 2060
Календарные годы
Рис. 1.13. Плотность распределения ожидаемой заболеваемости РЩЖ по календарному времени.
В заключение отметим, что заболеваемость РЩЖ взрослого населения также проанализирована в рамках данного исследования. Согласно результатам, приведенным в работе [10], положительный тренд заболеваемости взрослого населения Брянской области от дозы облучения не выявлен.
Обсуждение результатов
Полученные оценки радиационных рисков в пределах доверительных интервалов согласуются с другими опубликованными данными [7-9]. Так же, как и в других исследованиях, значимый радиационный риск для облученных детей подтвержден.
Результаты постчернобыльских исследований заболеваемости РЩЖ приводят к необходимости пересмотра имеющихся до Чернобыля представлений о величинах радиационного рис-
ка и латентного периода. Полученные коэффициенты риска существенно выше величин, приведенных в работах [15-17], полученных преимущественно для условий внешнего облучения щитовидной железы.
Определенный интерес вызывают следующие результаты: существенное превышение средней дозы среди мальчиков над средней дозой среди девочек, увеличение средней дозы (риска) среди мальчиков за период с 1997 по 2001 гг. и обратный эффект среди девочек. На основании уменьшения радиационного риска среди девочек можно предположить, что риск изменяется во времени и максимум годовой интенсивности заболеваний миновал. Обратное явление наблюдается среди мальчиков. Увеличение средней дозы у мальчиков, которые заболели, может означать, что текущая заболеваемость обусловлена высокими дозами, а не высокой радиочувствительностью. В начальный период эффект высокой радиочувствительности играл доминирующую роль.
Для оценки последствий облучения щитовидной железы сделан прогноз с использованием коэффициентов риска, полученных в радиационно-эпидемиологическом анализе.
Необходимо отметить, что результаты прогноза приближенные, так как он сделан в предположении, что заболеваемость и смертность останутся неизменными в предстоящий период жизни. Однако, несмотря на сделанные ограничения, прогноз полезен, так как дает общую оценку эффекта облучения в терминах заболеваемости РЩЖ. Оцененное количество радиогенных раков - 1685 случаев, показывает значимость данной проблемы и необходимость специальных защитных мер для этой группы населения.
Результаты, полученные в данном исследовании, следует рассматривать как предварительные, так как показано, что радиационный риск изменяется во времени. Кроме того, анализ дозовой зависимости заболеваемости РЩЖ не включал компоненту дозы в щитовидной железе, обусловленную внешним источником облучения, учет которой может привести к изменению оценок риска.
Выводы по разделу
Проведен анализ заболеваемости раком щитовидной железы за период наблюдения с
1991 по 2001 годы среди детей и подростков Брянской области, облученных радионуклидами йода после аварии на ЧАЭС.
На основании проведенного статистического анализа можно сделать следующие выводы:
1) Заболеваемость раком щитовидной железы среди населения Брянской области, которое было детьми и подростками (0-17 лет) на момент облучения в 1986 году, выше, чем по России в целом за тот же период. Стандартизованное отношение заболеваемости за период наблюдения равно 4.9 (4.2, 5.8 95% ДИ) для девочек и 8.8 (6.6, 11.5 95% ДИ) для мальчиков.
2) Статистически значимый радиационный риск выявлен только для детей на момент облучения (0-14 лет). Избыточный относительный риск на единицу дозы 1 Зв равен 9.4 (3.0, 25.4 95% ДИ) и 29.6 (7.2, 7460 95% ДИ) соответственно для девочек и мальчиков.
Значение стандартизованного отношения заболеваемости за период наблюдения с 1991 по 2001 годы равно 5.6 (4.6, 6.8 95% ДИ) и 10.2 (4.6, 13.6 95% ДИ) соответственно для девочек и мальчиков.
3) Анализ динамики коэффициентов риска (ERR на 1 Зв) за периоды наблюдения с 1991 по 1996 годы и с 1997 по 2001 годы показал, что радиационный риск уменьшается во времени для девочек и возрастает для мальчиков.
4) На основании прогноза заболеваемости раком щитовидной железы с использованием коэффициентов риска, полученных в данном исследовании, можно ожидать, что в рассматриваемой популяции заболеваемость РЩЖ будет наблюдаться до 2050 года. За весь период с 1991 по 2050 годы ожидается 2822 случая заболеваний среди женщин, из них 1293 радиогенные и 1529 - спонтанные раки. Для мужчин это число соответственно равно 392 и 147 случаев. Тогда полное ожидаемое число радиогенных заболеваний равно 1685, спонтанных - 1676. Максимальный показатель заболеваемости (число случаев заболеваний за год) следует ожидать в период с 2025-2030 годы.
2. Оценка радиационных рисков заболеваемости лейкозами среди
ликвидаторов и населения загрязненных радионуклидами территорий
2.1. Радиационные риски заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов
Ликвидаторы последствий аварии на ЧАЭС являются группой лиц, получивших достаточно высокие дозы внешнего облучения. Следует отметить, что средняя доза среди ликвидаторов равна 0.1 Зв. Зависимость заболеваемости лейкозами от дозы облучения исследовалась в нескольких широкомасштабных исследованиях [18-20]. В этих работах установлен статистически значимый радиационный риск как для диапазона доз облучения свыше 0.2 Гр [18], так и в области доз ниже 0.2 Гр [20]. Положительные тренды риска лейкозов от дозы были получены и в нескольких исследованиях, проведенных среди работников атомной промышленности США, Великобритании и Канады [19].
Цель настоящей работы - оценка радиационных рисков лейкозов среди ликвидаторов в зависимости от дозы облучения за период с 1986 по 2001 годы.
Анализ рисков радиогенных лейкозов проведен с использованием данных о ликвидаторах из шести центральных регионов. Показано, что ликвидаторы, получившие дозу свыше 0.15 Гр, относятся к группе повышенного риска индукции радиогенных лейкозов.
Многолетняя практика работы Российского государственного медико-дозиметрического регистра (РГМДР) показала, что качество медико-демографической информации, поставляемой различными региональными центрами, отличается по степени достоверности. Для повышения надежности исследования в изучаемую когорту были включены ликвидаторы, зарегистрированные в шести региональных центрах РГМДР, ежегодно поставляющих наиболее выверенные медико-дозиметрические данные: Северо-Западном, Волго-Вятском, Центрально-Черноземном, Поволжском, Северо-Кавказском и Уральском. Прежде, чем выбрать эти регионы, было проведено исследование, включавшее изучение динамики различных медицинских показателей, сравнение их с российскими показателями. Устойчивость и стабильность показателей во времени явилось одним из критериев надежности. В выбранных регионах отмечен относительно высокий процент прохождения ежегодной специализированной диспансеризации (в среднем 85%) на протяжении всего периода наблюдения.
По основным дозиметрическим и демографическим характеристикам рассматриваемая когорта практически совпадает с когортой ликвидаторов в целом. В анализе будут рассмотрены только лица мужского пола, которые составляют подавляющее большинство членов когорты (более 95%).
Так как доза является основным компонентом, определяющим риск радиогенного лейкоза, в данном исследовании для уменьшения влияния неопределенности маргинальных интервалов доз использованы данные о ликвидаторах, имеющих документально подтвержденные дозы от 0.001-0.3 Гр.
Полная численность рассматриваемой когорты составила 73636 человек. Это ликвидаторы, которые прошли хотя бы один раз диспансеризацию в рассматриваемый период с 1988 по 2001 годы, и имеющие информацию о дате рождения, дате прибытия в зону работ и дату выбытия из зоны. Начало наблюдений было выбрано из соображений учета минимального латентного периода для лейкозов 2 года. Время под риском для каждого ликвидатора определялось как разница даты последнего осмотра (или даты смерти для случаев смерти) и даты въезда в зону работ.
Под термином «доза» в настоящей работе понимается документально (официально) подтвержденное значение дозы внешнего облучения для каждого участника ликвидации последствий аварии на ЧАЭС.
Основные дозиметрические и демографические характеристики всей когорты представлены в таблице 2.1.
Таблица 2.1
Средние дозовые характеристики ликвидаторов в зависимости от времени работ в зоне облучения (диапазон доз 5-300 мГр)
Год работ Численность Средняя доза (Гр) Средняя длительность пребывания (сутки) Средняя мощность дозы (мГр/сутки)
1986 287048 0.167 78.0 2.9
1987 29042 0.094 83.7 1.4
1988 12189 0.037 112.8 0.4
1989 3873 0.038 106.2 0.5
1990 482 0.043 109.0 0.5
1986-1990 73636 0.100 87.1 1.7
Так как связь хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) с дозой до настоящего времени не установлена, в анализе по определению групп риска случаи заболеваний ХЛЛ исключались. Динамика случаев заболеваний лейкозами (без ХЛЛ) представлена на рис. 2.1.
---,--,----1-----1-,----,-1----,-1----,-1-----,-1------,-1—
1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000
Календарные годы
Рис. 2.1. Динамика случаев лейкозов среди ликвидаторов.
Метод анализа
Для анализа рисков использовался статистический пакет ЕРЮШИЕ (модуль ДМПТ) [21], использующий группированные данные. Анализ проведен как с внутренней, так и с контрольной группой, то есть использовались данные исключительно для рассматриваемой когорты. Анализ базировался на линейной модели относительного риска, которую формально можно описать в следующем виде:
Я(а,і)(1 + ЕЯЯ1Зв б), (2.1)
где А(а,у - интенсивность спонтанных заболеваний, функция достигнутого возраста а и времени после облучения ґ, ЕЯЯ13в - избыточный относительный риск на единицу дозы 1 Зв.
Вся информация о случаях заболеваний и популяции в целом была разделена на 4 дозо-вых категории с интервалами 0, 45, 90, 150, 150-300 мЗв, на пятилетние интервалы по достигнутому возрасту и годовые интервалы по календарному времени. Данные стратифицировались по достигнутому возрасту и календарному времени.
Результаты анализа для ликвидаторов приведены в таблице 2.2. В пятой и шестой строках таблицы даны значения относительного риска, когда контрольной группой является группа с дозами 0-45 мГр. Виден заметный рост относительного риска в дозовой группе 150-300 мГр. Как следует из результатов сравнения двух дозовых групп 0-150 и 150-300 мГр, ликвидаторы с дозами свыше 150 мГр являются группой повышенного риска, для них относительный риск статистически значимо отличается от единицы и равен 2.12 (1.2, 3.72 95% ДИ). Значение избыточного относительного риска на единицу дозы для этой группы лиц положительно и статистически значимо отличается от нуля и равно 5.47 (0.02, 22.2 95% ДИ).
Таблица 2.2
Основные результаты оценки риска радиогенных лейкозов среди ликвидаторов
Дозовые группы (мЗв) 0 - 45 - 90 - 150 - 300
Средняя доза (мЗв) 17 66 103 208
Случаи 11 6 7 25
Человеко-годы 199758 146305 184870 261226
Относительный риск 1 0.75 0.69 1.73
95% ДИ - (0.26; 1.95) (0.26; 1.74) (0.88; 2.77)
Две группы сравнения 1 2.12
95% ДИ - (1.21; 3.72)
БРЯ/Зв 5.47 (95% ДИ 0.02; 22.2) (р=0.05)
Относительную численность этой группы риска можно оценить из рис. 2.2, где представлено распределение ликвидаторов по дозе внешнего облучения. Как следует из рисунка, доля ликвидаторов с дозами свыше 150 мГр составляет около 25% от всей численности рассматриваемой когорты 73636 человек с установленными дозами. Исходя из численности рассматриваемой когорты, можно ожидать, что такое соотношение будет справедливо для всей когорты ликвидаторов.
Известно, что риск радиогенных лейкозов при остром облучении зависит от времени после облучения [18] и максимум заболеваемости наблюдается через 5-8 лет. Для анализа зависимости риска радиогенных лейкозов в рассматриваемой когорте от времени после облучения весь период наблюдения был разделен на два временных интервала: 1988-1996 и 1997-2001 гг.
Доза (мГр)
Рис. 2.2. Функция распределения ликвидаторов по дозе внешнего облучения.
Результаты анализа зависимости риска радиогенных лейкозов от времени приведены в таблице 2.3. Как следует из таблицы, в первый период наблюдения радиационный риск положителен и статистически значим, во второй период радиационный риск не выявлен. Полученный результат очень важен для оценки последствий облучения ликвидаторов. Прежде всего, он согласуется с представлениями о временной динамике радиогенных лейкозов, полученной в исследованиях [18]: рост заболеваемости в первые годы после облучения и затем уменьшение заболеваемости. Второй важный вывод, что проблема индукции радиогенных лейкозов среди ликвидаторов в настоящее время не имеет той остроты, какой она была в первые 5-8 лет после облучения.
Таблица 2.3
Результаты анализа зависимости риска радиогенных лейкозов от времени (период наблюдения 1988-2001 гг.)
Период наблюдения 1988-1996 гг. 1997-2001 гг.
Дозовые группы (мЗв) 0- 45- 90- 150-300 0- 45- 90- 150-300
Средняя доза 17 67 103 208 17 65 104 208
Случаи 8 4 5 19 4 3 3 5
РУЯ 126750 93915 121634 174437 79970 56459 68741 94847
Относительный 1.0 0.7 0.7 1.7 1.0 1.1 0.9 1.1
риск (90% ДИ) (0.2, 1.8) (0.2, 1.6) (0.9,3.6) (0.3, 3.7) (0.2, 3.1) (0.4,3.3)
Относительный риск в 2 группах (90% ДИ) 1.0 2.2 (1.3, 3.8) 1.0 1.1 (0.4, 2.6)
ЕЯЯ/Зв 5.3 -0.1
(90% ДИ) (0.0, 22.0) (-3.4, 13.2)
Выводы, сделанные по результатам, приведенным в таблице 2.3, полностью подтверждаются результатами анализа с использованием самой последней информации о случаях заболеваний лейкозами за периоды 1988-1996, 1997-2003 гг. (таблица 2.4). Небольшие отличия в числе заболеваний за период с 1988 по 1996 годы обусловлены тем, что база данных о лейкозах постоянно уточняется, поступают сведения о новых лейкозах, выявленных в этот период времени, уточняются диагнозы.
Таблица 2.4
Результаты анализа зависимости риска радиогенных лейкозов от времени (период наблюдения 1988-2003 гг.)
Период наблюдения 1988-1996 гг. 1997-2003 гг.
Дозовые группы (мЗв) 0- 45- 90- 150-300 0- 45- 90- 150-300
Средние дозы (мЗв) 17 66 106 215 17 65 106 215
Число заболеваний лейкозами 11 3 5 22 9 7 5 9
Относительный риск (90% ДИ) 1.0 0.4 (0.1, 1.0) 0.4 (0.1, 1.0) 1.4 (0.8, 2.6) 1.0 1.1 (0.5, 2.6) 0.6 (0.2, 1.5) 0.9 (0.3, 1.8)
Сравнение двух групп 1.0 2.2 (1.3, 3.8) 1.0 0.9 (0.5, 1.5)
Избыточный относительный риск на 1 Зв (90% ДИ) 4.4 (0.0, 16.4) -1.0 (-3.0, 3.6)
Также в период с 1988 по 1996 годы риск положителен и статистически значим и отсутствует за период наблюдения с 1997 по 2003 годы.
Выводы по разделу
1) Исследованы риски радиогенных лейкозов среди ликвидаторов за период наблюдения с 1998 по 2001 годы, за который радиационный риск положителен и статистически значим.
2) Группу повышенного радиационного риска представляют ликвидаторы, дозы облучения которых превышают 150 мЗв.
3) Выявлена зависимость радиационного риска лейкозов от времени. В период с 1988 по 1996 годы риск положителен и статистически значим. За период с 1997 по 2001 годы радиационный риск лейкозов не выявлен. Можно предположить, что проблема индукции радиогенных лейкозов среди ликвидаторов в настоящее время не имеет той остроты, какой она была в первые 5-8 лет после облучения.
2.2. Оценка риска радиогенных лейкозов среди населения загрязненных радионуклидами территорий
Проблема оценки риска радиационной индукции лейкозов занимает особое место в современной радиационной эпидемиологии. Известно, что среди радиогенных злокачественных новообразований лейкемия имеет максимальный радиационный риск и минимальный латентный период - 2 года. Поэтому превышение заболеваемости лейкозами над спонтанным уровнем может служить первым индикатором воздействия облучения на здоровье облученных людей после чернобыльской аварии.
В результате нескольких крупномасштабных эпидемиологических исследований в Японии после бомбардировки в 1945 году городов Хиросима и Нагасаки статистически достоверно показано, что относительный риск (отношение наблюдаемого числа заболеваний в облученной популяции к ожидаемому - при отсутствии облучения) максимален для лейкозов [18]. Если через
О обозначить число наблюдаемых случаев заболеваний, а через Е - число ожидаемых, то по определению относительный риск (RR) равен О/Е, а избыточный относительный риск (ERR) представляет отношение: ERR=(0-E)/E=RR-1. Согласно исследованиям, проведенным в Японии, при дозе 1 Зв RR=1+ERR для всех солидных раков равен 1+0.63=1.63, а для лейкозов 1+4.4=5.4. Это означает, что при одинаковой дозе 1 Зв риск радиационной индукции лейкозов в 3.4 раза больше, чем для солидных раков. Латентный период в радиационной индукции лейкозов составляет 2.5-3 года.
Самой многочисленной группой, подвергшейся действию радиации вследствие чернобыльской аварии, является население, проживающее на загрязненных радионуклидами территориях. При этом плотность радиоактивного загрязнения местности 137Cs, а также спектр радионуклидов значительно варьируют в пострадавших от аварии государствах - Белоруссии, России и Украине (от менее 37 кБк/м2 до 555 кБк/м2 и выше). Хотя оцениваемые средние дозы, которые может получить население при постоянном проживании на загрязненных территориях, относительно невелики, коллективные дозы существенны и сравнимы с коллективными дозами, полученными при атомной бомбардировке Хиросимы и Нагасаки. Вследствие этого эффекты воздействия ионизирующего излучения на популяционном уровне могут быть значимы.
В данном разделе эта проблема рассмотрена для жителей Брянской области России, проживающих на территориях с плотностью загрязнения радионуклидами 137Cs в 1986 году больше, чем 37 кБк/м2. Ограничение рассматриваемого контингента лиц обусловлено, прежде всего, тем, что для этих территорий реконструированы дозы внешнего и внутреннего облучения населения.
Особое внимание уделено анализу заболеваемости лейкозами среди детей и подростков (возраст 0-17 лет) на момент облучения. Как известно, для этой категории возраста риски индукции радиогенных лейкозов максимальны. В анализе рассмотрены случаи выявленных заболеваний за период с 1988 по 1998 годы. Начало периода наблюдения выбрано в соответствии с минимальным латентным периодом индукции радиогенных лейкозов, который равен 2 годам.
Основные демографические характеристики изучаемой популяции
В анализе использованы данные переписи населения Брянской области в 1989 году (численности и возрастная структура районов и численности отдельных населенных пунктов). При этом предполагалось, что половая и возрастная структура популяции оставалась постоянной в течение периода с 1986 по 1998 годы. Это означает предположение, что численность у-й возрастной группы определенного пола через к лет соответствует численности у+к возрастной группы. Рассматриваемая категория лиц, жителей территорий с загрязнением больше 37 кБк/м2, представляет население 1080 населенных пунктов Брянской области с общей численностью в начале облучения в 1986 году 109696 человек и 175487 человек в 1998 году (увеличение за счет рождаемости).
Случаи заболеваний лейкозами
Всего за период наблюдения с 1986 по 1998 годы среди детей и подростков (возраст на начало облучения 0-17 лет) выявлен 51 случай заболевания лейкозами (коды МКБ-9 204.0-208.9). Чтобы исключить из анализа лиц, которые могли рассматриваться в анализе уже имея заболевание, рассмотрен период наблюдения с 1988 по 1998 годы (с учетом минимального латентного периода 2 года). В этот период выявлено 43 случая. Так как число случаев заболеваний невелико, то оценки риска сделаны для представителей обоего пола.
Официальная информация о случаях заболеваний получена из областного онкодиспансера. В анализе учитывались для каждого случая заболевания: достигнутый возраст на момент диагноза, возраст на момент облучения, дата диагноза, пол, динамика дозы облучения от внешнего и внутреннего источников, адрес проживания на момент начала облучения.
На рис. 2.3 приведена динамика случаев заболеваний лейкозами. Количество заболеваний по районам области за период с 1988 по 1998 годы представлено в таблице 2.5.
7-
6
со 5 Ф 5 ГО т
Ё? 4-І
о о
£ 34
2-
1-
0-
96 97
88 89 90 91 92 93 94
Календарный год
Рис. 2.3. Динамика случаев заболеваний лейкозами среди детей и подростков, жителей Брянской области, на момент начала облучения.
8
Дозы облучения
Дозы, использованные в исследовании, являются официальными величинами суммарных доз от внутреннего и внешнего источников. Величины доз получены в соответствии с методическими указаниями (МУ) 2.6.1-96 «Реконструкция средней накопленной в 1986-1995 гг. эффективной дозы облучения жителей населенных пунктов Российской Федерации, подвергшихся радиоактивному загрязнению вследствие аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 году» [22]. В таблице 2.5 приведена средняя доза для районов Брянской области, где выявлены случаи заболеваний лейкозами среди детей и подростков возраста 0-17 лет на момент начала облучения. Дозы получены усреднением популяционных доз в населенных пунктах, где выявлены заболевания с весом численности рассматриваемых возрастных групп.
Средняя доза для случаев заболеваний среди детей и подростков на момент начала облучения и лиц той же категории с не выявленным заболеванием равны, соответственно, 0.018 и 0.016 Гр, то есть доза среди заболевших несколько выше чем у здоровых.
Таблица 2.5
Основные демографические и дозиметрические характеристики районов Брянской области с плотностью загрязнения радионуклидами больше 37 кБк/м2, где выявлены случаи заболеваний лейкозами
Район Гордеев- ский Дятьков- ский Злынков- ский Климов- ский Клинцов- ский Комарич- ский Красно- горский Навлин- ский
Численность (все возрасты) 16552 41870 17416 38288 102554 10668 22799 17588
Число случаев 1 3 2 4 10 1 1 4
Средняя доза среди здоровых (Гр)* 0.038 0.017 0.035 0.015 0.015 0.009 0.033 0.007
Средняя доза среди заболевших (Гр)* 0.036 0.011 0.035 0.017 0.023 0.005 0.054 0.006
Продолжение таблицы 2.5.
Район Новозыб- ковский Погарский Рогнединский Стародубский Суражский Трубчевский
Численность (все возрасты) 62662 15358 2460 44251 1317 32413
Число случаев 5 1 1 2 1 7
Средняя доза среди здоровых (Гр)* 0.025 0.01 0.008 0.014 0.009 0.005
Средняя доза среди заболевших (Гр)* 0.029 0.005 0.006 0.022 0.01 0.005
* Значения доз на конец 1995 года.
На рис. 2.4-2.5 показана динамика средней и популяционной кумулятивной дозы среди детей и подростков на момент начала облучения. Уменьшение средней дозы (рис. 2.4) связано с рождением детей в этот период с маленькими дозами.
Как следует из рис. 2.5, популяционная кумулятивная доза на конец 1998 года равна
2000 человеко Г р.
Календарные годы
Рис. 2.4. Динамика среднегодовой дозы среди детей и подростков, жителей Брянской области, на момент начала облучения.
Календарные годы
Рис. 2.5. Динамика кумулятивной дозы в популяции детей и подростков
при облучении.
Средняя доза (Гр)
Рис. 2.6. Функция распределения здоровых персон и случаев заболеваний по дозе внешнего облучения.
На рис. 2.6 приведена функция распределения случаев заболеваний и лиц с не выявленными заболеваниями лейкозами в зависимости от дозы облучения. Из рис. 2.6 видно, что для населенных пунктов, где средняя доза превышает 0.015 Гр, средняя доза среди случаев заболеваний превышает среднюю дозу среди здоровых, что в определенной степени может говорить о наличии возможной зависимости «доза-эффект».
Статистические методы анализа
Методология анализа заболеваемости лейкозами имеет особенности, которые отличают ее от метода оценки радиационных рисков заболеваемости раком щитовидной железы среди населения, обусловленной дозой дополнительного облучения от инкорпорированных изотопов йода. Облучение щитовидной железы условно можно считать «острым» облучением - в течение относительно короткого периода 1-2 месяца. Дети, родившиеся после 1986 года, не подверглись такому облучению. В случае радиоактивного источника от долгоживущих радионуклидов население подвергается пролонгированному облучению в течение всей предстоящей жизни, в том числе и дети, родившиеся после аварии на ЧАЭС. Если при облучении щитовидной железы инкорпорированными изотопами йода численность облученной популяции и доза облучения стабильна (если не учитывать смертность), то для рассматриваемой в анализе популяции численность и доза облучения изменяются во времени за счет процесса рождаемости.
Для учета временного изменения численности, возрастного состава и дозы от внешнего источника используем стратификацию во времени, разбив весь интервал наблюдения на т годовых подинтервалов.
Оценки риска произведем двумя независимыми подходами, согласно представленной ниже модели и статистическому пакету ЕРЮШИЕ [14], который часто используется в радиационноэпидемиологических исследованиях.
Будем считать, что процесс заболеваемости является пуассоновским потоком событий.
Тогда функция правдоподобия £ появления наблюдаемой выборки событий будет равна:
т пк Мк
и = П (Пл,к •е л • П е л), (22)
к =1 I=1 I=1
где Я,к- параметр распределения (интенсивность заболеваний); т- число годовых интервалов наблюдения; пк - наблюдаемое число случаев на временном интервале к; Ык - число персон, у которых заболеваний не выявлено на временном интервале к.
Тогда логарифм функции правдоподобия равен:
т пк ^к
'п£ = £ (£ (1п( Л к) -л, к) - £ Л ,к). (2.3)
к=1 I =1 I =1
Представим параметр Л в рамках линейной модели относительного риска, предполагая, что избыточный относительный риск на единицу дозы в не зависит от достигнутого возраста и от времени на рассматриваемом интервале наблюдения:
¿i.k = ^i.k f (1 + Р ’ cdi,k-lp), (2-4)
где в - избыточный относительный риск на единицу дозы 1 Гр (ERR/Гр); А°к - показатель спонтанной заболеваемости в России для возраста, соответствующего возрасту персоны i, на временном интервале k. В расчетах использована динамика российского показателя заболеваемости лейкозами в рассматриваемый период времени, полученная из государственного департамента статистики; f - коэффициент, учитывающий отличие спонтанной заболеваемости в данном регионе, на рассматриваемом временном интервале, от заболеваемости в России. Это отличие может быть обусловлено региональной разницей в заболеваемости и уровнем выявляе-мости заболеваний. В рамках данной модели предполагается, что коэффициент f постоянен во времени и одинаков во всех возрастных группах. В данной модели коэффициент f представляет SIR для необлученной группы населения; cd,k - кумулятивная доза облучения для персоны i, накопленная к концу k-lp временного интервала. Использование кумулятивной дозы соответствует предположению, что повреждения в клетках, приводящих к возникновению злокачественного новообразования, накапливаются пропорционально полученной дозе; lp - минимальный латентный период.
Предположение о линейности риска от дозы представляется обоснованным, так как значения доз невелики.
Так как в анализе рассмотрено население, проживающее на территориях Брянской области с плотностью загрязнения 137Cs в 1986 году больше 37 кБк/м2, для корректного расчета дозы и численности населения необходимы данные по численности отдельных населенных пунктов. Получение индивидуальной информации о лицах, у которых заболевание не выявлено, практически невозможно, ввиду большой численности популяции. Поэтому воспользуемся данными о численности населенных пунктов, половой и возрастной структурах районов, полученными при переписи населения в 1989 году. Ввиду того, что информация о половозрастной структуре на уровне населенных пунктов в последующие годы неизвестна и в анализе рассматриваются только дети и подростки, предположим, что половозрастная структура популяции постоянна во времени и соответствует данным переписи 1989 года и миграция отсутствует. Для такой достаточно большой популяции данное предположение представляется разумным. Тогда в рамках предположения о стабильности структуры и численности популяции представим выражение Nk
£ в виде: i=1
Nk M amax +k
£ (¿Ik f (1 + в cdi k)) = £ £ Pi.r(*°k f (1 + в cdi j k)), (2.5)
i =1 1 =1 i=amin
где M- число населенных пунктов с плотностью загрязнения 137Cs больше 37 кБк/м2; amax, amin -максимальный и минимальный возраст при начале облучения (в данном анализе amax=17, amn=0); Pij - численность населения при достигнутом возрасте i в населенном пункте I.
В рамках принятого предположения для конкретного населенного пункта Ру,к=Ру,0; где к=0,1,...,т, ¡=атт, ат1П+1,...,атах+к, здесь р,0 - численность возрастной группы у в момент начала облучения, равная численности по результатам переписи в 1989 году.
Доверительные интервалы для исследуемых параметров определялись с использованием асимптотических свойств функции правдоподобия.
Так как лейкоз имеет латентный период (период скрытого развития заболевания) минимум 2 года, условно примем, что доза, при которой возникает заболевание, равна дозе, полученной за 2 года до момента установления диагноза и это заболевание, возникло среди популяции, получившей дозу и имевшей возрастную структуру в этот момент времени. Поэтому при расчете функции правдоподобия использовались значения показателей спонтанной заболеваемости, численности населенных пунктов и средние дозы для случаев заболеваний и здоровых членов популяции с лагом 2 года.
Возрастная и половая структура в конкретном населенном пункте I рассчитывалась в предположении подобия структур населенного пункта и района. С учетом этого предположения
численность лиц мужского пола для достигнутого возраста у рт? можно получить из соотношения:
пта1 ___ о,1 !^
рц —1—■ (2'6)
+
Ьта1 а Ь1ет Ьу ау'Ьу
Соответственно для лиц женского пола р^т:
1=рт?-1—, (2.7)
ау
где Ы0 - численность жителей населенного пункта I в 1989 году; ет?,£1^т - доля жителей мужского (женского) пола от полной численности лиц мужского (женского) пола в районе (согласно переписи 1989 года); а - доля мужчин среди жителей возраста у в районе (согласно переписи
1989 года), по условию нормировки Е (рт? + р1^ ) = 1.
у
Результаты оценки параметров модели риска (коэффициенты в и 1) использованы при прогнозе динамики спонтанных, радиогенных и ожидаемых (спонтанные + радиогенные случаи заболеваний).
Для расчета динамики спонтанных случаев заболеваний врк использовалось выражение:
М ?тах +к
р = ЕЕ р-1Ух°1м-1. (28)
1 =1 у=?т'т
Динамика радиогенных раков получена из уравнения:
M amax + к
ГСк = Х ЁPjl -j-f в' cd,,j,k ■ (2-9)
1 =1 j=amin
Оценка радиогенных и спонтанных раков сделана с учетом лага в 2 года.
В расчетах с применением статистического пакета EPICURE [14] (в рамках пакета использована регрессионная программа AMFIT) стратифицированные по календарному времени и достигнутому возрасту данные были распределены в четыре дозовых категории с границами
0, 6,12, 22, 300 мГр.
В анализе использована обобщенная модель избыточного относительного риска. Формально эта модель может быть определена как:
Л к =Л1к-(1 + в • cdik_ip ) ■ (2-10)
Спонтанная заболеваемость As моделировалась, как функция достигнутого возраста и времени после облучения.
Основные результаты анализа
Результаты расчета параметров модели риска для детей и подростков с использованием обоих подходов представлены в таблице 2.6. Видно, что значение избыточного относительного риска на единицу дозы равно 5.86 и 3.51, но статистически не значимо в пределах 95% доверительных интервалов. Возможно, что отсутствие значимости обусловлено небольшим количеством случаев заболеваний среди рассматриваемого контингента лиц (43 случая). Отличия в значениях избыточного относительного риска, могут быть связаны с группировкой данных по дозе, использованной в расчетах по программе EPICURE.
Значение коэффициента f близко к 1, это означает, что спонтанная заболеваемость в рассматриваемой группе лиц эквивалентна заболеваемости лейкозами в России в целом.
Основные характеристики дозовых групп, использованных в расчетах по программе EPICURE, приведены в таблице 2.7.
Таблица 2.6
Результаты оценки параметров модели риска (внешний контроль)
Оцениваемый параметр Значение параметра Нижний 95% доверительный интервал Верхний 95% доверительный интервал
По модели (2.2)
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ERR/Гр) 5.86 -11.00 42.32
SIR для необлученных (коэффициент f) 0.97 0.72 1.30
С использованием EPICURE, модель (2.10)
ERR/Гр 3.51 -9.28 48.60
SIR для необлученных (коэффициент f) 0.96 0.53 1.48
Таблица 2.7
Основные характеристики дозовых групп
Интервал доз (мГр) Средняя доза (мГр) Количество случаев Число человеко-лет Спонтанное число случаев* Радиогенные раки* Ожидаемое число случаев*
0-6 4.7 16 361820 7.0 0.1 7.1
6-12 10.0 14 665939 14.7 0.5 15.2
12-22 17.0 9 485792 11.3 0.6 11.9
>22 39.3 12 321707 7.6 1.0 8.6
Для всей группы лиц 15.9 43 1610599 43 2.2 45.2
* Оценки получены по результатам расчета параметров модели риска в рамках пакета EPICURE.
Значение избыточного относительного риска на единицу дозы 1 Гр, полученное с использованием внутреннего контроля (модель 2.10), равно 3.3 (-13.2, 47.9). Видно, что и в этом случае риск имеет положительный тренд с дозой, но статистически не значим.
Динамика стандартизованного отношения заболеваемости SIR для необлученных приведена на рис. 2.7 (значения рассчитаны с использованием EPICURE). В качестве внешнего контроля использованы возрастные показатели заболеваемости лейкозами за рассматриваемый период по России в целом. Видно, что значение SIR в пределах 95% доверительных интервалов согласуется с заболеваемостью лейкозами в соответствующих возрастных группах в России.
43£ 210
1 -0-
Рис. 2.7. Динамика SIR среди необлученных детей и подростков для всех районов Брянской области с загрязнением больше 37 кБк/км2.
Среднее значение SIR за период с 1988 по 1998 годы равно 1.01 (0.74, 1.34). Грубый показатель заболеваемости 2.7 на 100000 человек.
Результаты прогноза динамики спонтанных и ожидаемых (спонтанные раки + радиогенные) заболеваний до 2005 года, с использованием полученных значений ERR/Гр и коэффициента f, показаны на рис. 2.8. В прогнозе использованы коэффициенты риска, полученные в модели риска с внешним контролем.
—I---------------------------------------------'-1-'-1-'-1-'-1-'-1—
1988 1990 1992 1994 1996 1998
Календарные годы
Как следует из рис. 2.8, среди детей и подростков, возраст которых на начало облучения не превышал 17 лет, к концу 2005 года ожидается, примерно, 77 случаев заболеваний лейкозами, из них 70 - спонтанные.
На рис. 2.9 приведена динамика атрибутивного риска индукции радиогенных лейкозов для рассматриваемой группы лиц (доля радиогенных лейкозов от полного числа выявленных лейкозов). Атрибутивный риск уменьшается во времени, что может быть обусловлено временным уменьшением риска радиогенных лейкозов и уменьшением дозы ионизирующего излучения. Максимум атрибутивного риска равен 8% и соответствует началу периода наблюдения. В 1998 году атрибутивный риск равнялся 1%.
Календарные годы
Рис. 2.8. Прогноз динамики лейкозов среди детей и подростков, жителей Брянской области, при начале облучения.
Календарные годы
Рис. 2.9. Динамика атрибутивного риска индукции радиогенных лейкозов среди детей и подростков, жителей Брянской области.
Выводы по разделу
Проведена оценка риска индукции радиогенных лейкозов среди детей и подростков, жителей Брянской области, на момент облучения (возраст 0-17 лет) за период наблюдения с 1988 по 1998 годы.
Показано, что радиационный риск положителен, но статистически не значим в пределах 95% доверительных интервалов. Возможной причиной отсутствия значимости может быть малое количество случаев заболеваний лейкозами, рассмотренное в анализе (43 случая).
3. Контроль качества медицинской информации при проведении радиационно-эпидемиологического анализа
Одной из важнейших функций автоматизированных информационных систем в области здравоохранения является обеспечение оценки качества данных, которые эта система содержит. ВОЗ считает обеспечение качества неотъемлемым компонентом системы здравоохранения и рекомендует её создание всем государствам, состоящим в этой организации. Особое значение проблема качества данных имеет при анализе медицинских последствий воздействия малых доз ионизирующей радиации. Это связано с низкой частотой заболеваемости злокачественными новообразованиями (особенно это касается случаев т.н. индикаторной патологии -лейкозов и рака щитовидной железы), когда даже единичные случаи заболевания могут иметь решающее значение для корректного проведения радиационно-эпидемиологического анализа.
Значительно возросшее в последнее время количество исследований, посвященных анализу радиационных эффектов, проявляющихся при облучении в диапазоне доз, характерном для техногенных воздействий, объясняет повышенное внимание к качеству медицинских данных, используемых для аргументированного уточнения радиационно-гигиенических нормативов. Улучшение качества доз и эпидемиологических данных позволит существенно повысить достоверность оценки неопределенности радиационных рисков. Поэтому одним из основных условий достоверного выявления радиационных эффектов на популяционном уровне является разработка и внедрение управляющей концепции медико-организационных мероприятий, позволяющих значительно уменьшить неопределенности, лимитирующие степень адекватности используемых экстраполяционных моделей.
Система медико-организационного обеспечения Российского государственного медико-дозиметрического регистра (РГМДР) создана и функционирует на основе рекомендаций ВОЗ и других отечественных и международных организаций по управлению качеством. С 1993 г. в регистре была создана собственная медицинская служба, деятельность которой контролируется специальным структурным подразделением - лабораторией популяционной радиационной эпидемиологии. Коллективом лаборатории были разработаны и внедрены критерии контроля качества первичной медицинской информации и эффективности работы, разработана технология повышения качества медицинских данных и созданы необходимые предпосылки для действия системы обеспечения качества на территории России.
Данные о смерти наблюдаемого контингента являются одним из наиболее точно установленных параметров учета в системе РГМДР. Каждый случай смерти фиксируется в целом ряде первичных медицинских документов, полностью доступных сотрудникам РГМДР и, кроме того, на каждого умершего ликвидатора или проживающего на загрязненной радионуклидами территории, заполняется специальный документ РГМДР - Карта причин смерти (КПС), на основе которого проводится радиационно-эпидемиологический анализ смертности.
Наиболее распространенный источник данных о смертности - это система регистрации актов гражданского состояния, которая действует в большинстве стран, в том числе и в России.
В рамках этой системы о каждой смерти немедленно сообщается в пункт регистрации, где выдается свидетельство о смерти с указанием основных демографических показателей умершего (например, возраст, пол, место проживания). В первичной медицинской документации, содержащей сведения о смерти (таблица 3.1), медицинскими работниками, непосредственно заполнившими эти документы, отбирается и кодируется основная причина смерти, а затем эти документы направляются в органы ЗАГС. Таким образом, факт смерти фиксируется в трех независимых информационных базах: медицинских учреждениях, органах ЗАГС и территориальных органах статистики. В конце года данные суммируются, заносятся в формы первичной медицинской документации (таблица 3.1) и передаются по инстанциям, включая территориальные органы РГМДР, в Госкомстат для изучения смертности на популяционном уровне.
Таблица 3.1
Формы первичной медицинской документации, используемые при изучении смертности
Источники информации по смертности
Популяционные данные Персональная информация
Форма 16 МЗ РФ Таблица С-51 ГКС «Число умерших по полу и возрасту и причинам смерти» Таблица 2-РН ГКС «Численность населения по полу и возрасту» Таблица А-12 ГКС «Общие итоги естественного движения населения» Акт судебно-медицинского исследования (ф. 173/у) Протокол патолого-анатомического вскрытия (ф. 003/у МЗ РФ) Книга регистрации актов гражданского состояния -акт о смерти ЗАГС Фельдшерская справка о смерти (ф. 106-1/у) Свидетельство о перинатальной смерти (ф.106-2/у) Врачебное свидетельство о смерти (ф.106/у) Медицинское свидетельство о смерти (ф.106/у-98)
Правила регистрации и кодирования смертности в амбулаторно-поликлинических учреждениях определяются основными положениями Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), рекомендациями, инструкциями и приказами Минздрава России.
Для исключения неправильной трактовки и ошибок при выкопировке данных, а также для уточнения причин смерти и выяснения обстоятельств ее наступления, из региональных центров запрашиваются медицинские документы и материалы: копии свидетельств о смерти, выписки из историй болезни (амбулаторной карты), гистологические заключения, протоколы патологоанатомического вскрытия, акты судебно-медицинской экспертизы, заключения экспертных советов, а также заключения хирурга, терапевта или онколога, акты смерти ЗАГС. Все полученные документы поступают в регистр смертности РГМДР и используются для верификации и контроля данных радиационно-эпидемиологического анализа. При этом проводится персональный анализ качества оформления карт причин смерти: оценивается полнота использования первичной медицинской документации, наличие копий врачебных свидетельств о смерти, протоколов вскрытий и других документов (таблица 3.1) и, после сравнительного анализа различных источников информации, устанавливается точность выкопировки информации из первичных документов в соответствующие фрагменты КПС и правильность кодирования причины смерти.
Для регистрации случаев злокачественных новообразований в РГМДР, помимо выставления соответствующего кода МКБ-10 в базе данных, необходимо заполнение и представление бумажного носителя информации - Регистрационной карты онкологического заболевания (РКОЗ), являющейся основой для формирования канцер-регистра.
Основными источниками информации о больных со злокачественными новообразованиями являются лечебно-профилактические учреждения территориального уровня, передающие необходимые документы (таблица 3.2) в онкологические диспансеры.
Таблица 3.2
Формы первичной медицинской документации, используемые при изучении онкологической заболеваемости
Источники информации о заболеваниях злокачественными новообразованиями
Популяционные данные Персональная информация
«Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями» - ф. № 7 «Медицинская карта амбулаторного больного» -ф. № 025/У
«Сведения о больных злокачественными новообразованиями» - ф. № 35 «Медицинская карта стационарного больного» -ф. № 003/У
«Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебного учреждения» - ф. № 12 «Извещение о больном с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования» - ф. № 090/У
«Отчет о медицинском обслуживании населения, подвергшегося воздействию радиации в связи с аварией на Чернобыльской АЭС и подлежащего включению в Российский государственный медикодозиметрический регистр» - ф. № 15 «Выписка из медицинской карты стационарного больного злокачественным новообразованием» -ф. № 027-1/У
«Сведения о числе заболеваний и причинах смерти лиц, подлежащих включению в Российский государственный медико-дозиметрический регистр в связи с аварией на Чернобыльской АЭС» -ф. № 16 «Протокол на случай выявления у больного запущенной формы злокачественного новообразования» - ф. № 027-2/У
«Контрольная карта диспансерного наблюдения больного злокачественным новообразованием» -ф. № 030-6/У
«Регистрационная карта больного злокачественным новообразованием» -ф. № 030-6/ГРР
«Талон дополнений к контрольной карте диспансерного наблюдения больного злокачественным новообразованием» -ф. № 030-6/ТД
На всех больных с установленным диагнозом злокачественного новообразования территориальным онкологическим учреждением (онкодиспансером) заполняется один из документов популяционного ракового регистра (приказ Минздрава РФ от 19 апреля 1999 г. № 135) «Контрольная карта диспансерного наблюдения больного злокачественным новообразованием» ф. № 030-6/У или «Регистрационная карта больного злокачественным новообразованием» ф. № 030-6/ГРР. Сведения из этих документов переносятся в РКОЗ и передаются в РГМДР. На случаи, выявленные в текущем году, подается копия первичного медицинского документа, содержащего подтверждающую диагноз информацию, прежде всего - гистологическое заключение. В случае смерти больного злокачественным новообразованием одновременно с РКОЗ
представляется КПС и для верификации случая используются также документы, указанные в таблице 3.1. Кроме того, представители РЦ передают в РГМДР копии учетных и отчетных форм онкологической статистики (таблица 3.2), позволяющие проводить качественный и количественный перекрестный контроль представляемых данных.
В результате деятельности регистра и его медицинской службы удалось добиться (таблица 3.3) увеличения количества копий первичных медицинских документов до 174% по отношению к количеству представленных КПС. При этом изменился «набор» присылаемых документов: доля копий протоколов вскрытия выросла до 30%. Уменьшилось количество ошибок в оформляемых документах: количество грубых ошибок, искажающих результаты анализа, составляет в настоящее время 1,1-1,4%.
Таблица 3.3
Основные параметры контроля качества данных в РГМДР
Контролируемый параметр Показатель
Число первичных медицинских документов 1,74
на один случаи смерти
Доля копий протоколов вскрытия 30%
Количество грубых ошибок в КПС 1,4%
Количество грубых ошибок в РКОЗ 1,1%
Все это свидетельствует о высокой эффективности контроля медицинской службой РГМДР первичных медицинских данных органов здравоохранения для их использования при радиационно-эпидемиологических исследованиях. Существующая база данных РГМДР по смертности и онкологической заболеваемости является высокоорганизованной и качественной основой для проведения радиационно-эпидемиологического анализа персонифицированной медико-дозиметрической информации.
4. Оценка радиационных рисков заболеваемости солидными раками
среди ликвидаторов
Важность изучения состояния здоровья ликвидаторов обусловлена, по крайней мере, двумя аспектами. Во-первых, необходимо проверить отличие онкологической заболеваемости среди ликвидаторов от заболеваемости соответствующих половых и возрастных групп населения России. Во-вторых, оценить, зависит ли онкологическая заболеваемость от полученной ликвидаторами дозы облучения (средняя доза внешнего гамма-облучения среди ликвидаторов равна
0.1 Зв).
Зависимость онкологической заболеваемости от дозы облучения была исследована в когорте лиц, переживших атомную бомбардировку [15]. Полученные оценки радиационных рисков применимы к относительно высоким дозам и мощностям доз, в этом контексте когорта ликвидаторов представляет особый интерес, так как является источником информации о зависимости онкологической заболеваемости от дозы облучения в области малых доз (средняя доза у ликвидаторов составляет 0.1 Гр).
Для получения надежной информации о зависимости онкологической заболеваемости и смертности от низкоинтенсивного облучения персонал предприятий атомной индустрии представляет особый интерес. Для этих когорт имеются точные медицинские и дозиметрические данные, так как персонал атомной индустрии имеет развитый медицинский и дозиметрический мониторинг. Для оценки дозовой зависимости онкозаболеваемости в области малых доз и мощностей доз были проведены несколько крупномасштабных исследований по данным регистров работников атомной промышленности США, Великобритании, Канады и других развитых стран. Данные этих исследований представлены в публикациях [20, 23-29].
В большинстве упомянутых исследований рассматривалась зависимость смертности от дозы облучения (включая и смертность от злокачественных новообразований). Так как летальность заболеваний злокачественными новообразованиями достаточно высокая, дозовую зависимость онкосмертности тоже можно рассматривать как характеристику онкозаболеваемости.
Выводы этих исследований относительно рисков индукции радиогенных раков достаточно противоречивы и подчеркивают этим сложность рассматриваемой проблемы в аспекте требуемого количества информации, необходимого для статистического анализа.
Несколько подобных исследований было проведено в РФ [19, 30-33], одни исследования [30, 32] относились к работникам атомной промышленности, другие исследования [31] касались смертности среди ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. Все эти работы показали положительный тренд онкологической заболеваемости от дозы облучения.
Первые результаты анализа зависимости онкологической заболеваемости ликвидаторов от дозы облучения были представлены в публикации [34]. В этом исследовании использованы данные Российского государственного медико-дозиметрического регистра (РГМДР), накопленные за 1986-1995 гг. [35]. Статистически значимый избыточный относительный риск был определен для двух классов заболеваний: все солидные раки и злокачественные новообразования органов пищеварения.
Представленные результаты анализа являются продолжением исследований онкологической заболеваемости среди ликвидаторов. За время с 1995 по 2001 гг. существенно изменилось число случаев заболеваний, диагнозы заболеваний за предшествующий период были более тщательно верифицированы, и число их увеличилось.
Группа ликвидаторов, выбранная для анализа, состоит из лиц, которые работали в 30километровой зоне в 1986-1987 гг. Эти ликвидаторы получили в среднем более высокие дозы, чем ликвидаторы, работавшие в зоне облучения в 1988-1990 гг. Кроме того, эта группа ликвидаторов проходит ежегодные специализированные медицинские обследования (для других ликвидаторов такие обследования проводятся раз в два года).
Рассматриваемая когорта включала медицинскую и дозиметрическую информацию о ликвидаторах из 6 территориально-экономических регионов европейской части России (СевероЗападного, Волго-Вятского, Поволжского, Центрально-Черноземного, Северо-Кавказского и Уральского регионов), так как данные, получаемые от этих регионов, отличаются полнотой и надежностью.
Проведенный радиационно-эпидемиологический анализ заключался в сравнении онкологической заболеваемости среди ликвидаторов и онкозаболеваемости по России в целом, для соответствующего пола и возрастных групп и оценке зависимости онкологической заболеваемости ликвидаторов от полученной дозы облучения.
Основные характеристики изучаемой когорты
Изучаемая когорта имеет практически те же самые дозиметрические и демографические характеристики, как и когорта ликвидаторов в целом. Анализ проведен для лиц мужского пола, составляющего основу ликвидаторов - более 95% от всей численности.
Следует отметить, что полнота информации, поступающей в регистр, имеет лаг 2-3 года. По этой причине период наблюдения был ограничен 2001 годом. Основываясь на анализе динамики стандартизованного отношения заболеваемости (SIR) с 1986 г., 1991 год был выбран за начало периода наблюдения, так как SIR возрастал за период с 1986 по 1991 гг. и был практически стабильным в последующие годы. Такое изменение SIR, возможно, объясняется изменением полноты данных о случаях заболеваний и других членов когорты в начальный период наблюдения.
Чтобы минимизировать вероятность включения в когорту человека с имеющимся спонтанным заболеванием раком, время под риском рассчитывалось спустя два года после даты регистрации в регистре. Например, для ликвидатора, зарегистрированного в 1986 г., время под риском рассчитывалось от начала периода наблюдения, то есть с 1991 г. Для ликвидатора, зарегистрированного в 1992 г., время под риском рассчитывалось с 1994 г., как для случаев заболеваний, так и других членов когорты.
Численность рассматриваемой когорты составила 55718 человек. В когорту включены ликвидаторы, которые прошли медицинское обследование в период с 1991 по 2001 гг., и для которых имеется информация о дате рождения, дате регистрации в регистре, документально подтвержденной дозе, дате прибытия и дате убытия из зоны облучения.
В анализе рассмотрены три периода наблюдения: с 1991 по 1995, с 1996 по 2001 и с 1991-
2001 гг. Второй период наблюдения выбран для учета минимального латентного периода (10 лет) в индукции радиогенного рака.
Количество человеко-лет наблюдения за период с 1991 по 2001 гг. равнялось 509141. За этот период было зарегистрировано 1370 случаев заболеваний солидными раками. Время под риском для каждого ликвидатора определялось как время между датой регистрации, плюс лаг два года и датой последнего осмотра или датой диагноза.
В таблице 4.1 приведено распределение заболеваний по локализациям солидных раков. Основные дозиметрические характеристики когорты приведены в таблице 4.2.
Таблица 4.1
Структура солидных раков в когорте ликвидаторов за период наблюдения с 1991 по 2001 гг.
Локализация МКБ-10 [36] Случаи
Губа С00 47
Язык С01 9
Другие, не уточненные части языка С 02 20
Десна С03 1
Полость рта С04 12
Нёбо С05 7
Другие или не уточненные части полости рта С06 8
Околоушная слюнная железа С07 4
Другие, не уточненные слюнные железы С 08 4
Миндалины С09 3
Гортань и ротоглотка С10 5
Носоглотка С11 2
Заднеперстевидная глотка С13 6
Другие, не уточненные части глотки С14 11
Пищевод С15 30
Желудок С16 164
Тонкая кишка С17 2
Толстая кишка С18 34
Ректосигмоидное соединение С19 3
Прямая кишка С20 35
Анус и анальный канал С21 5
Печень С22 20
Желчный пузырь С23 2
Другие, не уточненные части желчной системы С24 7
Поджелудочная железа С25 47
Другие, не уточненные органы пищеварения С26 2
Полости носа и среднего уха С30 1
Пазухи С31 3
Гортань С32 69
Трахея С33 3
Бронхи и легкие С34 312
Вилочковая железа С37 1
Сердце, средостение и плевра С 38 7
Другие поражения органов дыхания С39 2
Кости и хрящи С40 4
Другие, не уточненные части костей и хрящей С41 7
Меланома С43 20
Кожа С44 94
Мезателиома С 45 5
Саркома С46 3
Периферическая нервная система С47 1
Брюшина и забрюшное пространство С 48 2
Соединительная и мягкая ткань С 49 14
Продолжение таблицы 4.1
Локализация МКБ-10 [36] Случаи
Молочная железа С50 2
Половой член С60 3
Предстательная железа С61 13
Яички С62 9
Другие, не уточненные части мужских половых органов С63 2
Почки С64 54
Почечная лоханка С65 1
Мочевой пузырь С67 37
Другие, не уточненные части системы мочевыделения С 68 18
Глаз С 69 8
Оболочки головного мозга С70 1
Мозг С71 41
Спинной мозг, нервы и другие части нервной системы С72 3
Щитовидная железа С73 43
Надпочечник С74 3
Другие эндокринные железы С75 3
Другие, плохо уточненные локализации С76 5
Без уточнения локализации С80 86
Таблица 4.2
Основные характеристики ликвидаторов в зависимости от времени работы в зоне облучения
Время работы Численность (случаи) Средний достигнутый возраст (лет) Средняя доза* Средняя продолжительность работы (дни)* Средняя дневная доза (мГр в день)*
1986 27236 (721) 48.5 164.3 76.6 3.49
1987 28484 (649) 48.5 93.6 85.0 1.65
1986-1987 55720 (1370) 48.5 130.1 80.6 2.54
* Характеристика взвешена с числом человеко-лет наблюдения.
В данной работе под термином «доза» подразумевается официально документированная доза внешнего гамма-облучения. Анализ дозовой зависимости проведен для ликвидаторов с дозами в интервале от 1 до 300 мГр. По методу измерения дозы разделялись на три группы:
1. Дозы, измеряемые индивидуальным дозиметром. Все ликвидаторы с июля 1986 г. имели индивидуальные ТЛД дозиметры [35]. Полное число ликвидаторов, имеющих индивидуальную дозиметрию, равно 47451 человек или 85% от полной численности когорты.
2. Групповые дозы, основанные на показаниях индивидуального дозиметра одного из членов группы.
3. Присвоенные дозы, оцененные по средней мощности дозы по месту работы ликвидатора и времени пребывание в этом месте.
Методы 2 и 3 измерения дозы использовались до июня 1986 г.
На рис. 4.1 представлено распределение ликвидаторов по дозе облучения.
Доза (мГ р)
Рис. 4.1. Распределение когорты и случаев заболеваний по дозе облучения.
Как следует из рис. 4.1, распределение дозы для ликвидаторов, имеющих заболевание солидными раками, близко к распределению по дозе для остальных членов когорты, что свидетельствует об отсутствии заметной зависимости онкологической заболеваемости от дозы облучения.
Статистический метод радиационно-эпидемиологического анализа
Для оценки радиационных рисков использован статистический пакет ДМПТ [14]. Для расчетов по программе ДМПТ, количество случаев заболеваний и число человеко-лет наблюдения были разделены надозовые категории с границами 1, 50, 95, 125, 175, 210, 300 мГр, возрастные категории с 5-летним интервалом разбиения и временные - с годичным интервалом разбиения. Границы дозовых групп выбраны так, чтобы они не совпадали с ограничениями допустимых доз, регламентированных на время проведения работ в зоне облучения. Согласно национальным принятым нормам, максимум допустимой дозы в 1986 г. был 0.25 Гр. В 1987 г. дозовый предел был ограничен 0.1 Гр.
Статистический анализ основан на модели избыточного относительного риска. Эту модель можно формально записать в виде:
Л(а,Ь)(1 + р(б)-е(г,а)), (4.1)
где Л(а, Ь) представляет спонтанную онкологическую заболеваемость, р(6) - функция зависимости индукции радиогенных раков от дозы облучения и функция е(1, а) описывает факторы, модифицирующие дозовую зависимость. Спонтанная заболеваемость моделировалась как функция достигнутого возраста и даты рождения. Год рождения использован для учета изменения спонтанной онкозаболеваемости во времени. В качестве модификаторов дозовой зависимости были: время после облучения и возраст при облучении. Зависимость онкозаболеваемости от дозы облучения предполагалась линейной:
p(d) = ERR1Gy ■ d.
В этом уравнении ERR1Gy - избыточный относительный риск на дозу 1 Гр, d - доза внешнего облучения (Гр).
Оценки риска сделаны с внешней контрольной группой (возрастные показатели онкозаболеваемости в России за период с 1991 по 1997 гг., полученные из официальной медицинской статистики) и внутренней контрольной группой (спонтанная заболеваемость среди ликвидаторов с нулевой дозой).
В расчетах с внешней контрольной группой модель имела следующий вид:
AR(a,t) SIRu (1 + p(d) e(t,a)), (4.2)
где XR(a,t) - показатель спонтанной онкозаболеваемости заболеваемости в России в соответствующий возрасту а и времени t; SIRu - коэффициент, учитывающий отличие спонтанной заболеваемости в когорте ликвидаторов от заболеваемости по России в целом в соответствующем возрасте и моменте времени. В этой модели данный коэффициент эквивалентен стандартизованному отношению заболеваемости (SIR) для необлученных членов когорты. Отличие SIR от единицы можно объяснить степенью полноты и надежности в регистре, возможным эффектом здоровых рабочих, который может возникнуть из-за более тщательного медицинского контроля при приеме на работу или перед поездкой в зону облучения. Данная модель риска (с внешним контролем) имеет преимущество, в ней наряду с расчетом дозовой зависимости оценивается и отличие в уровнях спонтанной заболеваемости в когорте и популяции в целом.
Когда расчеты проводились с внутренним контролем, данные стратифицировались по достигнутому возрасту и календарному времени.
Результаты
На рис. 4.2 представлена динамика SIR для солидных раков в рассматриваемой когорте. Как следует из рисунка, значение SIR согласуется с контролем - единицей в пределах статистических ошибок.
В таблицах 4.3-4.5 включены результаты оценок коэффициентов радиационного риска для различных дозовых групп и периодов наблюдения. Из таблиц 4.3-4.5 следует, что коэффициенты радиационного риска, полученные с использованием внутреннего и внешнего контроля, практически одинаковы. Из представленных результатов видно, что для всех солидных раков радиационные риски положительны, но статистически не значимы.
В соответствии с результатами, представленными в таблице 4.5, значение относительного риска превышает единицу в дозовых группах 3-6 (избыточный риск статистически значим в дозовых группах 4 и 5).
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
• SIR
- Контроль (Россия)
1990 1992 1994 1996 1998
Календарные годы
2000
2002
Рис. 4.2. Динамика SIR в когорте ликвидаторов.
Таблица 4.3
Основные характеристики когорты по дозовым группам с использованием внутреннего контроля (период наблюдения 1991-1995 гг.)
Средняя доза (мГр) Случаи PYR Ожидаемые случаи SIR (95% ДИ) RR (95% ДИ)
21.2 79.0 102.1 152.5 193.7 232.8 80 105 111 64 124 113 43142 65719 51131 26699 43972 56007 82 123 97 62 98 118 0.98 (0.78, 1.21) 0.86 (0.70, 1.03) 1.15 (0.95, 1.38) 1.04 (0.80, 1.31) 1.27 (1.05, 1.50) 0.96 (0.80, 1.15) 1.0 0.87 (0.65, 1.15) 1.17 (0.88, 1.56) 1.30 (0.93, 1.79) 1.52 (1.15, 2.02) 1.09 (0.82, 1.45)
Значения SIR за период наблюдения 1991-1995 гг. равно 1.03 (0.95, 1.12 95% ДИ) (контроль Россия)
Значение SIR для необлученных членов когорты = 0.94 (0.78, 1.12 95% ДИ)
ERRiGy=0.76 (-0.42, 2.41 95% ДИ) внутренний контроль (стратификация по достигнутому возрасту и
календарному времени)
ERR1Gy=0.69 (-0.47, 2.28 95% ДИ) внешний контроль
Таблица 4.4
Основные характеристики когорты по дозовым группам (период наблюдения 1996-2001 гг.)
едняя доза (мГр) Случаи PYR Ожидаемые случаи SIR (95% ДИ) RR (95% ДИ)
21.1 120 42105 135 0.94 (0.79, 1.12) 1.0
78.9 191 61234 203 0.94 (0.81, 1.08) 1.03 (0.82, 1.28)
102.1 143 48384 161 0.88 (0.75, 1.04) 0.98 (0.77, 1.24)
152.4 103 25111 96 1.07 (0.88, 1.29) 1.35 (1.04, 1.75)
193.7 142 40570 152 0.94 (0.79, 1.10) 1.15 (0.91, 1.46)
233.3 181 53048 188 0.96 (0.83, 1.11) 1.12 (0.90, 1.41)
Значение SIR за период наблюдения 1996-2001 гг. равно 0.95 (0.89, 1.01 95% ДИ) (контроль Россия) Значение SIR для необлученных членов когорты равно 0.92 (0.80, 1.06 95% ДИ)
ERRiGy=0.20 (-0.66, 1.30 95% ДИ) внутренний контроль (стратификация по достигнутому возрасту и календарному времени)
ERR1Gy=0.19 (-0.66, 1.27 95% ДИ) внешний контроль______________________________________________
Таблица 4.5
Основные характеристики когорты по дозовым группам (период наблюдения 1991-2001 гг.)
Средняя доза (мГр) Случаи PYR Ожидаемые случаи SIR (95% ДИ) RR (95% ДИ)
21.1 195 77781 196 0.99 (0.86, 1.14) 1.0
78.9 274 115984 294 0.93 (0.83, 1.04) 0.94 (0.78, 1.13)
102.1 234 90924 233 1.00 (0.82, 1.13) 1.03 (0.85, 1.24)
152.5 151 47311 142 1.06 (0.90, 1.24) 1.27 (1.03, 1.57)
193.7 243 77230 225 1.08 (0.95, 1.22) 1.25 (1.04, 1.52)
233.1 273 99653 275 0.99 (0.88, 1.11) 1.09 (0.91, 1.31)
Значение SIR за период наблюдения 1991-2001 гг. равно 1.00 (0.95, 1.06 95% ДИ) (контроль Россия) Значение SIR для необлученных членов когорты равно 0.96 (0.85, 1.07 95% ДИ)
ERRiGy=0.34 (-0.39, 1.22 95% ДИ) внутренний контроль (стратификация по достигнутому возрасту и календарному времени)
ERR1Gy=0.34 (-0.39, 1.24 95% ДИ) внешний контроль_______________________________________________
Для проверки статистической значимости риска, данные были разделены на две дозовые группы: первая - с интервалом доз от 1 до 150 мЗв и вторая - от 150 до 300 мЗв. Результаты расчетов приведены в таблице 4.6. Как следует из таблицы, значение избыточного относительного риска на единицу дозы 1 Гр (ЕЯЯ1ву) положительно, но статистически не значимо.
Таблица 4.6
Основные характеристики когорты по двум дозовым группам (период наблюдения 1991-2001 гг.)
Средняя доза (мГр) Случаи PYR Ожидаемые случаи SIR (95% ДИ) RR (95% ДИ)
7.4 207.9 749 621 301580 207304 777 591 0.96 (0.90, 1.03) 1.05 (0.97, 1.14) 1.0 1.21 (1.08, 1.34)
ERR1Gy=0.70 (-0.16, 1.80 95% ДИ) внутренний контроль (стратификация по достигнутому возрасту и календарному времени) ERR1Gy=0.72 (-0.16, 1.84 95% ДИ) внешний контроль
Таблица 4.7 содержит оценки радиационного риска Ейй-юу для основных локализаций солидных раков. Максимальное значение ЕЙП1ву получено для злокачественных новообразований органов пищеварения, мужских половых органов, мезотелиальной и мягкой тканей. Значение избыточного относительного риска на единицу дозы статистически не значимо. Как следует из таблицы 4.7, максимальное число случаев наблюдается для онкологических заболеваний органов дыхания. Подчеркнем, что оценки для этой локализации рака были сделаны без учета такого мешающего фактора, как курение, из-за отсутствия данных об этой вредной привычки.
Таблица 4.7
Оценки радиационного риска для различных локализаций опухоли (период наблюдения 1991-2001 гг., внутренний контроль)
Локализации опухолей МБК-10 Число случаев (95% ДИ)
Губы полость рта и гортань С00-С14 129 0.25 (-1.68, 3.97)
Органы пищеварения С15-С26 350 1.21 (-0.38, 3.66)
Органы дыхания С30-С39 396 0.4 (-0.8, 2.3)
Меланома и другие заболевания кожи С43-С44 32 < 0
Мезотелиальные и мягкие ткани С45-С49 16 1.7 (-2.9, 92.7)
Мужские половые органы С60-С63 26 4.9 (-2.03, 774.2)
Мочевыделительная система С64-С68 92 0.3 (-1.91, 5.22)
Глаза, мозг и другие части центральной нервной системы С69-С72 50 0.3 (-2.43, 8.62)
Щитовидная железа и другие эндокринные железы С73-С75 47 < 0
Неустановленные локализации С80 75 < 0
Все солидные раки С00-С80 1370 0.33 (-0.39, 1.22)
Обсуждение результатов
Данная работа является логическим продолжением, проводимых в России, исследований онкологической заболеваемости среди ликвидаторов [34]. Такие исследования актуальны, так как ликвидаторы получили в среднем более высокие дозы, чем население, проживающее на загрязненных радионуклидами территориях. В работе [34] показано, что значение ЕЯЯ1Гр превышало нулевое для трех локализаций солидных раков (все солидные раки, злокачественные новообразования органов пищеварения и органов дыхания). Статистически значимые риски получены для всех солидных раков и органов пищеварения. Значения риска, полученные в данном исследовании, намного ниже оценок, приведенных в работе [34]. Согласно результатам этих исследований, для всех солидных раков ЕЯЯ1Гр был равен 1.13 (0.14, 2.13 95% ДИ) и 2.41 (0.10, 4.71 95% ДИ) для злокачественных новообразований органов пищеварения. Как показывает анализ данных с 1986 г. - риски максимальны в первые 5 лет после аварии на ЧАЭС. Этот эффект может быть обусловлен облучением в этот период времени, но, наиболее вероятно, он связан с отличиями динамики сбора информации о случаях заболеваний и об остальных членах когорты в первые годы функционирования регистра (информация о случаях заболевания могла быть более полной, чем о здоровых членах когорты).
Сравнение результатов данного исследования с оценками, приведенными в работе [34], показывает, что радиационные риски уменьшаются во времени после облучения. Согласно результатам [34], за период наблюдения с 1986 по 1995 гг. значение риска было равно 1.13, в данном исследовании равно 0.76 за период с 1991 по 1995 гг. и равно 0.2 за период с 1996 по 2001 гг. Причины, объясняющие такую динамику радиационного риска, в настоящий момент неизвестны и нуждаются в дальнейшем отдельном исследовании. Можно высказать некоторые гипотезы относительно такой динамики радиационного риска: во-первых, это возможное смещение оценок, обусловленное сравнительно коротким периодом наблюдения за когортой и эффектом влияния латентного периода на оценки риска. В этом отношении результаты, полученные за
период наблюдения с 1996 по 2001 гг., представляются наиболее объективными. Наблюдаемое изменение риска во времени может быть связано с гетерогенностью когорты, обусловленной разной радиочувствительностью персон и уровнем здоровья. Такая гетерогенность приводит к селективному отбору, слабые члены когорты умирают, и таким образом средний уровень здоровья в когорте увеличивается. Это можно проиллюстрировать пиком смертности в национальной популяции России в период 1994-1995 гг., обусловленным социальными и экономическими катаклизмами в этот период времени [31], и уменьшением смертности в последующие годы. Следует отметить, что указанный пик смертности был наиболее выражен среди мужчин в возрасте 40-45 лет и соответствовал среднему возрасту ликвидаторов в эти годы. Возможно, что подобный эффект наблюдается и в LSS когорте, и является причиной увеличения ожидаемой продолжительности жизни среди переживших атомную бомбардировку. Подтвердить это предположение не представляется возможным, так как опубликованные результаты радиационноэпидемиологических исследований в этой когорте относятся к периоду, превышающему минимальный латентный период индукции радиогенных раков 10 лет.
Нельзя исключить, что на оценки риска влияет гетерогенность когорты ликвидаторов, обусловленная социальным статусом. Например, более высокий уровень регистрации заболеваний среди ликвидаторов, принадлежавших к чиновникам и государственным служащим, имеющих более высокий уровень медицинского обслуживания. Средняя доза для этой категории ликвидаторов невысока и не превышает 0.1 Гр и повышенный уровень регистрации среди этой категории лиц с небольшими дозами может привести к увеличению наблюдаемой дозовой зависимости онкологической заболеваемости.
Следует отметить другой важный аспект проведенного анализа - влияние неопределенностей в определении радиационных доз на оценки риска. Как указывалось выше, для оценки доз использовались три метода. В основном дозы были измерены с использованием индивидуальных дозиметров (85%), остальные измерения были произведены с использованием групповой и маршрутной дозиметрии. Доля маршрутных доз, имеющих минимальную точность измерения, как показали исследования среди 700 участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС из Калужской области, составляет 5% [37]. Неопределенность измерения дозы для первого метода измерения [37] составляет около 50%, 300% для второго метода измерения и 500% для третьего. Источником погрешности измерения в первом случае могло быть неправильное использование дозиметра (недооблучение или переоблучение). При втором методе измерения ошибки могли возникать из-за существенного изменения градиентов дозы в зоне работ. При третьем методе измерения ошибки могли быть связаны с неточной информацией о времени и месте работ в зоне облучения и мощности дозы. Тем не менее, можно надеяться, что измеренные дозы не имеют систематических ошибок, так как физические и биологические методы измерения дозы дают близкие средние дозы.
Приведенные предположения подтверждаются результатами оценок радиационного риска среди ликвидаторов, имевших индивидуальную дозиметрию, работавших в зоне облучения с июля 1986 г. Значение ERR на 1 Гр для этих ликвидаторов равно 0.24 (-0.7; 1.4) и близко к зна-
чению 0.20, полученному для всей когорты, и подтверждает отсутствие смещения в оценке риска, обусловленного погрешностями в измерении дозы.
Значение радиационного риска, рассчитанное за период с 1991 по 2001 гг., согласуется с данными, полученными для ЬББ когорты [38]. Значение избыточного относительного риска на
1 Гр для радиогенных солидных раков среди мужчин в возрасте 30 лет, получивших дозы от 100 до 200 мЗв, равно 0.39±0.20.
Таким образом, результаты исследования позволяют сделать вывод, что выявлен положительный, но статистически не значимый, риск индукции радиогенных солидных раков в когорте ликвидаторов.
В соответствии с проведенными оценками, число радиогенных раков среди рассмотренной группы ликвидаторов будет незначительно. В предельном случае, если в качестве оценки избыточного относительного риска на единицу дозы принять верхний доверительный 95% предел, равный 1.22 на 1 Гр (таблица 4.5), атрибутивный риск радиогенных раков будет равен 10% при средней дозе 0.1 Гр. Этот риск соответствует 25 радиационно-индуцированным случаям онкологических заболеваний среди 100000 ликвидаторов в год, при спонтанной заболеваемости в год 196х105/8х104=250 на 100000 человек (первая строка таблицы 4.3).
По мнению авторов, коэффициенты радиационного риска можно оценивать, используя относительное распределение спонтанной заболеваемости, нормированной на национальные показатели (внешний контроль). В данном исследовании коэффициенты риска, рассчитанные с внешним и внутренним контролем, практически одинаковы. Предложенный подход, по мнению авторов, предпочтителен для анализа редких онкологических заболеваний, когда надежность определения спонтанных показателей заболеваемости по данным наблюдений за конкретной группой лиц, невелика.
Выводы
1. Спонтанная онкологическая заболеваемость среди ликвидаторов, имеющих дозы в интервале от 1 до 300 мЗв, за период наблюдения с 1991 по 2001 гг. в пределах доверительных интервалов согласуется с заболеваемостью в соответствующих половых и возрастных группах населения России в целом, практически одинаковы.
2. Значения избыточного относительного риска на единицу дозы (ERR/Гр) для солидных раков за период наблюдения с 1991 по 2001 гг. равно 0.34 (-0.39, 1.22 95% ДИ) и равно 0.20 (-0.66, 1.30 95% ДИ) за период наблюдения с 1996 по 2001 гг.
3. Значение избыточного относительного риска индукции радиогенных раков на единицу дозы положительно, но статистически не значимо. Следовательно, вопрос о дозовой зависимости онкологической заболеваемости среди ликвидаторов остается открытым и требует дальнейших исследований.
4. Представленные оценки радиационного риска заболеваемости солидными раками следует рассматривать как предварительные из-за ограниченного времени наблюдения за когортой и сравнительно малого числа случаев заболеваний.
5. Оценка радиационных рисков неонкологических заболеваний среди ликвидаторов и населения загрязненных радионуклидами территорий
5.1. Оценка радиационных рисков неонкологических заболеваний среди ликвидаторов
В последние годы ведется много дискуссий относительно возможных радиационных эффектов для неонкологических заболеваний. Все существующие знания по данной проблеме получены в результате исследований таких когорт (групп) наблюдения, как:
1) пациенты, получившие дозы облучения в результате радиотерапии (средняя доза более 1 Гр),
2) лица, выжившие в результате атомной бомбардировки городов Хиросима и Нагасаки (средняя доза около 0,3 Гр),
3) ликвидаторы последствий аварии на ЧАЭС (средняя доза 0,1 Гр),
4) персонал атомных объектов (средняя доза менее 0,05 Гр за время работы).
Для высоких уровней доз (1,5-2,5 Гр), получаемых пациентами в результате радиотерапии, получено достаточно большое число подтверждений существования положительной связи с дозой заболеваний системы кровообращения в целом и цереброваскулярных заболеваний в частности [39-41].
Исследования неонкологической смертности в японской когорте Life Span Study (LSS) показали наличие статистически значимого положительного тренда для инсульта (ERR^=0,09, 90%ДИ=(0,02; 0,17)) и сердечно-сосудистых заболеваний (ERR/Зв^М, 90%ДИ=(0,05; 0,22)) [42]. Исследования Adult Health Study (AHS) также показали наличие статистически значимого относительного радиационного риска в дозе 1 Гр для инфаркта миокарда (RR=1,17, 95%ДИ=(1,01; 1,36)) [43].
Оценки радиационных эффектов неонкологической заболеваемости (смертности) среди российских ликвидаторов проводятся на базе Российского государственного медикодозиметрического регистра (РГМДР) [44]. В настоящее время в РГМДР зарегистрировано около 200 тыс. ликвидаторов. Исследование дозовой зависимости смертности в когорте ликвидаторов, проведенное по данным РГМДР, показало наличие статистически значимого радиационного риска для заболеваний системы кровообращения (ERR^^^, 95%ДИ=(0,18; 0,91)) [31]. Другое исследование дозовой зависимости неонкологической заболеваемости по аналогичной когорте выявило статистически незначимые положительные тренды для некоторых подклассов и отдельных заболеваний системы кровообращения [45]. При этом статистически значимый радиационный риск был получен только для цереброваскулярных заболеваний (ERR/Гр=1,17, 95%ДИ=(0,45; 1,88)) и эссенциальной гипертензии (ERR/^^^, 95%ДИ=(0,18; 0,91)).
Совместный анализ данных по работникам атомной индустрии в Канаде, Великобритании и США также выявил положительную дозовую зависимость смертности от заболеваний системы кровообращения [20].
Таким образом, существует достаточно много свидетельств влияния радиационного фактора на повышение заболеваемости (смертности) заболеваний системы кровообращения. Наиболее выраженная дозовая зависимость показана для цереброваскулярных заболеваний.
В настоящем разделе мы представляем новые результаты исследования радиационных эффектов для заболеваний системы кровообращения в когорте российских ликвидаторов общей численностью 61017 человек. Оценки радиационных рисков получены для периода наблюдения с 1986 по 2000 гг. Первые оценки радиационного риска для данного класса заболеваний по аналогичной когорте ликвидаторов были опубликованы по данным 1986-1996 гг. [45].
Здесь более подробно представлены результаты оценки радиационного риска цереброваскулярных заболеваний. Впервые приводятся результаты оценки влияния времени работы ликвидаторов в 30-километровой зоне на величину радиационного риска для цереброваскулярных заболеваний.
Методы и материалы Описание когорты наблюдения
Для проведения настоящего исследования из основной базы данных РГМДР была сформирована ретроспективная когорта ликвидаторов. В соответствии с принятыми критериями отбора в когорту включены: 1) ликвидаторы - мужчины, 2) жители шести регионов европейской части России (Северо-Западный, Северо-Кавказский, Волго-Вятский, Поволжский, ЦентральноЧерноземный и Уральский), 3) зарегистрированные в РГМДР до 1 января 1992 г., 4) с известной дозой внешнего облучения, 5) имеющие, хотя бы однажды, информацию о состоянии здоровья за период с даты въезда в 30-километровую зону Чернобыльской АЭС по конец 2000 г. В случаях наличия заболеваний, наблюдаемых у ликвидаторов до въезда в зону, эти ликвидаторы исключаются из анализа по таким заболеваниям.
Прежде чем перейти непосредственно к оценкам радиационных рисков, дадим некоторые характеристики исследуемой когорты.
На рис. 5.1 показана зависимость средней дозы внешнего облучения, полученная ликвидаторами за время работы в 30-километровой зоне, от даты въезда в 30-километровую зону Чернобыльской АЭС. Отдельными точками показана средняя доза всех ликвидаторов, въехавших в зону в конкретный день, а линией - средняя доза ликвидаторов, въехавших в зону в течение конкретной недели. Как видно из рисунка, ликвидаторы, въехавшие в зону в течение первого года после аварии с 26.04.1986 по 26.04.1987 гг., имеют примерно в три раза большую дозу (средняя доза 156 мГр), чем ликвидаторы, въехавшие после 26.04.1987 г. (средняя доза 48 мГр).
Рис. 5.1. Зависимость средней дозы, полученной ликвидаторами, от даты въезда в зону радиационного облучения.
Для проведения отдельного анализа по ликвидаторам первого года въезда из общей когорты ликвидаторов численностью 61017 человек (когорта А) была выделена подкогорта (когорта Б), состоящая из 29003 ликвидаторов.
На рис. 5.2а показано распределение ликвидаторов в зависимости от возраста на момент въезда в зону для когорт А и Б. Из рисунка видно, что как в когорте А, так и в когорте Б, наибольшей по численности среди всех возрастных групп является группа 35-39 лет, а наименьшая
- 45 и более лет (24836 человек и 1954 человека в когорте А; 11788 и 1534 человека в когорте Б). Доля ликвидаторов в возрастных группах 18-29 и 45+ лет для когорты Б возросла по сравнению с когортой А, а доля в группе 30-34 года уменьшилась.
На рис. 5.2б представлено распределение ликвидаторов по средней дозе для когорт А и Б. Следует отметить, что во всех возрастных группах средняя доза в когорте Б выше, чем в когорте А. В возрастных группах 18-29, 30-34, 35-39, 40-44 лет у ликвидаторов когорты Б средняя доза примерно одинаковая (около 160 мГр), а в группе 45+ лет средняя доза меньше (126 мГр). В когорте А самая большая средняя доза - в группе 18-29 лет (148 мГр), а самая маленькая - в группе 30-34 года (84 мГр). В остальных группах средняя доза также примерно одинаковая (около 110 мГ р).
О 15000 -£
£
Ф
5 10000 -т
5000
I
□ Когорта А
□ Когорта Б
■л
30-34 35-39 40-44
Возраст на момент въезда
а)
180 160 -а 140 |_
5- 120 -100 80 60 40
05
□ Когорта А
□ Когорта Б
б)
Рис. 5.2. Распределение ликвидаторов и средняя доза по возрастным группам ликвидаторов.
30-34 35-39 40-44
Возраст на момент въезда
0
18-29
18-29
Таким образом, для дальнейшего анализа нами были использованы вышеназванные когорта А и ее подкогорта Б (ликвидаторы, въехавшие в зону до 26.04.1987 г.). Основной целью формирования подкогорты Б является анализ возможного влияния на заболеваемость наряду с накопленной дозой, времени работы в 30-километровой зоне.
Диагностика заболеваний системы кровообращения в РГМДР
Качество медицинских данных РГМДР по заболеваниям системы кровообращения обеспечено наличием соответствующей законодательной базы российского здравоохранения, способствовавшей улучшению диагностики каждого отдельного случая заболевания среди ликвидаторов и системой сбора данных, разработанной и применяемой в РГМДР с целью получения сведений из всех возможных источников информации для полноты учета всех случаев данной патологии.
Все случаи болезней системы кровообращения, включенные в данное исследование, были подтверждены квалифицированными врачами-терапевтами при специальном обследовании соответственно стандартным диагностическим критериям, рекомендованным ВОЗ для эпидемиологических исследований. При диагностике цереброваскулярных заболеваний среди ликвидаторов учитывались начальные проявления недостаточности кровообращения мозга, преходящие нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия; артериальная гипертензия и др. Диагноз цереброваскулярных заболеваний подтверждался в условиях специализированных неврологических отделений. По показаниям для выявления признаков, характеризующих состояние мозга и его сосудистой системы, были использованы дополнительные методы обследования - ультразвуковая допплерография (УЗДГ), реоэнцефалография (РЭГ), электроэнцефалография (ЭЭГ), термоэнцефалография, компьютерная (КТ) и магнитная резонансная томография (МРТ).
Все это свидетельствует о корректности учета и регистрации случаев заболевания сердечно-сосудистой системы в системе РГМДР среди ликвидаторов.
Аналитические методы
Время нахождения каждого человека под риском заболеть любой из болезней исследуемого класса заболеваний системы кровообращения исчисляется как разница дат Т1 и Т0, где ТО - время прибытия его в 30-километровую зону работ вокруг ЧАЭС и Т1 - минимальная из следующих дат: даты постановки первого диагноза для изучаемого класса заболеваний, даты последнего медицинского осмотра, даты смерти или даты выбытия из-под наблюдения.
Заболевания системы кровообращения по когортам А и Б. Для исследования зависимости заболеваемости от дозы радиационного облучения и времени пребывания в зоне был использован когортный метод. При этом индивидуальные данные о ликвидаторах группировались путем разбиения на 5 страт по возрасту ликвидаторов на момент приезда в 30километровую зону (18-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45 и более лет), 6 страт по принадлежности к региональному центру РГМДР (Северо-Западному, Северо-Кавказскому, Волго-Вятскому, Поволжскому, Центрально-Черноземному и Уральскому) и 3 страты по году въезда в зону (1986, 1987, 1988+) для когорты А (для когорты Б стратификация по году въезда не проводилась). Стратификация по возрасту проводилась с целью нивелирования влияния возрастных особенностей вы-являемости исследуемых заболеваний. Стратификация по принадлежности к региональному центру проводилась для того, чтобы учесть различия в фоновой заболеваемости вследствие возможного отличия интенсивности и специфике медицинского скрининга в указанных регионах. Для того, чтобы учесть специфику проведения работ и окружающей обстановки в зоне радиационного воздействия в различные годы после аварии была введена стратификация по году въезда в зону для когорты А.
Для болезней системы кровообращения использовалась модель линейной зависимости заболеваемости от дозы внешнего облучения, полученной ликвидаторами за время работы в зоне, аналогично работе [45]:
f(D)=Aijk (1+0-D), (5.1)
где Ajjk - фоновая заболеваемость для страты, определяемой возрастной группой i, регионом j и годом въезда k, D - средняя доза по страте.
Оценка параметра в в функции (5.1) по данным когорты А или Б определяла величину превышения относительного риска (excess relative risk, ERR).
Для ликвидаторов первого года въезда в зону, т.е. для подкогорты Б, стратификация определялась только возрастной группой (индекс i) и регионом (индекс j).
Цереброваскулярные заболевания по подкогорте Б. Для цереброваскулярных заболеваний у ликвидаторов первого года въезда (подкогорта Б) изучалось влияние на дозовую зависимость такого фактора, как длительность пребывания в 30-километровой зоне. Длительность пребывания в зоне учитывалась в моделях как категориальная переменная Z с тремя уровнями: z1 - до шести недель, z2 - от шести до двенадцати недель, z3 - свыше двенадцати недель. Тест на гетерогенность дозового риска по длительности пребывания в зоне проводился с использованием статистики отношения правдоподобий для следующих моделей:
f(D)=Aij exp(pz D Z), f(D)=Aj exp(fiD).
(5.2а)
(5.2б)
Здесь exp(fi-D) имеет смысл относительного риска (relative risk, RR). Оценка параметра в определяет величину относительного риска (RR1) для единичной дозы (1 Гр) как RR1=exp(P). В модели (5.2а) параметр pz оценивается для каждого из трёх уровней категориальной переменной Z.
Также, аналогично модели (5.1), тест на гетерогенность проводился по моделям:
Поскольку все тесты показали наличие гетерогенности дозового риска по времени пребывания в зоне, а оценки RR1z в модели (5.2а) и оценки в в (5.2в) монотонно уменьшались по уровням, соответственно, гь г2, и г3, в дальнейшем был вычислен средний относительный риск по трём дозовым группам для каждого из трёх интервалов длительности пребывания в зоне. Дозовые группы были определены следующим образом: 0-50 мГр (О0), 50-150 мГр (й1) и свыше 150 мГр (02). При этом, основываясь на оценках RR1z по модели (5.2а), в качестве контрольной группы была определена группа ликвидаторов, находившихся в зоне более 12 недель (2=г3) и получивших за это время дозу внешнего облучения менее 50 мГр (группа й0). Показатель заболеваемости моделировался соотношением:
В данном разделе приведены оценки радиационных рисков для заболеваний системы кровообращения у ликвидаторов, вошедших в когорты А и Б. В качестве фактора риска рассматривается доза внешнего облучения.
В таблице 5.1 приведены количество случаев, значимость (p) зависимости риска от дозы внешнего облучения и оценки превышающего относительного риска (ERR).
Как видно из таблицы, статистически значимые дозовые зависимости с 95% доверительным интервалом в когорте А получены для трех заболеваний:
• эссенциальная гипертензия (ERR=0,36, 95%ДИ=(0,005; 0.71)),
• ишемическая болезнь сердца (ИБС) (ERR=0,41, 95%ДИ=(0,05; 0,78)),
• цереброваскулярные болезни (ERR=0,45, 95%ДИ=(0,11; 0,80)).
f(D)=Ajj (1+pz D Z), f(D)=Aj (1+p-D).
(5.2в)
(5.2г)
f(D)=Aj RRzD=Ajj exp(PzD),
(5.3)
Все вычисления осуществлялись средствами программного продукта Epicure [14].
Результаты и обсуждения
Радиационные риски болезней системы кровообращения
Таблица 5.1
Оценки зависимости заболеваемости системы кровообращения от дозы у ликвидаторов
Заболевание МКБ-10 Когорта А Подкогорта Б
Число случаев Р ERR/Гр 95% ДИ Число случаев Р ERR/Гр 95% ДИ
Болезни системы кровообращения (БСК) I00-I99 32189 0,08 0,18 -0,03; 0,39 16559 0,93 0,01 -0,21; 0,23
Болезни, характеризующиеся повышенным кровяным давлением I10-I15 15484 0,08 0,26 -0,04; 0,56 8238 0,33 0,16 -0,18; 0,50
Эссенциальная гипертензия I10 11910 0,04 0,36 0,005; 0,71 6338 0,31 0,20 -0,19; 0,59
Гипертензивная болезнь сердца I11 7680 0,85 0,04 -0,36; 0,44 4190 0,82 0,05 -0,41; 0,52
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) I20-I25 10942 0,02 0,41 0,05; 0,78 6116 0,59 0,10 -0,29; 0,49
Острый инфаркт миокарда I21 948 0,74 0,19 -0,99; 1,37 534 0,62 0,31 -0,15; 0,86
Другие формы острой ИБС I24 849 0,22 0,82 -0,62; 2,26 471 0,11 1,39 -0,59; 3,37
Стенокардия I20 6613 0,24 0,26 -0,19; 0,71 3763 0,99 -0,004 -0,48; 0,48
Хроническая ИБС I25 7021 0,34 0,20 -0,23; 0,63 4032 0,93 -0,02 -0,48; 0,44
Другие болезни сердца I30-I52 3572 0,35 -0,26 -0,81; 0,28 1841 0,30 -0,33 -0,94; 0,28
Цереброваскулярные болезни I60-I69 12832 <0,01 0,45 0,11; 0,80 6997 0,04 0,39 0,004; 0,77
Болезни артерий, артериол и капилляров I70-I79 3934 0,10 0,47 -0,15; 1,09 2267 0,36 0,29 -0,38; 0,97
Болезни вен, лимфатических сосудов и лимфатических узлов I80-I89 5572 0,25 -0,26 -0,70; 0,18 2942 0,02 -0,57 -1,03; -0,12
По когорте A для остальных заболеваний системы кровообращения статистически значимых оценок радиационного риска не получено. Однако следует заметить, что по всему классу заболеваний системы кровообращения (I00-I99), подклассов болезней, характеризующихся повышенным кровяным давлением (I10-I15), и болезней артерий, артериол и капилляров (I70-I79) имеется тенденция увеличения риска с дозой (p<0,1).
Если сравнить полученные результаты для когорты А с аналогичными результатами, полученными в предыдущем исследовании [45], в котором срок наблюдения был ограничен 1996 г., то можно сделать следующие выводы:
• ERR для заболеваний системы кровообращения (I00-I99) незначительно уменьшился с 0,23 (-0,03; 0,50), полученным в предыдущем исследовании, до 0,18 (-0,03; 0,39) по результатам настоящего исследования;
• ERR как для всего подкласса болезней, характеризующихся повышенным кровяным давлением (I10-I15), уменьшился с 0,35 (-0,05; 0,74) до 0,26 (-0,04; 0,56), так и для эссенци-альной гипертензии (I10) уменьшился с 0,52 (0,07; 0,98) до 0,36 (0,005; 0,71), но остался значимым;
• ERR для подкласса ИБС (I20-I25) вырос с 0,08 (-0,39; 0,55) до 0,41 (0,05; 0,78) и стал значимым, а также значительно вырос и стал положительным риск других форм острой ИБС (I24) с -0,35 (-1,74; 1,05) до 0,82 (-0,62; 2,26), но для него сохранился достаточно широкий доверительный интервал;
• ERR для цереброваскулярных болезней (I60-I69) упал более чем в два раза с 1,17 (0,45; 1,88) до 0,45 (0,11; 0,80), но остался значимым;
• ERR для болезней артерий, артериол и капилляров (I70-I79) незначительно уменьшился с 0,56 (-0,31; 1,44) до 0,47 (-0,15; 1,09).
Для других заболеваний значения ERR остались примерно на том же уровне с учетом доверительных интервалов. Доверительные интервалы для всех заболеваний системы кровообращения сократились, что связано с увеличением времени под наблюдением.
Для подкогорты Б статистически значимая дозовая зависимость выявлена только для цереброваскулярных болезней (ERR=0,39, 95% ДИ=(0,004; 0,77)).
Сравнив полученные результаты для когорты A и подкогорты Б, можно отметить следующее:
• для всего класса заболеваний системы кровообращения (I00-I99) положительный тренд выявлен только в когорте A (p<0,08);
• для подкласса “другие формы ИБС” (I24) значение ERR в подкогорте Б несколько больше, чем в когорте А (1,39 против 0,82).
Здесь важно отметить, что в данном и предыдущем исследованиях наиболее значимый радиационный риск получен для цереброваскулярных болезней. Как было показано выше, наиболее значимое влияние радиации на цереброваскулярные болезни отмечается и в других исследованиях. Принимая этот факт во внимание, нами был проведен более подробный анализ зависимости заболеваемости цереброваскулярными заболеваниями.
Факторы риска цереброваскулярных заболеваний
Оценки рисков от дозы внешнего облучения. На рис. 5.3 приведены динамика изменения ERR с 95% ДИ для цереброваскулярных болезней ликвидаторов когорт А и Б. Пунктирными линиями показаны значения и доверительные интервалы для когорты А, сплошными - для подкогорты Б. Каждая точка графика соответствует оценке ERR, вычисленной по накопленным с момента регистрации в РГМДР данным до анализируемого года включительно. Таким образом, значения ERR в 2000 г. соответствуют значениям для всего периода исследования и соответствуют приведенным в таблице 5.1.
Из рисунка видно, что значения и динамика ERR для цереброваскулярных заболеваний практически совпадают для когорт А и Б. Значения ERR с 1992 по 1994 гг. были достаточно высокими (около 1,8). Далее значения ERR уменьшались до 1999 г. В 2000 г. значения ERR для обеих когорт остались примерно на уровне 1999 г. (около 0,4). Для когорты А значимость ERR появилась в 1993 г., а для подкогорты Б ERR стал значимым после 1994 г. Далее до 2000 г. превышения ERR над нулем продолжают оставаться значимыми как для когорты А, так и для подко-горты Б.
Год
Рис. 5.3. Динамика изменения ERR для цереброваскулярных заболеваний у ликвидаторов когорт А и Б.
Как отмечалось ранее, ликвидаторы подкогорты Б получили в среднем более высокие дозы внешнего облучения. На рис. 5.4 представлено распределение ликвидаторов подкогорты Б по дозе внешнего облучения.
Из рисунка видно, что большинство ликвидаторов подкогорты Б получили дозу от 150 до 250 мГр. Причем абсолютный максимум приходится на 200 мГр. Другие пики распределения приходятся на дозы 50, 100, 150 и 250 мГр. Доза более 250 мГр зарегистрирована у незначительного количество ликвидаторов (446 человек) из-за действующего в тот период ограничения по набору предельной дозы в 250 мГр [46].
Рис. 5.5. Относительный риск (ЯЯ) цереброваскулярных заболеваний в различных дозовых группах для ликвидаторов подкогорты Б.
Проведем анализ относительного радиационного риска RR для цереброваскулярных болезней по подкогорте Б в различных дозовых группах по отношению к контрольной группе. Для этой цели всех ликвидаторов подкогорты Б разобьем на 10 групп, примерно одинаковых по численности (около 3000 человек в каждой). Первая дозовая группа от 0 до 50 мГр включительно является контрольной. Значения RR с 95% ДИ показаны на рис. 5.5. Превышение значений RR над единицей для цереброваскулярных заболеваний наблюдается в группах ликвидаторов, получивших дозу внешнего облучения от 150 до 250 мГ р.
На этом же рисунке прямой линией показан график линейной зависимости относительного риска от дозы (RR=1+ERRD) согласно модели (5.1) с параметром р, равным значению ERR из таблицы 5.1 (в=0,39/Гр). Пунктирными линиями показан соответствующий доверительный интервал.
Гетерогенность дозового риска по времени пребывания в Чернобыльской зоне.
Гетерогенность дозового риска по времени пребывания в 30-километровой зоне проводилась, как указывалось выше, с использованием моделей (5.2а) и (5.2б), а также (5.2в) и (5.2г). Статистика отношения правдоподобий показала высокий уровень значимости гетерогенности риска (р<0,001). Таблица 5.2 даёт оценки превышающего относительного риска на 1 Гр (ERR/Гр) для различной длительности пребывания ликвидаторов в Чернобыльской зоне. Риск по дозе убывает с увеличением времени пребывания в зоне, причём значимым он является только для длительности менее 6 недель (ERR=0,89/^). Возможно, это связано с уменьшением среднесуточной дозы ликвидаторов с длительными временами пребывания. Таблица 5.2 показывает, что при увеличении времени в зоне уменьшается как среднесуточная доза, так и радиационный риск.
В таблице 5.3 приводятся оценки относительного риска (RR), согласно модели (5.3), по восьми группам ликвидаторов, имеющих различные уровни накопленной дозы (3 уровня) и различные длительности пребывания в Чернобыльской зоне (3 уровня). В качестве контрольной взята группа с дозами внешнего облучения менее 50 мГр, накопленными более чем за 12 не-
дель. Только для одной группы - с дозами свыше 150 мГр, накопленными менее чем за 6 недель, 95% нижняя доверительная граница относительного риска не опускается ниже единицы (1414=1,18).
Таблица 5.2
Зависимость дозового риска (Ейй/Гр) от времени пребывания в Чернобыльской зоне для цереброваскулярных заболеваний в подкогорте Б
Время в 30-км зоне (недели) Среднее время в зоне (недели) Средняя доза в день (мГр/день) ЕЯЯ/Гр Стандартное отклонение Нижняя 95% дов. граница Верхняя 95% дов. граница
До 6 3 8,2 0,89 0,24 0,42 1,35
6-12 9 2,9 0,17 0,19 -0,21 0,54
Свыше 12 20 1,2 0,05 0,21 -0,35 0,46
Таблица 5.3
Относительный риск (ЯЯ) с 95% доверительными границами для цереброваскулярных заболеваний в подкогорте Б в зависимости от дозы и длительности облучения
Доза внешнего облучения, мГр В эемя в 30-км зоне (недели)
< 6 6 - 12 1 > 12
> 150 50 - 150 < 50 1,18 1,02 1,00 (1,00; 1,40) (0,86; 1,20) (0,84; 1,19) 1,03 0,99 0,90 (0,88; 1,20) (0,83; 1,17) (0,79; 1,04) 0,92 0,97 1 (0,78; 1,11) (0,84; 1,12) 1
Таким образом, можно утверждать, что группой риска по цереброваскулярным заболеваниям являются ликвидаторы первого года въезда, получившие дозу более 150 мГр менее, чем за 6 недель.
Среднесуточная доза внешнего облучения как фактор риска. Выделим ликвидаторов подкогорты Б с дозами внешнего облучения от 150 до 250 мГр в отдельную подкогорту (когорта В). Численность этой группы составляет 18197 человек.
Рис. 5.6. Распределение ликвидаторов когорты В по длительности нахождения в 30-километровой зоне.
На рис. 5.6 показано распределение ликвидаторов когорты В по времени пребывания в 30-километровой зоне. Как видно из рисунка, ликвидаторы этой группы имеют различное время пребывания в зоне и, соответственно, отличаются по средней скорости накопления дозы. Также из рисунка видно, что основная масса ликвидаторов находилась в зоне от 20 до 100 дней. Максимальное число ликвидаторов (515 человек) находились в зоне 61 день или два месяца. Более 180 дней находились в зоне 236 ликвидаторов.
Распределение ликвидаторов когорты В по среднесуточной дозе приведено на рис. 5.7.
Рассмотрим среднесуточную дозу в качестве фактора риска для ликвидаторов когорты В в соответствии с моделью (5.2г). Оценка ERR в этом случае для цереброваскулярных заболеваний составляет 2,17 (0,64; 3,69) на 100 мГр/день, р<0,01. Как видно, оценка риска получилась статистически значимой.
Разобьем всех ликвидаторов когорты В на 9 групп. В контрольную группу включим ликвидаторов со средней дозой в день до 2 мГр/день, остальные 8 групп формируются с шагом 1 мГр/день, т.е. вторая группа - от 2 до 3 мГр/день, третья группа - от 3 до 4 мГр/день и т.д. На рис. 5.8 показаны оценки RR с 95% ДИ для цереброваскулярных болезней ликвидаторов когорты В в группах с различной среднесуточной дозой. Прямой линией на рисунке показан график линейной зависимости относительного риска от дозы, согласно модели (5.3), с параметром р, равным 2,17 на 100 мГр/день. Пунктирными линиями показан соответствующий доверительный интервал.
Как видно из рисунка, с ростом среднесуточной дозы растет и RR, причем в дозовой группе от 9 до 10 мГр/день оценка RR становится статистически значимой.
Рис. 5.8. Относительный риск (ЯЯ) цереброваскулярных заболеваний в различных дозовых группах для ликвидаторов когорты В.
Таким образом, для цереброваскулярных заболеваний у ликвидаторов, кроме самого значения накопленной дозы внешнего облучения, важным является и скорость накопления этой дозы, т.е. усредненная мощность дозы.
Выводы
В результате проведенного исследования по оценке радиационных эффектов заболеваний системы кровообращения среди ликвидаторов можно сделать следующие основные выводы:
• для ликвидаторов всех годов въезда в зону (когорта А) получены статистически значимые
оценки ERR по следующим заболеваниям системы кровообращения: эссенциальная гипертензия (ERR/T^O^G, 95%ДИ=(0,005; 0,71)), ишемическая болезнь сердца
(ERR/T^O^I, 95%ДИ=(0,05; 0,78)) и цереброваскулярные болезни (ERR/^^^, 95%ДИ=(0,11; 0,80));
• для ликвидаторов первого года въезда в зону (подкогорта Б) выявлена статистически значимая дозовая зависимость для цереброваскулярных болезней (ERR/^^^, 95%ДИ=(0,004; 0,77));
• для ликвидаторов первого года въезда в зону (подкогорта Б) выявлена статистически значимая обратная зависимость дозового риска цереброваскулярных болезней от длительности пребывания в Чернобыльской зоне (ERR/^^^ для длительности пребывания менее 6 недель);
• группой риска по цереброваскулярным заболеваниям являются ликвидаторы первого года въезда, получившие дозу внешнего облучения более 150 м^ менее чем за 6 недель;
• для ликвидаторов, получивших дозу внешнего облучения от 150 до 250 м^ (когорта В), выявлена статистически значимая зависимость цереброваскулярных болезней от среднесуточной дозы (ERR на 100 мГр/день=2,17, 95%ДИ=(0,64; 3,69)).
Необходимо отметить, что полученные нами значения радиационных рисков являются промежуточными. При анализе не исследовались общепризнанные факторы риска болезней системы кровообращения, такие как избыточная масса тела, гиперхолестеринемия, курение, психоэмоциональный стресс, а также семейное положение, образование, профессия и т.д. Поэтому необходимо организовать проведение углубленных исследований в подкортах, позволяющих учесть все факторы риска болезней системы кровообращения нерадиационной природы посредством подробного интервьюирования ликвидаторов.
5.2. Оценка радиационных рисков неонкологических заболеваний для населения загрязненных радионуклидами территорий
Исходные данные
Вследствие выпадения радионуклидов после чернобыльской катастрофы наиболее загрязненными территориями России являются шесть юго-западных районов Брянской области: Гордеевский, Злынковский, Климовский, Клинцовский, Красногорский, Новозыбковский. Плотности выпадения 137Сэ известны практически для всех населенных пунктов этих районов. Население шести загрязненных районов является основным контингентом наблюдения в Регистре. Брянская область имеет усредненное загрязнение радиоактивным цезием 127 кБк/м2. Данные по наиболее загрязненным районам представлены в таблице 5.4.
Таблица 5.4
Плотность 1370э в наиболее загрязненных районах Брянской области
Район Плотность цезия (кБк/м2)
Гордеевский 549
Злынковский 783
Климовский 218
Клинцовский 352
Красногорский 497
Новозыбковский 793
Исходная база регистра по Брянской области к моменту начала исследования содержала полные сведения за 1986-2005 гг. на 249838 человек проживающего населения (группа первичного наблюдения №3 - ГПУ3), из которых 110755 человек (52856 мужчин и 57899 женщин), с возрастами 0-50 лет на момент чернобыльской аварии, составили когорту наблюдения, использованную для анализа.
Для расчёта радиационных рисков использовались повозрастные дозы в щитовидной железе и в теле человека, уточнённые с помощью районных регрессий доз на загрязнённость радиоактивным цезием (137Сэ). Средняя доза на щитовидную железу от выпадения радиоактивного йода составила 130 мГр, а средняя доза на всё тело от радиоактивного цезия к 2001 году составила 32 мГр. В качестве фактора риска в основном изучалась доза на щитовидную железу, накопленная за несколько месяцев весны-лета 1986 года. По порядку величины она соответствовала дозе внешнего облучения у ликвидаторов.
Методика оценок радиационных рисков
В данном исследовании использовались дозы, накопленные в двух существенно разных условиях: при подостром и хроническом облучении. Для детского возраста доза на щитовидную железу в десятки раз превосходит дозу от дозы на всё тело, сформированную цезием. Доза на щитовидную железу накапливалась однократно в течение первых месяцев после выпадения радиоактивного йода (131I), что существенно меньше времени наблюдения за когортой. Цезиевая доза накапливается в результате хронического облучения в течение многих лет во время наблюдения когорты, что приводит к некоторым изменениям статистической модели для оценки рисков от этого хронического облучения, по сравнению с когортной статистической моделью для однократного облучения.
В качестве статистической модели заболеваемости используется Пуассоновский процесс с параметром интенсивности X = X0 RR, где Л0 - фоновая интенсивность заболеваний в отсутствии дозового фактора, а RR - относительный риск, зависящий от дозы, которая накапливается с течением времени. Величину относительного риска RR по наблюдаемым данным будем определять методом максимального правдоподобия [47]. Для RR используется параметрическое представление, линейное по параметрам: RR=1+ERRxD(t), где D(t) - наблюдаемое значение дозы внешнего облучения, накопленной к моменту t, а ERR - избыточный относительный риск, требующий оценки.
Пусть вероятность индивидуума остаться здоровым на интервале времени (0, t), задаётся выражением:
t
S(t) = exp( - j M(T)dT),
0
а плотность вероятности заболеть в момент t - выражением:
t
f( t) = M(t)- exp(- j fi( T)dT),
0
где M(t) - заболеваемость, зависящая от времени в силу внешних причин, таких как, например, накопленная организмом доза радиоактивного облучения. Если заболеваемость линейно зависит от накопленной дозы D(t):
H(t) = Л-(1 + ERRD(t)), где ERR - избыточный относительный риск на единицу дозы, а Л - фоновая заболеваемость в определённой группе индивидуумов, то логарифмическая функция правдоподобия запишется в следующем виде:
m N N ti
l = m- ln(Л) + £ ln(1 + ERR - D(tj)) - Л - £ ti -Л-ERR - D(t )dz.
j=1 i=1 i=1 0
Здесь m - число заболевших индивидуумов в группе, N - общее число наблюдающихся лиц, Ь - время наблюдения (т.н. “время под риском”) для i-го субъекта.
Обозначим через Тполное число человеко-лет под наблюдением:
N
Ц = Т,
I=1
а через <0> - среднюю по когорте индивидуальную дозу, рассчитанную с весом времени наблюдения:
N Ъ
1 N Ч
- D(T)dT=< D > .
T І =1 0
' =1 о
Тогда система нормальных уравнений метода максимального правдоподобия для определения параметров Ли ERR будет выглядеть следующим образом:
л=m 1
T 1 + ERR- < D > (54)
1 m D: < D >
■X--------------
m pi + ERR ■ Dj 1 + ERR< D >
Если облучение было однократным в течение короткого, по сравнению с временем наблюдения, периода, то логарифмическая функция правдоподобия имеет следующий вид:
N m
I = X Л0(1 + bDi)ti + X In Ло(1 + bDj),
i=i j=i
где N - количество человек под наблюдением, m - количество случаев впервые выявленных заболеваний, t - индивидуальные времена наблюдения “под риском”, b - избыточный относительный риск (ERR).
В этом случае для максимизации правдоподобия и оценки избыточного относительного риска b нужно найти b из уравнения
1 m D. D
— X------'--=----------, (5.5)
mi=11 + bD, 1 + bD
где D' - дозы для случаев заболеваний, D - взвешенная средняя доза для всей когорты, с весом
индивидуальных времен наблюдения.
Для случаев хронического (5.4) и острого облучения (5.5) левая часть равенства пред-
D
ставляет собой простое эмпирическое среднее нелинейной функции от дозы -------------, вычис-
1 + bD
ленное только по “случаям”, в то время, как операторы усреднения в правой части равенств (5.4) и (5.5) различаются. Данная особенность нормальных уравнений для хронического облучения делает затруднительным прямое использование стандартных статистических пакетов, реализующих простой когортный метод оценки рисков.
Уравнения (5.4) решались численно, стандартными итеративными процедурами. Интеграл
N >'
в выражении XjD(T)dT оценивался приближённо, суммой погодовых эффективных доз, по-i=1 о
скольку накопление доз по времени было рассчитано с точностью до года.
Значения средних доз для здоровых лиц и больных по различным классам заболеваний
Как следует из структуры нормальных уравнений (5.4) и (5.5), относительный риск от до-зового фактора может превышать единицу (ЯЯ>1), когда определённые таким образом средние дозы по случаям заболеваний превышают средние дозы по здоровым лицам, бывшим под наблюдением (отношение доз г>1).
Среди всех классов неонкологических заболеваний наибольшее отношение доз г наблюдалось для заболеваний эндокринной системы, закодированных согласно классификации МКБ-10 кодами от Е00 до Е90 (37858 случаев заболеваний) и заболеваний мочеполовой системы, с кодами от N00 до N99 (19580 случаев заболеваний).
Среди всех заболеваний эндокринной системы (средний грубый показатель 1800 на 100 тысяч населения в год) основную долю составляют болезни щитовидной железы со средним грубым показателем 1700 на 100 тысяч человек в год. Из последних заболеваний нетоксический зоб (класс Е04) имеет средний грубый показатель 1440, а эндемический зоб (классы Е01-Е02) -около 400 на 100 тысяч населения в год. В среднем эти показатели не отличаются от аналогичных по Брянской области.
Заболевания щитовидной железы выявляются в большем количестве в тех населенных пунктах, жители которых получили большие дозы от выпавшего в апреле-мае 1986 года радиоактивного йода. При средней поглощенной дозе на щитовидную железу от радиоактивного йода около 130 мГр, средняя доза на щитовидную железу у заболевших составила 180 мГр. Превышение дозы по случаям заболеваний над средней дозой по всем наблюдаемым устойчиво отмечается и в отдельности практически по всем возрастным группам, при этом накопленные дозы на всё тело от радиоактивного цезия практически не различаются у больных и здоровых.
В класс нарушений обмена веществ (коды МКБ-10 от Е70 до Е89.9) входят нарушения обмена аминокислот, углеводов, липидов, протеинов, минеральных веществ и другие нозологии. Хотя дозы на щитовидную железу для больных с нарушениями обмена веществ в 1,5-2 раза превышают средние повозрастные дозы, разнообразие входящих в этот класс нозологий делает трудным формулировку выводов на данном этапе исследования.
Сахарный диабет, заболевания паращитовидной железы, надпочечников и других желез, а так же ожирение не проявляют сколько-нибудь устойчивой связи ни с загрязненностью цезием, ни с дозами от цезия или йода, ни с дозами внешнего облучения у ликвидаторов.
Качественный анализ радиационно-эпидемиологической ситуации в загрязнённых районах Брянской области даётся таблицами 5.5-5.15, где приведены средние возрасты и средние дозы (на щитовидную железу и эффективные на всё тело) для случаев заболеваний и здоровых лиц в когорте. В соответствии с уравнениями (5.4) и (5.5) средняя доза по заболевшим вычислялась как простое среднеарифметическое по индивидуумам, а по заболевшим - как взвешенные по временам наблюдения, причём для эффективной дозы - как определялось выше, по
1 N *I
формуле < й >= — Е | й(т)бт.
Т I=1 0
Заболевания эндокринной системы. Как следует из таблицы 5.5, весь класс эндокринных заболеваний характеризуется наличием дозового ответа как по дозе на щитовидную железу, так и по эффективной дозе на тело, накопленной за период нахождения под риском. Более подробно ситуация по эндокринным заболеваниям описывается в таблицах 5.6-5.9, из которых следует, что все формы зоба щитовидной железы, а также тиреоидит должны быть проанализированы более подробно, так как проявляют тенденцию к дозовому ответу.
Таблица 5.5
Количество зарегистрированных лиц и заболеваний
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
Е00-Е90 Все М Случаи 17.87 39.91 297.82 14167
Все М Здоровые 23.89 35.74 178.17 38689
Отношение факторов (г) 0.75 1.12 1.67
Е00-Е90 Все Ж Случаи 22.54 36.25 228.40 23691
Все Ж Здоровые 22.54 36.13 185.87 34208
Отношение факторов (г) 1.00 1.00 1.23 110755
Таблица 5.6
Количество зарегистрированных эндемических зобов и гипотиреозов
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
Е01-Е02 Все М Случаи 15.58 47.59 387.83 2708
Все М Здоровые 22.64 36.75 207.33 50148
Отношение факторов (г) 0.69 1.30 1.87
Е01-Е02 Все Ж Случаи 17.30 44.62 345.93 3317
Все Ж Здоровые 22.86 36.36 200.14 54582
Отношение факторов (г) 0.76 1.23 1.73 110755
Таблица 5.7
Количество зарегистрированных нетоксических зобов
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
Е04 Все М Случаи 15.96 40.45 325.76 10066
Все М Здоровые 23.76 36.26 190.89 42790
Отношение факторов (г) 0.67 1.12 1.71
Е04 Все Ж Случаи 20.91 36.76 249.69 16805
Все Ж Здоровые 23.20 36.33 191.64 41094
Отношение факторов (г) 0.90 1.01 1.30 110755
Таблица 5.8
Количество зарегистрированных тиреоидитов
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
Е06 Все М Случаи 25.65 41.22 199.33 1343
Все М Здоровые 22.19 37.31 217.03 51513
Отношение факторов (г) 1.16 1.10 0.92
Е06 Все Ж Случаи 29.78 33.73 132.57 4874
Все Ж Здоровые 21.87 37.20 215.47 53025
Отношение факторов (г) 1.36 0.91 0.62 110755
Таблица 5.9
Количество зарегистрированных заболеваний обмена веществ
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
Е70-Е90 Все М Случаи 27.34 29.24 117.65 498
Все М Здоровые 22.23 37.51 217.52 52358
Отношение факторов (г) 1.23 0.78 0.54
Е70-Е90 Все Ж Случаи 30.27 29.36 110.11 1387
Все Ж Здоровые 22.35 37.13 210.91 56512
Отношение факторов (г) 1.35 0.79 0.52 110755
Заболевания мочеполовой системы. Таблица 5.10 показывает, что весь класс заболеваний мочеполовой системы имеет тенденцию к дозовой реакции только в женской части когорты. Гломерулярные и тубулоинтерстициальные болезни, почечная недостаточность и мочекаменная болезнь (таблица 5.11), заболевания предстательной железы (таблица 5.13) и заболевания молочной железы (таблица 5.14) не проявляют дозового ответа, что подтверждается и при полном статистическом исследовании когортным методом.
Более подробно должны быть исследованы заболевания мочевой системы (таблица 5.12) и заболевания женских тазовых и половых органов (таблица 5.15), так как имеют тенденцию к дозовому ответу.
Таблица 5.10
Количество зарегистрированных заболеваний мочеполовой системы
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
N00^99 Все М Случаи 23.86 36.07 190.77 4433
Все М Здоровые 22.13 37.45 218.94 48423
Отношение факторов (г) 1.08 0.96 0.87
N00^99 Все Ж Случаи 22.55 36.93 197.93 15147
Все Ж Здоровые 22.53 36.51 212.23 42752
Отношение факторов (г) 1.00 1.01 0.93 110755
Таблица 5.11
Количество зарегистрированных заболеваний почек и мочекаменной болезни (входят: гломерулярные и тубулоинтерстициальные болезни, почечная недостаточность и мочекаменная болезнь)
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
N00^23 Все М Случаи 23.28 35.90 184.79 2947
Все М Здоровые 22.21 37.46 218.46 49909
Отношение факторов (г) 1.05 0.96 0.85
N00^23 Все Ж Случаи 23.97 36.30 182.93 7041
Все Ж Здоровые 22.34 36.86 212.03 50858
Отношение факторов (г) 1.07 0.98 0.86 110755
Таблица 5.12
Другие болезни почки, мочеточника и мочевой системы
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
N25^39 Все М Случаи 21.77 39.40 235.54 641
Все М Здоровые 22.28 37.40 216.35 52215
Отношение факторов (г) 0.98 1.05 1.09
N25^39 Все Ж Случаи 23.19 38.30 220.93 2127
Все Ж Здоровые 22.51 36.86 208.02 55772
Отношение факторов (г) 1.03 1.04 1.06 110755
Таблица 5.13
Заболевания предстательной железы (гиперплазия, воспалительные и другие болезни)
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
N40^42 Все М Случаи 32.89 32.39 99.88 750
Все М Здоровые 22.12 37.50 218.26 52106
Отношение факторов (г) 1.49 0.86 0.46
N40^42 Все Ж Случаи - - - 0
Все Ж Здоровые 22.54 36.97 208.54 57899
Отношение факторов (г) - - - 110755
Таблица 5.14
Болезни молочной железы
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
N60^64 Все М Случаи - - - 0
Все М Здоровые 22.29 37.41 216.14 52856
Отношение факторов (г) - - -
N60^64 Все Ж Случаи 24.79 32.19 147.61 1921
Все Ж Здоровые 22.46 37.09 210.58 55978
Отношение факторов (г) 1.10 0.87 0.70 110755
Таблица 5.15
Воспалительные болезни женских тазовых органов и невоспалительные болезни
женских половых органов
Заболева- ния Даты рождения Пол Статус Фактор: возраст Фактор: эфф. доза, мГр Фактор: доза на ЩЖ, мГр Кол-во лиц
N70-N98 Все М Случаи - - - 0
Все М Здоровые 22.29 37.41 216.14 52856
Отношение факторов (г) - - -
N70-N98 Все Ж Случаи 20.22 39.79 218.92 7108
Все Ж Здоровые 22.86 36.42 207.03 50791
Отношение факторов (г) 0.88 1.09 1.06 110755
Для заболеваний паращитовидной железы, надпочечников, вилочковой железы, по недостаточности питания и по другим заболеваниям, не приведенным в таблицах 5.5-5.15, дозовых рисков в данном отчёте не обнаружено и соответствующий статистический материал не приводится.
Результаты расчетов радиационных рисков
Для заболеваний щитовидной железы (зоб щитовидной железы и тиреоидит), очевидно, основным фактором риска является доза от радиоактивного йода на щитовидную железу, полученная в первые месяцы после чернобыльской аварии. Следует отметить, что диагнозы зоба щитовидной железы, в среднем, ставятся более молодым лицам, о чём свидетельствует отношение возрастов больных и здоровых (таблицы 5.6 и 5.7), в то время как тиреоидит диагностируется в старших возрастах (таблица 5.8). Для оценки радиационного риска по заболеваниям щитовидной железы возраст является мешающим фактором, так как в младших возрастах дозы на железу выше.
Для оценки избыточного относительного риска (ERR) заболеваний по дозовым факторам использовались когортные модели, аналогичные моделям (5.4) и (5.5), где фоновая заболеваемость Я стратифицировалась по возрасту на момент аварии (по пятилетним возрастным группам), району проживания и полу, а сами риски рассчитывались отдельно для мужчин и женщин.
В таблицах 5.16-5.24 приведены результаты расчёта избыточного относительного риска для различных нераковых заболеваний щитовидной железы в рамках когортной модели с линейной зависимостью риска от дозы на щитовидную железу человека.
Таблицы 5.25 и 5.26 содержат результаты расчёта избыточного относительного риска от дозы на щитовидную железу для воспалительных болезней женских тазовых органов и невоспалительных болезней женских половых органов, относящихся к классу болезней мочеполовой системы, с кодами МКБ-10 от N70.0 до N98.9.
Таблица 5.27 содержит результат расчёта избыточного относительного риска от эффективной дозы на всё тело, для воспалительных болезней женских тазовых органов и невоспалительных болезней женских половых органов - радиационный риск от дозы на всё тело в данном случае не обнаруживается.
Расчёты проводились как на основе уравнений (5.4) и (5.5) численными методами, так и с использованием специализированного статистического пакета ЕРЮШИЕ [21]. Уровень достоверности р определялся из теста отношения правдоподобий полной и “нулевой” (ЕДД=0) моделей. В качестве порога достоверности было принято значение р=0.01. Выделенным шрифтом отмечены случаи наличия статистически достоверного риска.
Таблица 5.16
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРШОу) в зависимости от возраста на момент чернобыльской аварии, для эндемических зобов и гипотиреозов, коды МКБ-10 Е01-Е02, среди мужчин
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Стандартное отклонение Р
0-5 0.218 0.106 0.041
5-10 2.260 0.832 0.006
10-18 0.613 0.949 >0.5
18-25 -0.895 0.816 0.272
25-30 1.278 2.347 >0.5
30-35 -1.146 0.971 0.238
35-40 -1.212 0.718 0.091
40-45 -1.239 1.341 0.355
45-50 1.239 2.284 >0.5
Таблица 5.17
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРШОу) в зависимости от возраста на момент чернобыльской аварии, для эндемических зобов и гипотиреозов, коды МКБ-10 Е01-Е02, среди женщин
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Стандартное отклонение Р
0-5 0.461 0.162 0.004
5-10 0.612 0.305 0.044
10-18 0.022 0.567 >0.5
18-25 -0.367 0.893 >0.5
25-30 -0.555 1.105 >0.5
30-35 -1.415 0.460 0.002
35-40 -1.239 0.814 0.128
40-45 -1.227 0.599 0.040
45-50 2.199 1.982 0.267
Таблица 5.18
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРР/Оу) среди детей и подростков (0-18 лет) и среди взрослых (18-50 лет), для эндемических зобов и гипотиреозов, коды МКБ-10 Е01-Е02
Пол Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Лев. 95% Прав. 95% Р
Муж. 0-18 0.426 0.216 0.715 0.001
Муж. 18-50 -0.738 - 0.413 0.141
Жен. 0-18 0.473 0.252 0.776 0.001
Жен. 18-50 -0.750 - 0.162 0.054
Таблица 5.19
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРШОу) в зависимости от возраста на момент чернобыльской аварии, для нетоксических зобов, коды МКБ-10 Е04, среди мужчин
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Стандартное отклонение Р
0-5 0.212 0.060 0.001
5-10 1.084 0.272 0.001
10-18 0.038 0.257 >0.5
18-25 0.906 0.635 0.154
25-30 -0.247 0.564 >0.5
30-35 0.613 0.915 >0.5
35-40 -0.517 0.575 0.368
40-45 1.883 1.671 0.259
45-50 1.985 1.224 0.105
Таблица 5.20
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРШОу) в зависимости от возраста на момент чернобыльской аварии, для нетоксических зобов, коды МКБ-10 Е04, среди женщин
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Стандартное отклонение Р
0-5 0.1727 0.056 0.002
5-10 0.7986 0.205 0.001
10-18 0.5400 0.247 0.028
18-25 0.7668 0.514 0.135
25-30 0.2484 0.503 >0.5
30-35 0.8822 0.649 0.174
35-40 0.3624 0.534 0.497
40-45 1.469 0.817 0.072
45-50 3.458 0.946 0.001
Таблица 5.21
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРР/Оу) среди детей и подростков (0-18 лет) и среди взрослых (18-50 лет), для нетоксических зобов, коды МКБ-10 Е04
Пол Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Лев. 95% Прав. 95% Р
Муж. 0-18 0.306 0.199 0.435 0.001
Муж. 18-50 0.636 0.137 1.239 0.031
Жен. 0-18 0.288 0.185 0.411 0.001
Жен. 18-50 1.054 0.664 1.499 0.001
Таблица 5.22
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРР/Оу) в зависимости от возраста на момент чернобыльской аварии, для тиреоидитов, коды МКБ-10 Е06, среди мужчин
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Стандартное отклонение Р
0-5 2.085 3.104 >0.5
5-10 5.207 9.581 >0.5
10-18 -0.578 0.667 0.386
18-25 0.260 1.435 >0.5
25-30 0.147 1.562 >0.5
30-35 5.646 4.888 0.248
35-40 9.835 9.067 0.278
40-45 6.315 7.118 0.375
45-50 9.075 7.014 0.195
Таблица 5.23
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРР/Оу) в зависимости от возраста на момент чернобыльской аварии, для тиреоидитов, коды МКБ-10 Е06, среди женщин
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Стандартное отклонение Р
0-5 0.6534 0.8276 0.429
5-10 2.058 2.816 0.465
10-18 0.2631 0.9244 >0.5
18-25 0.1905 0.8187 >0.5
25-30 -0.018 0.8429 >0.5
30-35 -0.2756 0.7255 >0.5
35-40 0.4283 0.9868 >0.5
40-45 0.5146 1.096 >0.5
45-50 0.8178 0.764 0.284
Таблица 5.24
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРР/Оу) среди детей и подростков (0-18 лет) и среди взрослых (18-50 лет), для тиреоидитов, коды МКБ-10 Е06
Пол Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Лев. 95% Прав. 95% Р
Муж. 0-18 1.706 0.328 8.151 0.007
Муж. 18-50 3.461 1.414 6.679 0.010
Жен. 0-18 0.624 -0.048 2.335 0.145
Жен. 18-50 0.291 -0.235 0.949 0.401
Таблица 5.25
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРР/Оу) в зависимости от возраста на момент чернобыльской аварии, для воспалительных болезней женских тазовых органов и невоспалительных болезней женских половых органов, коды МКБ-10 Ы70-Ы98
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Стандартное отклонение. Р
0-5 -0.166 0.018 0.001
5-10 -0.234 0.075 0.002
10-18 -0.050 0.131 >0.5
18-25 1.463 0.602 0.015
25-30 0.691 0.599 0.248
30-35 0.997 0.7561 0.187
35-40 0.9265 0.8467 0.273
40-45 3.397 2.397 0.156
45-50 -0.233 0.6278 >0.5
Таблица 5.26
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРР/Оу) среди детей и подростков (0-18 лет) и среди взрослых (18-50 лет), для воспалительных болезней женских тазовых органов и невоспалительных болезней женских половых органов, коды МКБ-10 Ы70-Ы98
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Лев. 95% Прав. 95% Р
0-18 -0.165 - -0.115 0.001
18-50 1.048 0.5808 1.611 0.001
Таблица 5.27
Избыточный относительный риск на 1 Гр (ЕРР/Оу) эффективной дозы на всё тело, среди детей и подростков (0-18 лет) и среди взрослых (18-50 лет), для воспалительных болезней женских тазовых органов и невоспалительных болезней женских половых органов, коды МКБ-10 Ы70-Ы98
Возраст, лет ЕЯЯ/Оу Лев. 95% Прав. 95% Р
0-18 -1.746 -2.418 -0.859 0.003
18-50 -0.709 -2.151 1.033 0.498
Таблица 5.28
Сводная таблица избыточного относительного риска на 1 Гр (ЕРР/Оу) от дозы на щитовидную железу, среди детей и подростков (0-18 лет) и среди взрослых (18-50 лет), для для различных классов заболеваний
МКБ-10 0-18 лет 18-50 лет
Мужчины, ЕЯЯ/ву
Е01-Е02 0.426 -
Е04 0.306 -
Е06 1.706 3.461
Женщины, ЕЯЯ/ву
Е01-Е02 0.473 -
Е04 0.288 1.054
Е06 0.624* -
Ы70-Ы98 - 1.048
* Р=0.03.
Таблица 5.28 содержит сводные данные по расчётам избыточного относительного риска от дозы на щитовидную железу для тех классов заболеваний, для которых риски оказались статистически достоверными (прочерк означает, что достоверного риска не обнаружено). Для детей и подростков обоих полов, попавших под воздействие радиоактивного йода в первые месяцы после чернобыльской аварии, на протяжении длительного периода (1987-2004 годы) обнаруживается повышающаяся с дозой заболеваемость всеми формами зоба щитовидной железы, а также тиреоидитами. Для мужчин всех возрастов характерен высокий дозовый риск тиреоиди-тов, а для взрослых женщин - нетоксичекого зоба щитовидной железы.
Для других исследованных нами заболеваний эндокринной системы, таких как сахарный диабет, заболевания паращитовидной железы, надпочечников и других желез, а также для ожирения и нарушений обмена веществ, достоверных радиационных рисков не выявлено ни для дозы на щитовидную железу, ни для эффективной дозы на всё тело.
Результаты проведенного нами анализа в целом соответствуют существующим на данный момент времени представлениям о медицинских последствиях аварии на ЧАЭС. Патология эндокринной системы является ведущим патогномоническим симптомокомплексом послечерно-быльской клиники внутренних болезней. Влияние радиационного воздействия на организм, в первую очередь, отразилось на заболеваниях щитовидной железы.
В связи с этим интересно отметить, что радиационное воздействие вызывает проявление патологических состояний щитовидной железы, характерных для дефицита йода в окружающей среде и продуктах питания, в первую очередь, среди групп населения, являющихся критическими как раз по йододефициту - дети, подростки, беременные и кормящие женщины. Так как перечисленные патологии щитовидной железы проявляются в связи с облучением в течение многих лет после него и могут послужить фоном для развития более серьезных патологических состояний, необходимы мероприятия по оздоровлению данных групп населения.
Болезни мочеполовой системы в данном исследовании изучались по отношению к эффективной дозе на всё тело и по отношению к дозе на щитовидную железу (таблицы 5.10-5.15). Для всех перечисленных в таблицах групп заболеваний радиационные риски вычислялись в рамках когортной модели со стратификациями, а также с условными разбиениями по полу, возрасту на момент аварии и району проживания.
Для женщин, бывших взрослыми (18-50 лет) на момент чернобыльской аварии, обнаруживается довольно высокий радиационный риск (ЕВЯ/0у=1.05) болезней тазовых и половых органов (коды МКБ-10 от N70 до N98.9), в основном таких как сальпингит и оофорит (N70) и эрозии шейки матки (N86), которые составляют до 70% всех диагнозов этого интервала кодов. Несомненно, важным наблюдением является то, что в данном случае радиационный риск определяется исключительно дозой на щитовидную железу женщины (таблица 5.26) и никак не связан с эффективной дозой на всё тело (таблица 5.27).
По факту регистрации данных заболеваний в изучаемой когорте, они статистически связаны с нетоксическим зобом щитовидной железы (Е04). В этой связи остаётся пока неясным вопрос об отсутствии радиационного риска болезней половых органов у женщин, бывших детьми и подростками на момент облучения (таблица 5.26), в то время как радиационный риск зоба щитовидной железы у них статистически значим.
Многолетний опыт практической гинекологии свидетельствует о том, что нарушения функции репродуктивной системы и связанные с этим заболевания женских половых органов часто являются следствием изменения функции высших регулируемых механизмов на фоне постоянных стрессовых воздействий. Следовательно, женщины, проживающие в условиях воздействия малых доз ионизирующей радиации, могут представлять группу риска по развитию нарушений репродуктивной системы как вследствие прямого радиационного воздействия на гонады, так из-за функциональных нарушений их регуляции и гормонального гомеостаза. Факторов развития гинекологических заболеваний много: переохлаждение, ультрафиолетовое и кислородное голодание, нарушение микроэлементного состава воды, экологическая и социальная неблагополуч-ность, аборты, широкое и бесконтрольное использование гормональных контрацептивов, корти-
костероидных препаратов - все это повышает вероятность генитальных заболеваний. Значительные перестройки гормонального баланса при беременности и в период вскармливания создают предпосылки более частого возникновения различных дисфункций в организме женщины.
Огромное значение имеет состояние тиреоидной системы, как важного звена гормонального дисбаланса у жительниц загрязненных радионуклидами регионов. Кроме того, гормоны щитовидной железы влияют на состояние микрофлоры влагалища, в то же время преобладание эстрогена в организме снижает активность гормонов щитовидной железы, все это может быть источником или сопутствующим фактором риска целого ряда патологических состояний.
Возникновению эрозии шейки матки, частота диагностирования которой поданным наших исследований имеет дозовую зависимость, способствует выворот слизистой оболочки, разрывы шейки в родах и при абортах. В числе факторов риска и аборты, выскабливание матки, поскольку подобные процедуры - сильнейший гормональный и механический стресс для репродуктивных органов. Родовые травмы шейки матки, как и любые воспалительные явления в этой области могут привести к распространению процесса. Именно этим может быть объяснен факт выявления дозовой зависимости лишь у женщин, возраст которых превышал 18 лет на момент аварии.
Выводы
Полученные нами результаты позволяют отметить, что:
1) Основным фактором радиационного риска для населения, проживающего на загрязненных территориях, явилась доза от радиоактивного йода, накопленная щитовидной железой в течении первых месяцев после аварии.
2) К группе повышенного риска среди населения следует отнести (таблица 5.28):
• детей и подростков на момент аварии по всем формам зоба и тиреоидиту;
• взрослых мужчин - по тиреоидиту;
• взрослых женщин - по диффузному нетоксическому зобу;
• взрослых женщин - по болезням тазовых и половых органов.
Связь болезней женских половых органов с дозой радиации на щитовидную железу выявлена впервые и требует дальнейшего углублённого изучения ввиду исключительной важности данного вопроса при планировании оптимальных путей и методов уменьшения долгосрочных негативных последствий среди населения, подвергшегося облучению в результате чернобыльской катастрофы. Установленные нами закономерности взаимодействия факторов риска и патологии репродуктивной системы женского организма в неблагоприятных условиях после аварии на ЧАЭС, диктует необходимость проведения серии оздоровительных мероприятий, включающих профилактику экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. В регионах, пострадавших от последствий аварии на ЧАЭС, необходима четкая система диспансерного наблюдения, основанная на выделении групп риска, полученных с помощью методов радиационно-эпидемиологического анализа.
6. Анализ дозовой зависимости смертности ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС
В данной работе анализируется динамика показателей и радиационные риски смертности среди ликвидаторов последствий чернобыльской аварии за период 1992-2002 гг. Общая численность когорты составила 61017 человек. Обнаружен статистически значимый (р=0,03) радиационный риск (по дозе внешнего облучения) смертности ликвидаторов первого года въезда в зону (ликвидации последствий аварии на ЧАЭС) от всех злокачественных новообразований, исключая новообразования лимфоидной и кроветворной тканей, равный, в терминах избыточного относительного риска, 1,52/Гр (95% ДИ: 0,20-2,85). Из зарегистрированного 651 случая смерти по этой причине в исследуемой когорте ликвидаторов 125 (95% ДИ: 20200) случаев связаны с полученной дозой внешнего облучения, что составляет 19% (95% ДИ: 3%-31%). Для смертности от злокачественных новообразований бронхов и легких (ЕЯЯ=1,89; 95% ДИ: -1,34-5,12), а также от таких неонкологических заболеваний, как сердечная недостаточность (ЕЯЯ=0,71; 95% ДИ:
-0,06-2,04) и цереброваскулярные заболевания (ЕЯЯ=1,79; 95% ДИ: -0,12-3,72), получен выраженный положительный тренд по дозе внешнего облучения.
Введение
Данная работа продолжает анализ динамики показателей и радиационных рисков смертности среди ликвидаторов последствий чернобыльской аварии, который предварительно был проведен авторами в статье [31], в которой изучалась когорта ликвидаторов из шести регионов (включающих 40 областей и республик) европейской части России за период наблюдения с 1991 по 1998 гг., в четырех группах причин смерти: от злокачественных новообразований (коды МКБ-9: 140-239), кардиоваскулярных заболеваний (коды МКБ-9: 390-459), травм и отравлений (коды МКБ-9: 800-999), а также от всех остальных причин. Для всех групп причин смерти стандартизованный показатель смертности был меньше или равен (для кардиоваскулярных заболеваний) единице. Статистически значимый радиационный риск смертности был обнаружен для всех злокачественных заболеваний (ЕВЯ/Гр=2,11; 95% ДИ: 1,31-2,92) и для кардиоваскулярных заболеваний (ЕЯЯ/Гр=0,54; 95% ДИ: 0,18-0,91).
По этой же когорте ликвидаторов за период 1986-1998 гг. нами были произведены оценки радиационных рисков для неонкологической заболеваемости, в частности, заболеваемости системы кровообращения и подробно - для цереброваскулярных заболеваний. Статистически значимый радиационный риск заболеваемости был обнаружен для цереброваскулярных заболеваний (ЕЯЯ/Гр=1,17; 95% ДИ: 0,45-1,88) и эссенциальной гипертензии (ЕЯЯ/Гр=0,52; 95% ДИ: 0,180,91) [45]. Положительную дозовую зависимость смертности от заболеваний системы кровообращения выявил совместный анализ данных по работникам атомной отрасли в Канаде, Великобритании и США [20].
Современное состояние базы данных Российского государственного медикодозиметрического регистра (РГМДР) позволяет продолжить анализ когорты ликвидаторов по 2002 год включительно, а также выделить для изучения более гомогенную по различным мешающим параметрам подкогорту ликвидаторов первого года въезда в Чернобыльскую зону.
Материалы и методы Описание когорты
По медицинским и дозиметрическим данным РГМДР (по состоянию на конец 2004 г.) для проведения исследования была сформирована ретроспективная когорта ликвидаторов. Критерии отбора кандидатов в когорту были следующие: мужчины, проживающие в шести региональных центрах (Северо-Западный, Северо-Кавказский, Волго-Вятский, Поволжский, ЦентральноЧерноземный и Уральский), зарегистрированные в РГМДР до 1 января 1992 г., с известной дозой внешнего облучения и имеющие, хотя бы однажды, информацию о состоянии здоровья за период с момента выезда из Чернобыльской зоны по 31.12.2002 г. Процесс окончательной верификации медицинских данных в РГМДР занимает 2 и даже 3 года. Поэтому в настоящем исследовании учитывался двухлетний временной лаг, т.е. использовались данные по 2002 г. включительно. Общее число ликвидаторов, удовлетворяющих описанным выше критериям, составило 61017 человек.
Рис. 6.1. Зависимость средней дозы, полученной ликвидаторами, от даты въезда в зону радиационного облучения.
На рис. 6.1 показана зависимость средней дозы от даты въезда. Точками показана средняя доза для каждого дня въезда (средняя доза внешнего облучения для всех ликвидаторов, въехавших в зону в этот день), а линией - средняя по неделям (средняя доза внешнего облучения для всех ликвидаторов, въехавших в зону в эту неделю). Как видно из рисунка, ликвидато-
ры, въехавшие в течение одного года после аварии с 26.04.1986 по 26.04.1987 гг., имеют в среднем большую дозу примерно в три раза (средняя доза 156 мГр), чем ликвидаторы, въехавшие после 26.04.1987 г. (средняя доза 48 мГр).
На рис. 6.2 представлено распределение ликвидаторов по дозе для всех и первого годов въезда в 30-километровую зону. Из рисунка видно, что наибольшие отличия графиков приходятся на дозы от 0 до 100 мГр. При дозах больших 100 мГр графики почти совпадают, т.е. после первого года въезда ликвидаторы практически не получали дозы более чем 100 мГ р.
Чтобы уменьшить возможные влияния на результаты исследования характера выполняемых ликвидаторами работ в разные временные периоды и получить более равномерное дозо-вое распределение в когорте были оставлены только ликвидаторы первого года въезда (с 26.04.1986 по 25.04.1987 гг.).
Таким образом, окончательная численность исследуемой когорты составила 29003 человека.
Так же следует отметить, что большинство ликвидаторов первого года въезда, включенных в когорту, получили дозы до 250 мГ р. Дозу более 250 мГ р получило незначительное количество ликвидаторов (446 человек или 1,5% от общей численности когорты), а более 300 мГр -всего 94 ликвидатора (0,3%).
На рис. 6.3 показано распределение ликвидаторов первого года въезда в зависимости от возраста на момент въезда в зону. Из рисунка видно, что наибольшая по численности группа 3539 лет, а наименьшая 45+ лет (11788 и 1534 человека соответственно).
На рис. 6.4 представлена средняя доза, полученная ликвидаторами в возрастных группах. В возрастных группах 18-29, 30-34, 35-39, 40-44 у ликвидаторов средняя доза примерно одинаковая (около 160 мГр), а в группе 45+ средняя доза меньше (126 мГр).
160 -140 -120 -100 -80 -60 40 20 0
30-34 35-39 40-44
Возраст на момент въезда
Рис. 6.3. Распределение ликвидаторов по возрастным группам.
Рис. 6.4. Средняя доза у ликвидаторов в возрастных группах.
18-29
Регистрация в РГМДР причин смерти
Данные о смерти наблюдаемого контингента являются одним из наиболее точно установленных параметров учета в системе РГМДР. Каждый случай смерти фиксируется в первичных медицинских документах, на основании которых заполняется специальный документ РГМДР -«Карта причин смерти» (КПС).
В первичной медицинской документации, содержащей сведения о смерти, медицинскими работниками, непосредственно заполнившими эти документы, отбирается и кодируется основная причина смерти, а затем эти документы направляются в отделы (управления) записи гражданского состояния (ЗАГС).
Правила регистрации и кодирования смертности в амбулаторно-поликлинических учреждениях определяются основными положениями Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), рекомендациями, инструкциями и приказами Минздрава России.
Для исключения неправильной трактовки и ошибок при выкопировке данных, а также для уточнения причин смерти и выяснения обстоятельств ее наступления, из региональных центров регистра запрашиваются медицинские документы и материалы: копии свидетельств о смерти, выписки из историй болезни (амбулаторной карты), гистологические заключения, протоколы па-толого-анатомического вскрытия, акты судебно-медицинской экспертизы, заключения экспертных советов, а также заключения хирурга, терапевта или онколога, акты смерти ЗАГС. Все полученные документы поступают в подрегистр смертности РГМДР и используются для верификации и контроля данных. При этом проводится персональный анализ качества оформления КПС: оценивается полнота использования первичной медицинской документации, наличие копий врачебных свидетельств о смерти, протоколов вскрытий и других документов и, после сравнительного анализа различных источников информации, устанавливается точность выкопировки информации из первичных документов в соответствующие фрагменты КПС и правильность кодирования причины смерти.
Статистические методы
В исследовании вычислялись стандартизованные показатели смертности (SMR) по годам наблюдения. Ожидаемые погодовые числа смертей в когорте рассчитывались по общероссийским повозрастным показателям. Стандартизация проводилась по достигнутому возрасту ликвидаторов, разбитому по пятилетним интервалам.
Для исследования зависимости смертности от дозы радиационного облучения был использован когортный метод. При этом индивидуальные данные о ликвидаторах группировались в таблицу путем разбития на 5 страт по возрасту ликвидаторов на момент приезда в 30километровую зону (18-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45 и более лет) и 6 страт по принадлежности к региональному центру РГМДР (Северо-Западному, Северо-Кавказскому, Волго-Вятскому, Поволжскому, Центрально-Черноземному и Уральскому). Стратификация по возрасту проводилась с целью нивелирования влияния возрастных особенностей. Стратификация же по принадлежности к региональному центру проводилась для того, чтобы учесть различия в фоновой смертности в указанных регионах.
Время нахождения каждого человека под риском умереть от любой из болезней исследуемого класса заболеваний (или конкретной исследуемой болезни) вычисляется как разница дат Т1 и Т0, где ТО - время прибытия его в 30-километровую зону работ вокруг ЧАЭС и Т1 - дата последнего медицинского осмотра или дата смерти.
В работе оценивался excess relative risk (ERR), равный оценке параметра 0 в функции
риска:
f(D)=A0 (1+0 D). (6.1)
Оценки параметра 0 и оценки значимости зависимости риска от дозы осуществлялись средствами программного продукта Epicure [14]. При этом использовались оценки максимального правдоподобия и статистика отношения правдоподобий.
Результаты
Зарегистрированное количество смертей в РГМДР среди описанной выше когорты ликвидаторов (численностью 29003 человека) с начала работ по ликвидации последствий аварии на ЧАЭС по 2002 г. включительно от всех причин составило 4719 случаев, что составляет более 16% от численности когорты.
Распределение количества смертей в когорте ликвидаторов по классам заболеваний, их процент к общему количеству смертей показан в таблице 6.1. Как видно из таблицы, наибольшее количество смертей зарегистрировано от болезней системы кровообращения (1636 случаев). Также большое количество смертей зарегистрировано от травм и отравлений (1234 случая). Следует отметить и смертность от злокачественных солидных новообразований (651 случай). Смертность от этих трех причин составляет 75% от общего числа смертей.
Таблица 6.1
Структура смертности ликвидаторов по основным классам заболеваний
Класс заболеваний МКБ-10 Наблюдаемое
кол-во % случаев °
Все Инфекционные и паразитарные болезни Злокачественные новообразования (солидные) Болезни системы кровообращения Болезни органов дыхания Болезни органов пищеварения Травмы и отравления Другие А, В С00-С80 I Л К в, т 4719 100,0 100 2,1 651 13,8 1636 34,7 234 5,0 266 5,6 1234 26,1 598 12,7
В таблице 6.2 приведены заболевания, которые наиболее часто встречаются в качестве причины смерти у ликвидаторов из злокачественных солидных новообразований и болезней системы кровообращения. Из таблицы видно, что самой распространенной причиной смерти из включенных в исследование типов заболеваний является хроническая ИБС (624 случая). А в группу заболеваний солидными раками наибольший вклад вносят злокачественные новообразования бронхов и легких (217 случаев).
Таблица 6.2
Структура смертности ликвидаторов по отдельным заболеваниям
Заболевание МКБ-10 Наблюдаемое
кол-во % случаев °
Злокачественные новообразования желудка Злокачественные новообразования бронхов и легких Острый инфаркт миокарда Другие формы ИБС Хроническая ИБС Кардиомиопатия Сердечная недостаточность Цереброваскулярные заболевания С16 С34 121 124 125 142 150 160-169 94 2,0 217 4,6 150 3,2 143 3,0 624 13,2 115 2,4 73 1,5 235 5,0
На рис. 6.5 показана динамика БМЯ по всем причинам смерти в исследуемой когорте. В качестве контроля использовались общероссийские повозрастные показатели смертности для мужского населения. Из рисунка видно, что с 1992 по 1996 гг. БМЯ был ниже 1 и составлял от 0,82 до 0,92. В 1997 г. значение БМЯ возросло и незначимо превысило единицу (1,04; 95% ДИ: 0,93-1,15). С 1997 по 2002 гг. БМЯ оставался стабильным в пределах 1,03-1,07.
Далее рассмотрим возможную зависимость смертности ликвидаторов от дозы внешнего облучения. В таблице 6.3 приведены оценки относительных рисков (ERR) смертности ликвидаторов от основных классов заболеваний, рассчитанные по модели (6.1).
Таблица 6.3
Оценки радиационных рисков смертности ликвидаторов по классам заболеваний
Заболевание МКБ-10 p ERR Гр-1
(95% ДИ)
Все 0,09 0,39
(-0,08; 0,87)
Инфекционные и паразитарные A, B 0,44 1,39
болезни (-2,92; 5,70)
Злокачественные новообразования С00-С80 0,03 1,52
(солидные) (0,20; 2,85)
Болезни системы кровообращения I 0,07 0,73 (-0,16; 1,64)
Болезни органов дыхания J 0,79 -0,25 (-2,06; 1,54)
Болезни органов пищеварения K 0,11 2,05 (-0,99; 5,10)
Травмы и отравления S,T 0,39 -0,35 (-1,09; 0,39)
Как видно из таблицы, статистически значимый риск от дозы внешнего облучения получен только для смертности от солидных злокачественных новообразований (БВЯ=1,52; 95% ДИ:
0,20-2,85).
Для остальных причин смерти риск статистически не значимый. Хотя для смертности от болезней системы кровообращения и органов пищеварения, а также для всех причин смерти можно отметить явный положительный тренд. Отметим, что в таблице 6.3 смертность от солидных раков приведена без учета латентного периода. Расчет с использованием латентного периода 5 лет показывает, что ERR=2,18 (95% ДИ: 0,09-4,27) при Р=0,02; а 10 лет - ERR=1,64 (95% ДИ: -0,61-3,90) при Р=0,11.
В таблице 6.4 приведены оценки относительных рисков (Е1313/Гр) смертности ликвидаторов от отдельных заболеваний.
Таблица 6.4
Оценки радиационных рисков смертности ликвидаторов по отдельным заболеваниям
Заболевание МКБ-10 Р ЕЯЯ Гр-1
(95% ДИ)
Злокачественные новообразования С16 0,21 1,51
желудка (-1,69; 4,72)
Злокачественные новообразования С34 0,14 1,89
бронхов и легких (-1,34; 5,12)
Острый инфаркт миокарда 121 0,73 -0,40 (-2,51; 1,71)
Другие формы ИБС 124 0,60 0,81 (-2,30; 3,90)
Хроническая ИБС 125 0,96 -0,02 (-1,20; 1,15)
Кардиомиопатия 142 0,68 0,72 (-2,62; 4,08)
Сердечная недостаточность 150 0,05 0,71 (-0,06; 2,04)
Цереброваскулярные заболевания 160-169 0,10 1,79 (-0,12; 3,72)
Как видно из таблицы, ни для одной из исследуемых причин смерти статистически значимой дозовой зависимости не получено. Однако, для злокачественных новообразований бронхов и легких (ЕЯЯ=1,89; 95% ДИ: -1,34-5,12), сердечной недостаточности (Е1313=0,71; 95% ДИ: -0,06-2,04) и цереброваскулярных заболеваний (Е1313=1,79; 95% ДИ: -0,12-3,72) можно констатировать достаточно выраженный положительный тренд.
Рис. 6.6. Оценки относительного риска (1313) для солидных раков по дозовым группам (точки: 1313=0,92 для средней дозы 82,9 мГр и 1313=1,61 для средней дозы 195 мГр; вертикальные отрезки - 95% доверительные интервалы) и по линейной регрессионной модели (6.1) (сплошная линия - среднее значение 1313, штриховые - 95% доверительные границы).
На рис. 6.6 показаны оценки относительного риска (ЯЯ) для солидных раков, рассчитанного по модели (6.1) в дозовых группах от 50 до 100 мГр и свыше 100 мГр. В качестве контрольной использовалась группа от 0 до 50 мГр. Как видно из рисунка, риск в дозовой группе 50-100 мГр практически не отличается от контрольной (ЯЯ=0,92; 95% ДИ: 0,22-2,02), а в дозовой группе свыше 100 мГр риск в 1,6 раза больше, чем в контрольной группе (ЯЯ=1,61; 95% ДИ: 1,01 -2,25).
Обсуждение
Для злокачественных новообразований с кодами МКБ-10 от С00 до С80 (все, кроме новообразований лимфоидной и кроветворной тканей) избыточный относительный риск на 1 Гр, оцененный по линейной регрессионной модели (6.1), оказался равным 1,52 (таблица 6.3, БВЯ/Гр=1,52). Оценка относительного риска ЯЯ=1,61 для 195 мГр, полученная по сгруппированным данным в дозовой группе свыше 100 мГр (рис. 6.6, вторая точка), дает значение БВЯ/Гр=3,1, что в 2 раза превышает оценку по индивидуальным дозам по регрессионной линейной модели. В то же время, по линейной регрессионной оценке, в дозе 82,9 мГр относительный риск ЯЯ=1,13, вместо оценки по сгруппированным данным ЯЯ=0,92 для дозового интервала
50-100 мГр. Согласно рис. 6.2, в интервал 50-100 мГр попадает небольшое число ликвидаторов первого года въезда, поэтому и оценка относительного риска для этого дозового интервала имеет очень широкий доверительный интервал. Данные расхождения между различными оценками риска, хотя и находятся в пределах доверительных границ, что иллюстрирует рис. 6.6, скорее всего дают представление о величине возможных смещений при переходе от индивидуальных доз к срершслуецувъоогметить, что в рамках изучавшейся когорты доказательных статистических оснований для того, чтобы изменить линейную модель риска на какую-либо более сложную, обнаружено не было. Данный материал не опровергает линейную беспороговую модель радиационного риска, но, принимая во внимание, что подавляющее большинство ликвидаторов из изучавшейся когорты получили дозы внешнего гамма-облучения свыше 100 мГр (рис. 6.2), в данном случае надо считать значения радиационного риска в интервале ниже 100 мГр полученными линейной экстраполяцией из области более высоких доз. В этом смысле изучавшаяся когорта все-таки не имеет нужной статистической мощности для прямого доказательства существования радиационного риска смерти от злокачественных новообразований для доз внешнего гамма-облучения менее 100 мГр.
Линейная беспороговая модель радиационного риска смертности от солидных раков впервые была обоснована статистическими методами в исследованиях когорты лиц, переживших атомные бомбардировки в Японии [48]. На когорте в 86 тыс. человек, наблюдавшихся с 1950 по 1990 гг., т.е. вплоть до 45 лет с момента облучения, был установлен средний за время наблюдения избыточный относительный риск БВЯ/Зв=0,38 с 90% ДИ: 0,26-0,52. В связи с этим характерно, что в нашем текущем исследовании со времени облучения прошло 16 лет, и средний за время наблюдения избыточный относительный риск БВЯ/Гр=1,52 (по модели риска, аналогичной японской), а в предыдущем нашем исследовании [31] за время до 12 лет после облу-
чения средний по времени БВЯ/Гр=2,11. Поскольку со временем после облучения увеличивался средний возраст когорт, в целом тенденция соответствует современным представлениям о снижении радиационного риска смертности от злокачественных новообразований с достигнутым возрастом [49]. Но, по-видимому, кроме возрастной зависимости радиационного риска, для солидных раков наши текущие исследования позволяют поставить вопрос о зависимости этого риска так же и от времени после облучения, не ограничиваясь только изучением латентного периода.
Наши текущие результаты по радиационным рискам смертности по неонкологическим причинам (БВЯ/Гр=0,73 при р=0,07 - для болезней системы кровообращения в целом, БВЯ/Гр=1,79 при р=0,1 - для цереброваскулярных заболеваний и БВЯ/Гр=0,71 при р=0,05 - для сердечной недостаточности) не совсем согласуются с японскими данными [42], где для всего класса неонкологических причин смерти не были обнаружены дозовые зависимости в диапазоне менее 500 мГр. Однако в данном случае прямое сравнение результатов не представляется обоснованным, так как в публикации [42] использовалась нелинейная регрессионная модель риска, которая показала значительный подъем неонкологической смертности в дозах свыше 1000 мГр, но за счет снижения до нуля радиационного риска в малых дозах.
Заключение
Таким образом, в настоящем исследовании обнаружен статистически значимый (р=0,03) радиационный риск смертности ликвидаторов первого года въезда в зону (ликвидации последствий аварии на ЧАЭС) от всех злокачественных новообразований, исключая новообразования лимфоидной и кроветворной тканей, равный, в терминах избыточного относительного риска,
1,52 Гр-1 (95% ДИ: 0,20-2,85). Из зарегистрированного 651 случая смерти по этой причине в исследуемой когорте ликвидаторов 125 (95% ДИ: 20-200) случаев связаны с полученной дозой внешнего облучения, что составляет 19% (95% ДИ: 3%-31%).
С точки зрения продолжения исследований по выбранной когорте ликвидаторов актуальна постановка задачи о зависимости радиационного риска онкологической смертности от таких временных параметров, как возраст при облучении, достигнутый возраст, время после облучения, т.е. задача идентификации дозо-временной матрицы риска.
Обнаруженные положительные дозовые тренды смертности по неонкологическим причинам требуют дополнительного изучения при продолжении наблюдений заданной когортой.
7. Оценка радиационных рисков онкологической заболеваемости при учёте гетерогенности фоновых повозрастных показателей
Описывается подход к оценке радиационного риска возникновения заболевания в неоднородной популяции, подвергшейся радиационному воздействию. Рассматриваются модели неоднородности как в фоновых повозрастных показателях, так и в индивидуальной радиочувствительности. Применение описанного метода продемонстрировано на примере оценки риска возникновения радиационно-индуцированных солидных раков среди лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС.
Введение
При изучении радиационных рисков всегда проводят разделение изучаемой популяции на однородные части - по полу, возрасту, характеру и величине радиационного воздействия и т.д. Это делается для уменьшения влияния этих параметров на результат, однако не всегда возможно эффективно учесть все существенные факторы. Так, при длительной экспозиции радиационному риску существенна история облучения, индивидуальные характеристики радиочувствительности, наличие в прошлом различных заболеваний, генетическая предрасположенность к радиационно-индуцированным заболеваниям и тому подобное. Такая информация трудно доступна и в настоящее время часто не принимается к рассмотрению. С другой стороны, даже при наличии подробной индивидуальной информации, слишком подробная стратификация на однородные группы оказывается мало эффективна, поскольку при этом резко снижается численность людей в каждой группе и падает статистическая достоверность получаемых результатов. По этой причине и возникла необходимость в описании процессов в популяциях с учётом их неоднородности, что, в ряде случаев, оказывается не только эффективнее стратификации, но и единственным конструктивным способом учёта индивидуальных различий.
Методы анализа неоднородных популяций получили развитие при решении задач демографии и эпидемиологии [50], типизации и надёжности [51]. В настоящее время накоплен большой фактический материал по радиационным рискам как населения, подверженного экспозиции радиации в результате действия промышленных факторов и техногенных катастроф, так и профессионального контингента работников атомной промышленности. Анализ этих данных представляет большой научный и практический интерес, полученные результаты обсуждаются в печати [25, 52, 53]. В то же время сформировалось понимание того, что для изучения рисков, связанных с радиационным воздействием, недостаточно оперировать только величиной средней накопленной дозы, но необходимо учитывать и конкретные возрастные и медицинские особенности изучаемой популяции, характера и режима облучения, а также методов получения информации о состоянии людей. Всё это приводит к потребности развития и внедрения в практику разработки мероприятий по радиационной защите методов, учитывающих ненаблюдаемую неоднородность исследуемого контингента.
В статье описывается подход и математические модели для учёта ненаблюдаемой гетерогенности при оценке радиационного риска. Оценка радиационного риска проводится через идентификацию моделей, описывающих наблюдаемую в анализируемой когорте заболеваемость. Для идентификации используется метод максимального правдоподобия, который, в частности, позволяет строить неасимптотические доверительные интервалы для получаемых оценок. Все рассматриваемые ниже модели заболеваемости различаются предположениями о доступной информации и возможном влиянии неоднородности.
7.1. Модели заболеваемости при наличии гетерогенности Модель пропорционального риска
Пусть ц0 (х) - фоновая заболеваемость в возрасте х. Интенсивность перехода в состояние болезни - заболеваемость для человека, облучённого в возрасте у дозой d, равна:
Md(x,y) = Rr (d, у )цо (х) = (1 + Err (у) X d)) (х).
Индивидуальные различие в фоновой заболеваемости можно выразить в виде традиционной модели пропорционального риска с фактором уязвимости (frailty) z в виде:
Md ( х, у, z) = z (1 + Err (у) X d)) (х),
где z- случайная величина с единичным математическим ожиданием.
Наблюдаемая заболеваемость равна:
М*(х,у) = Еху (z )(1 + Err ()х d )//о (х),
где операция усреднения Е)су проводится по распределению фактора уязвимости z среди лиц,
облучённых в возрасте у и не заболевших до возраста х. Это распределение вычисляется аналитически в случае, если распределение фактора уязвимости в популяции имеет гамма-распределение. Это распределение удобно тем, что приближает широкий класс унимодальных распределений, и распределение фактора уязвимости остаётся гамма-распределением по мере заболевания членов неоднородной группы. Наблюдаемая заболеваемость принимает вид [50]:
Md (х,у ) =------(1 + Err (у )х е/)-------^о (х),
1 + а2 (1 + Err (у )х d) Mo (t )dt
у
где а - дисперсия распределения фактора уязвимости z. Кумулятивный риск заболевания равен:
х f х \ х ^ х
Hd (х,у) = J Md (t,у)dt = — In 1 + а2 (1 + Err(y) х d) ц0 ()dt ,
у а V у
а вероятность не заболеть до возраста х равна:
Sd(x,y) = вхр{- Иь(х,у}) =
1 + а2 (1 + Егг(у) х d)} Мо(*№
Неоднородность в радиационном риске
Альтернативой модели пропорционального риска для учёта неоднородности является модель неоднородности в радиационном риске, не рассматривавшаяся ранее в литературе. В рамках этой модели фактор радиационной чувствительности г влияет на заболеваемость как:
ца(х,у,г) = (1 + г х Егг( у) х й )мо (х),
где у - возраст облучения, й - полученная радиационная доза. Заболеваемость, наблюдаемая в неоднородной группе, принимает вид:
М (х> у)=(1 + Еху ()х Егг( у) х й )Мо(х),
где операция усреднения Еху проводится по распределению фактора уязвимости г среди лиц,
облучённых в возрасте у и не заболевших до возраста х. Как и при рассмотрении модели пропорционального риска, для эффективного учета неоднородности удобно предположить, что фактор уязвимости г имеет гамма-распределение. В этом случае заболеваемость в неоднородной группе равна:
/ \
Ма (Х,У=
1 +
Егг(у) х а
1 + а2Егг(у) х а} Мо (а
1 + Егг(у) х а
У
Х
Мо (х = =
1 + а21 Мо (і №
л
1 + а2Егг( у) х а | Мо (* №
Мо(х=
где
дисперсия распределения фактора уязвимости I. Кумулятивный риск заболевания в
данной модели равен:
Х Х 1 ( х
На (х, у) = | Ма (*, у) = | Мо (а + ^ІП 1 + а2Егг(у)х а| Мо (а
у у
а вероятность не заболеть до возраста х равна:
Эа(х,у) = ехр(- На(х,у)= =
1
ехр
х
| Мо(*№
2
Правдоподобие при наличии неоднородности в модели пропорционального риска
Пусть для i-го человека у - возраст облучения, d, - полученная доза, х, - возраст диагностирования заболевания (случая), либо смерти без диагноза или дата последнего наблюдения без диагноза (цензурирование). Логарифм правдоподобия выборки (y1,x1,d1,...,yn,xn,dr!) равен:
InL = X ln Md, (хиУ,)+ Е lnSd, (х,>У, )= Еln Мч, (х)-Е i Vd, (t )dt,
ieC i ieC i у,
где C - совокупность индексов для людей, у которых было диагностировано заболевание. Подставляя выражения для заболеваемости и кумулятивного риска заболеть, наблюдаемых в гетерогенной популяции в выражения для логарифма правдоподобия, получим:
InL = ЕЕ In --х + Err (у, )х di К)Xi) ^^ ^ - X In 1 + ff2 (1 + Err ^ ^ )J ^ (t )dt
1 + a2 (1 + Err (y,) x d, )f Mo (t )dt
уi >
здесь C - совокупность индексов для цензурированных людей. В случае известной фоновой заболеваемости Mo (х) полученное выражение может использоваться для идентификации модели. Однако, если использовать в качестве м0(х) данные национальной статистики, то возможно внесение смещения в оценки за счёт неидентичности группы лиц, подвергнувшихся облучению, и населения страны. Более надёжным представляется извлечение оценок для Мо(х) из тех же данных, по которым оценивается радиационный риск.
Один из подходов к оцениванию фоновой заболеваемости м0(х) заключается в её параметризации и совместной максимизации функционала правдоподобия как по параметрам радиационного риска, так и по параметрам Мо(х). Отметим, что параметризации подлежит лишь
часть зависимости Мо(х) для возраста после радиационного воздействия. В качестве параметрической модели для фоновой заболеваемости можно воспользоваться широко используемой в биодемографии моделью Гомперца:
Мо(t) = Mo ехр(Ьx t),
здесь Мо - нормирующий параметр, b - временной масштабирующий множитель. Подставляя выражение
х Мо(td = М (ехр(Ь x (х - у)) - 1)
в формулу для логарифма правдоподобия получим:
InL = £ In
(1 + Err(yi)х d,)) exp(bх (x - y,))________________
\1+1 / a2
"C 11 + a2 (1 + Err (y,) х d,) M (exp(b x(x, - y,)) -1)
Ь
Ґ \1 / °2
£ Ini 1 + a2 (1 + Err (y,) х d,) ■) (exp(b х (x, - y ,)) -1)
- b j
irj2 (1 + Err (y,) х d і)Mo
,єС f
В общем случае зависимость радиационного риска Err(y) от возраста y на момент облучения не ясна. Для солидных злокачественных новообразований при остром облучении рекомендуется экспоненциальная модель [54]:
Err(y,) = a exp((y , - 25)),
где параметры а и в определяются путем одновременной максимизации по всем параметрам логарифма правдоподобия:
n_(1 + a exp((y , - 25))х d ,) exp(bх (( - y,))
,єС
InL = £ In
1 + a2 (1 + a exp((y, - 25)) х d ,,)) (exp(b х (x, - y,)) -1)
1+1/a2
- £ Inf 1 + a2 (1 + aexp(fi(y , - 25)) х d,)(exp(bх (x, - y,)) -1)
,є C
J
4 1/a2
I
Правдоподобие при наличии неоднородности в радиационном риске
Для модели с неоднородностью в радиационном риске заболеваемость принимает вид:
f х ^
1 + Егг(у) x d 1 + a2 J Мо (t )d
___________V_______у________у
Md (x,y ) =
Mo (x),
и
1 + а2Еп(у) x dJ Мо (t)dt
у
/
х х 1 f х
J Мб (t, у)t = j Мо (t(dt + — ln 1 + a2Err(у) x d j Мо (t)dt
у у a V у
Подставляя эти выражения в логарифм правдоподобия общего вида, получим выражение:
хi
ґ
1 + Err(уі )х d, х
InL = £ In
\
1 + a2 j Mo (t)dt
\
y,
J
,є C
Mo (x і)
,єС
1 + a2Err {у-, )х di j Mo ( )dt
y, J
x, ^
- £ In 1 +a2Err (y, )х d, j Mo()dt - £j Mo()dt
ч1/a2
здесь С - совокупность индексов для людей, у которых было диагностировано заболевание, С - совокупность индексов для цензурированных людей. При использовании для оценки Н0() модели Гомперца
Но (г ) = н0 ехр{ь х г), логарифм правдоподобия принимает вид:
Но ехР(ьх(х, - у,))
lnL = £ In
Err(yi)х б-, +1 + a2Err(yi)x d; M(exp(bx(x, - y,))-1)
b
i єО
f \1 + 1 / a2
1 + o2Err(yi)xd; b(exp(bх( - yi))-1) \
( Л*/°2
- £ In 1 + a2Err(y,) x d; b (exp(b x(xi - y.,))-1) -b £ (exp(b х( - y,))- 1)
¡Єє \ b J b І
Учёт зависимости радиационного риска Err(y) от возраста y на момент облучения в
виде
Err(yi) = a exp((yi - 25)),
приводит к новому выражению для логарифма правдоподобия:
InL = £ In
aexp(e(y, - 25))x d, + 1 + o2aexp((y, - 25))x d, M (exp(bx(x, - y,))-1)
b
Mo exp(b ((( - y,))
1 + a2aexp^(,yi - 25)) x dt M (( x - yt)) -1)
1+1/a2
- £ ln| 1 + a2 a expdy, - 25)) x d, b (( x (, - y,)) - i)J - b £ (( x (, - y,)) - 1)
1/a2
Правдоподобие при полупараметрическом оценивании радиационного риска
При оценивании радиационного риска фоновая заболеваемость выступает в роли второстепенного, мешающего процесса. Исключить неопределённость в фоновой заболеваемости можно, используя непараметрическую оценку для неё, что приводит к схеме оценивания по частному правдоподобию, предложенной Коксом [55], и широко используемой в биометрике при оценке рисков и построении полупараметрических моделей временных событий. Для адаптации метода максимизации частичного правдоподобия к задаче оценивания радиационного риска вернёмся к базовому выражению для функционала правдоподобия для модели пропорционального риска:
х 1
= X1п н^ (х„у,) - £I н^ (г № =
¡є О
j yj
І
= £ In Mo (xi) + £ ln(1 + Err (( (x di) - £ (1 + (rr (yj)x dj) j m0 (t )dt
ІєО
І є О
ІєО
і
Максимальное значение правдоподобия в классе непараметрических оценок фоновой заболеваемости достигается на дельта-образной функции, принимающеё значения н, в узлах х,, для которой справедливо соотношение: х1
| Но(г№ = У н,
у. )
где И(х/, у/) - множество узлов, принадлежащих полуоткрытому интервалу (х, у/]. Подстановка в выражение для логарифма функции правдоподобия приводит к выражению:
InL
ZIn Mi+ZIn(1+Err(Уі )x d<)- Z1+Err(у>) x dj) Z Mi.
ІєО ІєО j ІєР^і^і)
Продифференцировав последнее выражение по Mi, получим:
_э_
MInL=M-. X1 tE"(y)di),
li Mi у:Іє R[xj,yj)}
прировняв частную производную нулю, найдём выражение для непараметрической оценки заболеваемости в узле х1:
/ \-*
Mi = I Z (1+Err (Уі )x dj)
\.{і:ієЩхі,Уі )}
подстановка которого в выражение для логарифма правдоподобия приводит к выражению для логарифма частного правдоподобия:
f \
lnL = -^
у u-'*n\*j,yjn j
где Nc - общее число зафиксированных случаев заболевания. Опуская константу окончательно, запишем выражение для логарифма частичного правдоподобия в виде: f \
1 + Err (yi )х dj
/ \
= -Z In Z (1 + (гг(у> )x dj) + Z In(1 + Err(yi )x d,)-No,
1 єО [{і:ІєЩхі,Уі)} J 1єo
InL » Z In
ІєО
Z ( + Err (y, )x dj)
{і:ІєЩХі,Уі )}
В реальных данных многие моменты времени Xj совпадают вследствие дискретности шкалы времени. В этом случае логарифм функции правдоподобия удобно представить в виде:
lnL=z n(xk) ln Mo (xk)+Zln(1+Err () x di)- Z(l+Err (y. )x dj )? Mo(t )dt,
к j-C j y.
где n(xk) - число случаев постановки диагнозов в возрасте xk. Повторяя предыдущие рассуждения, получим для непараметрической оценки заболеваемости выражение:
Mi = n(xi)/ У(1+Err (у> )x di),
У^єЩі^і)}
(7.1)
откуда следует формула для логарифма частичного правдоподобия:
/ Ч
lnL = У n(Xk ")lnn(Xk)-У n(Xk ")ln У (l + Err (y. )x d.) + ) ln(1 + Err (yi )x di)-Nc.
к к ^ {j:k-R(xi,yi)} ) i-C
Опуская постоянные члены, запишем:
/ \ lnL »-У n(xk) ln У (1 + Err(y.s )x dj) + X ln(l + Err (y, )x d,).
.и^єИ {x, ,y i)}
ієО
Полупараметрическое оценивание с учётом неоднородности
Функционал частного правдоподобия можно сконструировать и при наличии ненаблюдаемой неоднородности в популяции. В рамках модели пропорционального риска заболеваемость индивидуума при заданной величине параметра уязвимости z равна:
Md (x,y,z) = z(1 + Err (y) x d )m0 (x ).
Функцию правдоподобия в случае, если параметр уязвимости имеет гамма-распределение с единичным математическим ожиданием, принимает вид:
Г х. \1'О2
lnL = У ln----------(1 + Err(yj)x dj)M-у ln 1 + o2(1 + Err(yi)x dj))m0(t)dt
i-C 1 + o2 (1 + Err (yi )x d, )J Mo (t )dt i
у,
и максимизируется в классе непараметрических оценок фоновой заболеваемости на дельтаобразной функции, принимающей значения Mi в узлах Xt. Рассуждая, как и при полупарамет-
рическом оценивании в однородной группе, получим выражение для логарифма правдоподобия:
/ \
, (7.2)
V \* | / I* I
^ V-гОІч. 1/Л
lnL=ZZ!n1+о2(+) d Yzm,-0 v(1+°(+Err )x d K- RM
X j -R(Xi,yt)
где С = {i:i - C;x, = xj}.
Приравнивая к нулю частные производные по Mr, запишем систему уравнений для непараметрической оценки фоновой заболеваемости при фиксированной дисперсии неоднородно-
2
сти a и заданных параметрах функции Err(y):
nr _ ^ a2 (1 + Err(Уі )x dj) ^ 1 + Err(yj )x dj
Mr {„єо^^х,^,)}1 + a2(1 + Err(yi)x di) XMi ^{x.y,)}1 }a2 (1 + Err(yi)x di) XMi
) xj єЯ[Хі,Уі )
. (7.3)
Важно заметить, что в первом слагаемом суммирование ведётся только по случаям заболевания, а во втором - по всем доступным данным, пг обозначает число случаев заболевания
в возрасте хг. В отличие от случая однородной группы при наличии неоднородности не удаётся получить выражение для значений нг, максимизирующих правдоподобие при прочих фиксированных параметрах модели. Однако выражение (7.3) можно использовать следующим образом:
• шаг 1: задавшись начальными значениями параметров функции Егг(у), по формуле (7.1) вычисляются значения непараметрической оценки фоновой заболеваемости без однородности;
• шаг 2: подставив эту оценку, начальные значения <г и параметры функции Егг(у) в (7.3), вычисляем значения непараметрической оценки фоновой заболеваемости в присутствии неоднородности;
• шаг 3: зафиксировав найденные оценки фоновой заболеваемости, максимизируем логарифм правдоподобия (7.2) по значениям <г и параметрам функции Егг(у);
• шаг 4: по формуле (7.3) вычисляем новые оценки фоновой заболеваемости и повторяем шаги 3 и 4 до достижения максимального значения функцией правдоподобия.
7.2. Оценка радиационных рисков заболеваний солидными раками при внешнем гамма-облучении в средних и низких дозах с учётом гетерогенности
Практическое исследование влияния гетерогенности на оценку радиационных рисков проводилось на массиве данных результатов обследования здоровья лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в 1986-1991 гг. Данные содержали дату рождения, дату въезда в 30-километровую зону и дату выезда из неё, дозу радиации, полученную во время пребывания в зоне, дату установки диагноза «солидный рак» или дату последнего обследования, если этот диагноз не выявлен, дату смерти и диагноз смерти. Всего была предоставлена информация о 63825 людях, все мужчины. Данные были разделены на две подвыборки: выборка в - лица, которым был поставлен диагноз «солидный рак» или которые умерли по этой причине, и выборка Н - лица, которым диагноз «солидный рак» поставлен не был или которые умерли не вследствие этого заболевания. При вычислении правдоподобия первая выборка рассматривалась как «случаи заболевания», а вторая - как «цензурированные». Выборка в включала 1983 человека, выборка Н - 61842 человека. При дальнейшем анализе разбиение по дате въезда в 30-километровую зону и по региональным центрам, ответственным за предоставленную информацию, не проводилось. Изучение влияния учёта возрастной гетерогенности индивидуальной радиочувствительности проводилось с использованием модели пропорционального
риска без гетерогенности и модели с учётом гетерогенности в соответствии с изложенной выше теорией.
Модель без гетерогенности
Без гетерогенности заболеваемость солидными раками представлялась в виде:
Л = Ло (ха )(1 + ERR х d),
где Л0(ха) - спонтанная заболеваемость в возрасте въезда в зону Xa, ERR - дополнительный
относительный радиационный риск, d - полученная доза. Зависимость спонтанной заболеваемости от возраста въезда в зону учитывалась через экспоненциальную зависимость:
Ло (ха )= exp(a + b х ха).
Параметры a, b, ERR оценивались по данным методом максимального правдоподобия, наличие латентного периода для радиационно-индуцированных солидных раков учитывалось введением индикаторной функции действия дозы e(t -А), равной нулю, пока время после облучения t не превышает длительность латентного периода А, и единице в противном случае. Окончательно модель заболеваемости без учёта гетерогенности принимает вид:
Л = exp(a + b х(ха + а)) (1 +e(t - А") х ERR х d).
Логарифм правдоподобия для идентификации этой модели записывается в виде: lnL = £ 1п(Л, )-X [(exp(a+ b х (xai + Si))- bxp(a+ b х xai))/b]
i-S s, <A
— X [(exp(a+ bх (xai + A))- bxp(a+ bх xai ))/b + exp(a+ bх {xai + A))x ((, - A)] ’
s, >A
здесь первое слагаемое получается суммированием по членам выборки S, второе - суммированием по людям, заболевшим либо выбывшим до окончания латентного периода, а третье слагаемое - суммированием по людям, заболевшим либо выбывшим после окончания латентного периода, Si обозначает t, - время, прошедшее от момента въезда в зону, до постановки диагноза «солидный рак», либо смерти по этой причине, если диагноз не был поставлен ранее, или Tj - время, прошедшее от момента въезда в зону до последнего обследования, либо смерти человека без диагноза «солидный рак».
Модель с гетерогенностью
Наличие гетерогенности учитывалось введением дополнительного параметра уязвимости м в формулу для заболеваемости:
Л = exp(a+ bx(xa + а)) (1 + мхв(-А)хERRхd).
Этот параметр уязвимости имеет индивидуальные значения для каждого человека, но усредняется при наблюдении за группой людей. В предположении о том, что среднее значение этого параметра равно 1, и он имеет гамма-распределение (обычные допущения при анализе процессов в неоднородных популяциях), результирующая заболеваемость принимает вид:
х =
exp(a+ b x(xa +1)) exp(a+ b x(xa + A))1 + ERR x d)
1 + o2 exp( a+ b x(xa + A) )(1 + ERR x d )(t -A)
t < A
t >A’
где о - дисперсия параметра уязвимости, которая вместе с параметрами a, b и ERR оценивались по данным методом максимального правдоподобия. Логарифм правдоподобия при учёте неоднородности принимает вид:
lnL = X 1пЛ / - X [(exp(a + b х (a, + s,)) - bxp(a+ b х xai)) / b]
Sj <A
T
Sj >A _
(exp(a + bx(xal + A))- )xp(a + bx xai))/b + ))n(l + o2 exp(a + bx xaj)1 + ERRx d)s, - a)
teS
Результаты
Влияние возрастной неоднородности исследовалось сравнением результатов моделирования с использованием описанных моделей для двух групп людей, въехавших в зону в возрасте не старше 40 лет и после 40 лет. Возраст въезда в зону 40 лет близок у возрасту медианы (38 лет) для людей с диагнозом «солидный рак» в используемых данных. В таблице 7.1 приведены оценки ЕЯЯ/Гр для солидных раков с 95% доверительным интервалом, вычисленным по распределению статистики отношения правдоподобия.
Таблица 7.1
Оценка избыточного относительного риска (ЕЯЯ/Гр) солидных раков по моделям с учётом и без учёта гетерогенности индивидуальной радиочувствительности
Возраст на начало облучения ERR/Гр, без гетерогенности ERR/Гр, с гетерогенностью
20 - 40 лет Старше 40 лет 1.5 (0.6, 2.6) 0.6 (-0.5, 2.0) 1.5 (0.6, 2.6) 0.8 (-0.5, 2.0)
Из таблицы видно, что учёт гетерогенности для группы лиц, въехавших в 30километровую зону в возрасте старше 40 лет, привёл к увеличению примерно на 30% оценки избыточного относительного риска по сравнению с моделью, не учитывающей неоднородность. Размер доверительного интервала при этом не изменился. Изменения оценки избыточного относительного риска не произошло для лиц, въехавших в зону в более молодом возрасте. Такой эффект может означать, что старшая возрастная группа менее однородна по индивидуальной радиочувствительности, чем молодая. Введение гетерогенности в модели оценки радиационных рисков позволяет количественно учитывать это обстоятельство.
Влияние гетерогенности на оценку избыточного относительного риска при различных длительностях латентного периода приведено в таблицах 7.2 и 7.3. В таблице 7.2 приведено отношение оценок избыточного относительного риска солидных раков при учёте гетерогенности, и без него, для разных длительностей латентного периода.
Из таблицы 7.2 следует, что лица, подвергшиеся облучению до 40 лет, не демонстрируют заметной гетерогенности в заболеваемости солидными раками независимо от принятой вели-
чины латентного периода. Те же, кто подвергся облучению после 40 лет, демонстрируют существенную гетерогенность в радиочувствительности при значениях латентного периода не менее 7 лет. Статистическую достоверность этого вывода подтверждает таблица 7.3, в которой приведены значения р-уа1ие для проверки гипотезы о наличии гетерогенности при оценке избыточного относительного риска для разных длительностей латентного периода. Значения р-уа1ие рассчитывались по распределению статистики отношения правдоподобия.
Таблица 7.2
Отношение оценок избыточного относительного риска солидных раков по моделям с учётом и без учёта гетерогенности индивидуальной радиочувствительности
Длительность латентного периода (лет) <6 6 7 8 9 10
Возраст на начало облучения 20 - 40 лет 1,0 1,0 1,1 1,1 1,2 1,1
Старше 40 лет 1,0 1,1 1,4 1,5 1,3 1,7
Таблица 7.3
Значения р^а!ие для проверки гипотезы о наличии гетерогенности при оценке избыточного относительного риска солидных раков по моделям с учётом и без учёта гетерогенности индивидуальной радиочувствительности
Длительность латентного периода (лет) <6 6 7 8 9 10
Возраст на начало облучения 20 - 40 лет Старше 40 лет 1,0 1,0 1,0 0,4 0,4 0,03 0,3 0,04 0,2 0,05 0,4 0,06
Выводы
Проведённое исследование позволяет сделать вывод о существенном разбросе в индивидуальной радиочувствительности при изучении заболеваемости солидными раками в диапазоне доз 0-0,5 Гр. Степень разброса зависит от возраста облучения и для группы лиц, облучённых в возрасте до 40 лет, её учёт не приводит к статистически значимому результату. Для лиц, облучённых в возрасте старше 40 лет, оценки избыточного относительного риска солидных раков при учёте гетерогенности на 30% выше, чем аналогичные оценки без учёта гетерегенности. При этом эффект учёта гетерогенности зависит от величины латентного периода возникновения радиационно-индуцированного солидного рака. При предполагаемом латентном периоде короче 7 лет учёт гетерогенности не приводит к статистически значимому результату, а для более длительного латентного периода происходит статистически значимое увеличение оценок избыточного относительного риска солидных раков. Соответствующие оценки приведены в таблицах 7.2 и 7.3.
Возможность математического моделирования наличие индивидуальной радиочувствительности позволяет строить модели радиационных рисков, основанные не на общем показателе индивидуальной дозы, а с более детальным учётом индивидуальной специфики лиц, подвергшихся облучению. Применение методов анализа гетерогенных популяций является методологической базой таких исследований.
Литература
1. Likhtarev I.A., Sobolev B.G., Kairo I.A., Tronko N.D., Bogdanova T.I., Oleinic V.A., Epshtein E.V., Beral V. Thyroid cancer in the Ukraine //Nature. - 1995. - V. 375. - P. 365.
2. Jacob P., Goulko G., Heidenreich W.F., Likhtarev I.A., Kairo I.A., Tronko N.D., Bogdanova T.I., Kenigsberg J., Buglova E., Drozdovitch V., Beral V. Thyroid cancer risk to children calculated //Nature.
- 1998. - V. 392. - P. 31-32.
3. Radiation and Thyroid Cancer. Proceedings of an International Seminar on Radiation and Thyroid Cancer /Eds. Thomas G., Karaoglou A., Willliams E.D. - Brussels-Luxembourg: World Scientific Publishing, 1999.
4. Ivanov V.K., Gorsky A.I., Tsyb A.F., Maksyoutov M.A., Rastopchin E.M. Dynamics of thyroid cancer incidence in Russia following the Chernobyl accident //J. Radiol. Prot. - 1999. - V. 19, N 4. - P. 305-318.
5. Ivanov V.K., Gorski A.I., Pitkevitch V.A., Tsyb A.F., Cardis E., Storm H. Risk of radiogenic thyroid cancer in Russia following the Chernobyl accident /Eds. Thomas G., Karaoglou A., Willliams E.D. Proceedings of an International Seminar on Radiation and Thyroid Cancer. - Brussels-Luxembourg: World Scientific Publishing, 1999. - P. 89-96.
6. Heidenreich W.F., Kenigsberg Y., Jacob P., Buglova E., Gulko G., Paretzke H.G., Demidchik E.P., Golovneva A. Time trends of thyroid cancer incidence in Belarus after Chernobyl accident //Radiation Res. - 1999. - V. 151. - P. 617-625.
7. Jacob P., Kenigsberg Y., Zvonova I., Gulko G., Buglova E., Heidenreich W.F., Golovneva A., Brati-lova A.A., Drozdovitch V., Kruk J., Pochtennaja G.T., Balonov M., Demidchik E.P., Paretzke H.G. Childhood exposure due to the Chernobyl accident and thyroid cancer risk in contaminated areas of Belarus and Russia //British J. of Cancer. - 1999. - V. 80, N 9. - P. 1461-1469.
8. Likhtarev I.A., Kairo I.A., Shpak V.M. et al. Radiation-induced and background thyroid cancer of Ukra-nian children (dosimetric approach) //Int. J. Radiat. Med. - 1999. - V. 3-4. - P. 51-66.
9. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F., Maksioutov M.A., Vlasov O.K., Godko A.M. Risk of radiogenic thyroid cancer in the population of the Bryansk and Oryol regions of Russia after the Chernobyl accident (1991-1998). - Chernobyl: Message for the 21st Century: Proceedings of the Sixth Chernobyl Sasakawa Medical Cooperation Symposium, Moscow, Russia, 30-31 May 2001 (International Congress Series No 1234) /Editors Shunichi Yamashita, Yoshisada Shibata, Masaharu Hoshi, Kingo Fujimura. - Amsterdam-London-New York-Oxford-Paris-Shannon-Singapore-Tokyo: ELSEVIER, 2002. - P. 85-93.
10. Ivanov V.K., Gorski A.I., Maksioutov M.A., Vlasov O.K., Godko A.M., Tsyb A.F., Tirmarche M., Valenty M., Verger P. Thyroid cancer incidence among adolescents and adults in the Bryansk region of Russia following the Chernobyl accident //Health Phys. - 2003. - V. 84, N 1. - P. 46-60.
11. Winkelmann R.A., Okeanov A., Gulak L., Remennik L., Rahu M., Storm H.H. Cancer registration techniques in the New Independent States of the former Soviet Union. IARC Technical Report N. 35. - Lyon: IARC, 1998. - P. 22-43.
12. Reference book of mean thyroid doses in persons of different age resident in the population points of the Bryansk, Tula, Oryol and Kaluga oblasts contaminated after the Chernobyl accident in 1986 /Edited by M.I.Balonov and I.A. Zvonova //Bulletin of the National Radiation Epidemiology Registry, special issue, 2002 (in Russian).
13. Methodology for reconstruction of thyroid doses from iodine radioisotopes in residents of the Russian Federation exposed to radioactive contamination as a result of the Chernobyl accident in 1986. Guidelines MU-2.6.1-00b, 2000 (in Russian).
14. Preston D.L., Lubin J.H., Pierce D.A. and McConney M.E. EPICURE. - Seatle, USA: Hirosoft International Corporation, 1993.
15. Thompson D.E., Mabuchi K., Ron E., Soda M., Tokunaga M., Oshikubo S., Sugomoto S., Ikeda T., Terasaki M., Izumi S., Preston D.L. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part II: Solid tumors, 1958-1987 //Radiation Res. - 1994. - V. 137. - P. S17-S67.
16. Shore R.E. Issues and epidemiological evidence regarding radiation-induced thyroid cancer //Radiation Res. - 1992. - V. 131. - P. 98-117.
17. Ron E., Lubin J.Y., Shore R.E., Mabuchi K., Modan B., Pottern L.M., Shneider A., Tucker M., Boice J.D. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies //Radiation Res. - 1995. - V. 141. - P. 259-277.
18. Preston D., Kusumi S., Tomonaga M., Izumi S., Ron E., Kuramato A., Kamada N., Dohy H., Matsui T., Nonaka H., Thompson D., Soda M., Mabuchi K. Cancer Incidence in Atomic Bomb Survivors. Part III: Leukemia and Multiple Myeloma, 1950-1987 //Radiation Research. - 1994. - V. 137. - P. S94.
19. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I., Maksyutov M.A., Rastopchin E.M., Konogorov A.P., Korelo A.M., Biryukov A.P., Matiash V.A. Leukaemia and thyroid cancer in emergency workers of the Chernobyl accident: estimation of radiation risks (1986-1995) //Radiat. Environ. Biophys. - 1997. - V. 36. - P. 9-16.
20. Cardis E., Gilbert E.S., Carpenter L. et al. Effects of low doses and low dose rates of external ionizing radiation: cancer mortality among nuclear workers in three countries //Radiation Research. - 1995. - V. 143. - P. 117-132.
21. Preston D.L., Lubin J.H., Pierce D.A. EPICURE User's Guide. - Seattle: Hirosoft International Corp.,
1992.
22. Накопленные эффективные средние дозы //Бюллетень Национального радиационноэпидемиологического регистра, специальный выпуск, 1999.
23. Gilbert E.S., Cragle D.L., Wiggs L.D. Updated analysis of combined mortality data for workers at the Hanford Site, Oak Ridge National Laboratory and Rocky Flats Nuclear Weapons Plant //Radiat Res. -
1993. - V. 136. - P. 408-421.
24. Kendall G.M., Muirhead C.R., MacGibbon B.H. et al. Mortality and occupational exposure to radiation: first analysis of the National Registry for radiation workers //Br. Med. J. - 1992. - V. 304. - P. 220-225.
25. Muirhead C.R., Goodill A.A., Haylock R.G. et al. Occupational radiation exposure and mortality: second analysis of the National Registry for radiation workers //J. Radiol. Prot. - 1999. - V. 19. - P. 3-26.
26. Asmore J.P., Krewsky D., Zielinsky J.M. et al. First analyses of mortality and occupational radiation exposure based on National Dose Registry of Canada //Am. J. Epidemiol. - 1998. - V. 148. - P. 564-574.
27. Carpenter L., Higgins C., Douglas A., Fraser P., Beral V., Smith P. Combined analysis of mortality in the three United Kingdom Nuclear industry workforces, 1946-1988 //Radiat. Res. - 1994. - V. 138. - P. 224-238.
28. Gribbin M.A., Weeks J.L., Howe G.R. Cancer mortality (1956-1985) among male employees of atomic energy of Canada limited with respect to occupational exposure to external low-linear-energy-transfer ionizing radiation //Radiat. Res. - 1993. - V. 133. - P. 375-380.
29. Ron E., Muirhead C. The carcinogenic effects of ionizing radiation: epidemiological evidence. In: Low doses of ionizing radiation: biological effects and regulatory control. Invited papers and discussion. Proceedings of an International conference, Seville, Spain, 17-21 November 1997. - Vienna: International Atomic Energy Agency, 1998. - P. 165-180.
30. Koshurnikova N.A., Bysogolov G.D., Bolotnikova M.G. et al. Mortality among personnel who worked at the Mayak complex in the first years of its operation //Health Phys. - 1996. - V. 71. - P. 90-93.
31. Ivanov V.K., Gorski A.I., Maksioutov M.A., Tsyb A.F., Souchkevitch G.N. Mortality among the Chernobyl emergency workers: estimation of radiation risks (preliminary analysis) //Health Phys. - 2001. - V. 81, N
5. - P. 514-521.
32. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Rastopchin E.M., Gorsky A.I., Maksyoutov M.A., Vayser V.I., Suspitsin Y.V., Fedorov Y.V. Cancer incidence among nuclear workers in Russia based on data from the Institute of Physics and Power Engineering: a preliminary analysis //Radiat. Res. - 2001. - V. 155. - P. 801-808.
33. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Petrov A.V., Maksioutov M.A., Shilyaeva T.P., Kochergina E.V. Thyroid cancer incidence among liquidators of the Chernobyl accident: absence of dependence of radiation risks on external radiation dose //Radiation and Environmental Biophysics. - 2002. - V. 41, N 3 (Sep). - P. 195-198.
34. Ivanov V.K., Rastopchin E.M., Gorsky A.I., Ryvkin V.B. Cancer incidence among liquidators of the Chernobyl accident: solid tumors, 1986-1995 //Health Physics. - 1998. - V. 74(3). - P. 309-315.
35. Sources and Effects of Ionizing Radiation. UNSCEAR 2000 Report. Vol. II. Effects. - New York: United Nations, 2000. - P. 470-471.
36. International Classification of Diseases, 10th Revision. - Geneva: WHO, 1977.
37. Pitkevich V.A., Ivanov V.K., Tsyb A.F. Dosimetric data of the All-Russian Medical and Dosimetric State Registry for emergency workers //Special Issue of Bulletin of the All-Russian Medical and Dosimetric State Registry. - Moscow, 1995.
38. Pierce A., Preston D.L. Commentary on: No evidence for increased tumor rates below 200 mSv in the atomic bomb survivors’ data //Radiat. Environ. Biophys. - 1997. - V. 36, N 3. - P. 209-210.
39. Griem M.L., Kleinerman R.A., Boice J.D.Jr. et al. Cancer following radiotherapy for peptic ulcer //J. Natl. Cancer Inst. - 1994. - V. 86. - P. 842-849.
40. Darby S.C., Doll R., Gill S.K. et al. Long term mortality after a single treatment course with X-rays in people treated for ankylosing spondylitis //Br. J. Cancer. - 1987. - V. 55. - P. 179-190.
41. Lewis C.A., Smith P.G., Stratton I.M. et al. Estimated radiation doses to different organs among patients treated for ankylosing spondylitis with a single course of X-rays //Br. J. Radiol. - 1988. - V. 61. - P. 212220.
42. Shimizu Y., Pierce D.A., Preston D.L., Mabuchi K. Studies of the mortality of atomic bomb survivors. Report 12, Part II. Noncancer mortality: 1950-1990 //Radiat. Res. - 1999. - V. 152, N 4. - P. 374-389.
43. Kodama K., Fujiwara S., Yamada M. et al. Profiles of non-cancer diseases in atomic bomb survivors //World Health Stat. Q. - 1996. - V. 49. - P. 7-16.
44. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Maksyutov M.A., Pitkevich V.A., Gorsky A.I., Rastopchin Eu.M., Korelo A.M., Chekin S. Yu., Konogorov A.P., Nilova E.V. Radiation epidemiological analysis of the data of the National Chernobyl Registry of Russia: prognostication and facts nine years after the accident //Radiat. Prot. Dosimetry. - 1994. - V. 64. - P. 121-128.
45. Ivanov V.K., Maksioutov M.A., Chekin S.Yu., Kruglova Z.G., Petrov A.V., Tsyb A.F. Radiation-epidemiological analysis of incidence of non-cancer diseases among the Chernobyl liquidators //Health Phys. - 2000. - V. 78, N 5. - P. 495-501.
46. Pitkevitch V.A., Ivanov V.K., Tsyb A.F., Maksyoutov M.A., Matiash V.A., Shchukina N.V. Exposure levels for persons involved in recovery operations after the Chernobyl accident. Statistical analysis based on the data of the Russian National Medical and Dosimetric Registry (RNMDR) //Radiat. Environ. Biophys.
- 1997. - V. 36, N 3. - P. 149-160.
47. Breslow N.E., Day N.E. Statistical Methods in Cancer Research. Vol. I. - The Analysis of Case-Control Studies. IARC Scientific Publication No. 32. - Lyon: IARC, 1980.
48. Pierce D.A., Shimizu Y., Preston D.L., Vaeth M., Mabuchi K. Studies of the mortality of atomic bomb survivors. Report 12, Part I. Cancer: 1950-1990 //Radiation Research. - 1996. - V.146. - P. 1-27.
49. Pierce D.A., Mendelsohn M.L. A model for radiation-related cancer suggested by atomic bomb survivor data //Radiat. Res. - 1999. - V. 52, N 6. - P. 642-654.
50. Михальский А.И., Петровский А.М., Яшин А.И. Теория оценивания неоднородных популяций. - М.: Наука, 1989.
51. Михальский А.И. Методы анализа гетерогенных структур и популяций. - М.: Институт проблем управления им. В.А.Трапезникова РАН, 2002.
52. Cardis E., Vrijheid M., Blettner M., Gilbert E., Hakama M., Hill C., Howe G., Kaldor J., Muirhead C.R.,
Schubauer-Berigan M., Yoshimura T., Bermann F., Cowper G., Fix J., Hacker C., Heinmiller B., Marshall M., Thierry-Chef I., Utterback D., Ahn Y.-O., Amoros E., Ashmore P., Auvinen A., Bae J.-M., Bernar Solano J., Biau A., Combalot E., Deboodt P., Diez Sacristan A., Eklof M., Engels H., Engholm
G., Gulis G., Habib R., Holan K., Hyvonen H., Kerekes A., Kurtinaitis J., Malker H., Martuzzi M.,
Mastauskas A., Monnet A., Moser M., Pearce M.S., Richardson D.B., Rodriguez-Artalejo F., Rogel A., Tardy H., Telle-Lamberton M., Turai I., Usel M., Veress K. Risk of cancer after low doses of ionising radiation - retrospective cohort study in 15 countries //BMJ. - 2005. - V. 89. - P. 1-7.
53. Wakeford R. Cancer risk among nuclear workers //J. Radiol. Prot. - 2005. - V. 25. - P. 225-228.
54. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Агапов А.М., Панфилов А.П., Кайдалов О.В., Горский А.И., Максютов
М.А., Чекин С.Ю., Годько А.М., Суспицин Ю.В., Вайзер В.И., Козлов Е.П., Епихин А.И. Концепция
оптимизации системы радиационной защиты в атомной отрасли: управление индивидуальными канцерогенными рисками и оказание адресной медицинской помощи //Радиация и риск, специальный выпуск, 2004.
55. Cox D.R. Partial likelihood //Biometrika. - 1975. - V. 62. - P. 269-276.
