CC BY
515
Методология
<
о
Основные принципы проведения клинических исследований лекарственных средств
Г. Н. Алеева, В. В. Полторанов, А. Н. Конюшкова
ООО «ШТАДА ФармДевелопмент», г. Москва, Россия
Рассмотрены современные подходы к организации проведения клинических исследований лекарственных средств и их реализации в России.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клиническая практика; медицина, основанная на доказательствах; фазы клинических исследований; методология контролируемых исследований; анализ результатов клинических исследований; медицинский департамент фармацевтической компании.
Клиническим исследованием лекарственного препарата является изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств препарата в процессе его применения, в том числе процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами [1].
Клиническое исследование является единственным способом доказать эффективность и безопасность любого нового препарата. Все клинические исследования проводятся с соблюдением специальных международных правил надлежащей клинической практики (GCP — Good Clinical Practice). Следование этим правилам служит для общества гарантией того, что права пациентов, участвующих в исследовании, защищены, а результаты исследования — достоверны [2].
В зависимости от специфики клинического исследования оно может быть проведено как на пациентах, так и на здоровых добровольцах.
Следует отметить, что эксперименты с участием людей в качестве испытуемых являются правомерными только в том случае, когда в основе разработки нового лекарственного препарата лежит осознанная постановка вопроса и существует медицинская потребность в новом лекарственном средстве. Перед принятием решения о проведении клинического исследования следует оценить, оправдывает ли ожидаемый прогресс медицинской науки тот риск и нагрузки, которым подвергаются при испытании пациенты [3].
Можно выделить следующие цели проведения клинических исследований лекарственных препаратов [1]:
• установление безопасности (или переносимости) лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;
• подбор оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса лечения для пациентов с определенным заболеванием, оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическими лекарственными препаратами здоровых добровольцев;
• установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;
• изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.
В соответствии с современными требованиями применяемые схемы лечения должны быть основаны на принципах доказательной медицины.
Медицину, основанную на доказательствах (evidence-based medicine), можно трактовать как разновидность медицинской практики, когда врач использует при лечении пациента только те методы, эффективность которых доказана при проведении доброкачественных клинических исследований.
Основным условием соблюдения принципов доказательной медицины является проведение контролируемых клинических исследований (controlled clinical trials, ССТ). Данные исследования являются наиболее научно обоснованным способом получения достоверных результатов. При их проведении используются следующие методы контроля, позволяющие получать объективные данные:
• сравнение с контролем (сравнительные исследования, comparative study);
• рандомизация (randomization);
41
<
о s н о. ш с
о *
о «
S
ц, <
X
<
к
<
а о ч
ш ц,
о о
42
CL
О
L0 -О Ш
I
ш
О
0
1 X
ш
0
1
а ш
• ослепление исследования (blinding, masking). При использовании ослепления возможны разнообразные варианты дизайна клинических исследований:
• простое слепое исследование (пациент не знает, какой препарат он получает, но эта информация известна врачу);
• двойное слепое исследование (ни врач, ни пациент не имеют информации о том, какой именно из исследуемых препаратов назначен пациенту);
• двойное слепое исследование с ослеплением третьих лиц (разные исследователи оценивают лечебные и побочные эффекты с тем, чтобы по характерным побочным эффектам исследователь не мог установить, какой именно препарат получает данный испытуемый);
• тройное слепое исследование (не только исследователи, контактирующие с пациентами, но и лица, занимающиеся статистической обработкой и анализом результатов исследования, не должны знать, какие именно препараты или методы воздействия стоят за кодами групп испытуемых). Основная проблема, решаемая при проведении
контролируемых клинических исследований, — это проблема сравнения, контроля и стандарта для оценки результатов метода. В методологии науки такая классическая организация эксперимента имеет название метод единственной разницы. Если создать в двух случаях абсолютно одинаковые условия, то должны наблюдаться одинаковые результаты (в пределах точности измерения и поддержания одинаковых условий). Если изменение условия приводит к изменению результата в одном случае по сравнению с другим, то этот результат можно связывать с измененным условием. Принципиально важно то, что такой эксперимент дает основание для оценки связи измененного условия и полученного результата как причинной связи [3].
Еще одним важным достижением методологии контролируемых исследований является стремление исключить влияние внешних условий на результат, т. е. осуществить подбор эквивалентных сравниваемых групп не только по известным данным (например, по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям), но и любым другим признакам, значение которых исследователю может быть неизвестно. Таким методом является рандомизация. Признанными методами рандомизации являются использование таблиц случайных чисел и более сложных методов, при этом компьютерная программа генерирует случайную последовательность распределения пациентов по группам, подобную последовательности в таблице. Чтобы уменьшить разницу между очевидно различающимися группами пациентов, включаемых в исследование, используют метод стратификационной рандомизации. Например, если на результат исследования может повлиять один из заданных параметров (возраст,
уровень артериального давления, перенесенный инфаркт миокарда и др.), пациентов вначале делят на подгруппы. Рандомизацию проводят таким образом, что случайное распределение препарата происходит в каждой подгруппе.
Также важным параметром методологии контролируемых исследований является исключение и/или оценка влияния внутренних условий, т. е. субъективного фактора, так как любой из участников испытания, невольно или преднамеренно, может исказить данные и повлиять тем самым на результат исследования. Например, пациент, знающий, что он получает активный препарат, может более целенаправленно искать у себя признаки улучшения, или исследователь, заведомо убежденный в преимуществах одного из сравниваемых видов лечения, может субъективно трактовать те или иные наблюдения [3].
Контролируемые клинические исследования стали моделью, в которой впервые были четко распределены исследуемые метод лечения (прием, маневр, воздействие) и его контекст. Следствием этого стало применение ослепления и плацебо-контролируемых исследований. Золотым стандартом клинических исследований является проведение рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования [3].
ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Существует общепринятая классификация клинических исследований по фазам (фазы I, II, III, IV), но при этом следует отметить, что четкое разграничение исследований по фазам не всегда возможно.
Клинические исследования I фазы являются первым применением лекарственного препарата у человека, обычно у здорового добровольца (за исключением случаев исследований I фазы цитостатиков и противовирусных лекарственных средств, проводимых на пациентах), с целью изучения фармакокине-тических, фармакодинамических свойств и безопасности препарата. Обычно проводятся на небольшом количестве здоровых добровольцев (десятки человек) и длятся около 1 года [4].
Клинические исследования II фазы — это пилотные контролируемые исследования, целью проведения которых является оценка эффективности и краткосрочной безопасности у пациентов с заболеванием, для лечения которого и предполагается использовать новый препарат, а также определение режимов дозирования. Фаза II клинических испытаний в зависимости от объема исследований и поставленных задач может подразделяться на фазы Ш и ЕЪ. Данные исследования проводятся на достаточно больших группах пациентов (сотни человек). Длительность исследований II фазы составляет от 2 до 5 лет [4].
Клинические исследования I и II фаз проводятся большей частью для инновационных лекарственных
препаратов. Для генерических препаратов наиболее актуальны клинические исследования III и IV фаз.
Клинические исследования III фазы являются расширенными исследованиями с участием более крупных и разнообразных групп пациентов (тысячи, реже — сотни или десятки тысяч) с целью установления баланса между безопасностью и эффективностью препарата, а также с целью определения общей и относительной терапевтической ценности в условиях, близких к реальному использованию препарата. При этом исследования эффективности и безопасности проводятся в сравнении с плацебо или со стандартной терапией [4].
Фаза III включает испытания на больных в стационаре и амбулаторно. При амбулаторных исследованиях препарат назначается пациенту в тех условиях, в которых он будет использоваться, т. е. при определенном образе жизни, особенности питания, среды обитания и прочих условиях. В зависимости от объема исследований и поставленных задач исследования III фазы также могут подразделяться на фазы IIIa и IIIb. Испытания фазы IIIa проводят с целью последующей регистрации препарата, а испытания фазы IIIb — после регистрации препарата с целью уточнения данных или определения новых показаний.
Согласно данным за 2004—2010 гг. клинические исследования III фазы составили 54,8% от общего числа всех клинических исследований, проводимых в РФ (рис. 1) [5, 9].
Также следует отметить, что большую часть клинических исследований III фазы, проводимых в РФ, составляют международные многоцентровые клинические исследования и локальные исследования, спонсируемые иностранными производителями. Так, данные виды исследований за 2004—2010 гг. составили около 70 % от всех клинических исследований III фазы, проводимых в РФ [5, 9].
На сегодняшний день на рынке отечественных лекарственных препаратов доля оригинальных препаратов невысока, преобладают генерические лекарственные средства, при регистрации которых требуется проведение исследований сравнительной биодоступности для доказательства их биоэквивалентности со сравниваемым эталонным препаратом. Необходимость в проведении исследований терапевтической эквивалентности для генерических лекарственных средств возникает только в случае невозможности проведения исследований биоэквивалентности (для парентеральных лекарственных форм, а также для препаратов, действие которых не опосредовано появлением лекарственного вещества в системном кровотоке).
Клинические исследования IV фазы — это пострегистрационные исследования, которые начинаются только по завершении процесса регистрации лекарственного препарата. Исследования IV фазы прово-
54,8%
38,1%
7,1% =---
КИ I, II фазы КИ III фазы КИ IV фазы и БЭ
Рис. 1. Соотношение числа клинических исследований различных фаз в РФ (данные за 2004—2010 гг.) [9] Примечание: БЭ — биоэквивалентность.
дятся с целью изучения отдаленной безопасности препарата, а также для получения сведений о редких нежелательных реакциях, определения терапевтической ценности и выработки стратегии дальнейшего развития препарата. Клинические испытания IV фазы предусматривают также изучение отдаленного влияния препарата на выживаемость, выявление новых побочных эффектов лекарственного вещества и новых показаний к его назначению. В исследования IV фазы оригинальных препаратов включаются тысячи пациентов (реже сотни или десятки тысяч). Длятся данные исследования в течение всего срока нахождения препарата на рынке [4, 6].
Проведение пострегистрационных клинических исследований может быть обусловлено необходимостью:
• получения более подробной информации об эффективности и безопасности применения лекарственного препарата, в том числе при длительном применении;
• дополнения данных по биоэквивалентности данными по терапевтической эквивалентности;
• изучения лекарственных взаимодействий препарата;
• проведения широкомасштабного фармакоэконо-мического изучения препарата в рамках клинического исследования IV фазы;
• получения данных о редких непредвиденных нежелательных реакциях препарата, в том числе в особых популяциях (дети, пожилые люди, беременные женщины).
Согласно данным за 2004—2010 гг. клинические исследования IV фазы составили 7,1 % от общего числа всех клинических исследований, проводимых в РФ (см. рис. 1). Причем около 65 % исследований IV фазы в РФ составили международные многоцентровые исследования и локальные исследования, спонсируемые иностранными производителями [5, 9].
43
<
о s н о. ш с
о *
о «
S
ц, <
X
<
к
<
а о ч
ш ц,
о о
44
КИ IV фазы
140%-120%-100%-80%-60%
40%-20%-
КИ III фазы
Отечественные производители
Зарубежные производители
Рис. 2. Соотношение числа клинических исследований III—IV фазы, проводимых отечественными и зарубежными производителями в РФ в 2004—2010 гг. [9]
23%
19%
7%
Онкология Неврология
Терапия
Ревматология
Кардиология
Психиатрия
Инфекционные
болезни
Эндокринология Гематология Прочие (меньше 5%)
Р
о
L0 -О Ш
I
ш
О
0
1 X
ш
С
I
а ш
Рис. 3. Структура клинических исследований III и IV фазы, проводимых в РФ в 2004—2010 гг., по группам болезней [9]
Соотношение числа клинических испытаний фаз III и IV, проводимых отечественными и зарубежными производителями, приведено на рис. 2.
Для генерических препаратов, преобладающих на российском фармацевтическом рынке, пострегистрационные исследования востребованы в основном для дополнения данных по биоэквивалентности данными по терапевтической эквивалентности, а также для получения более подробной информации об эффективности и безопасности применения лекарственного препарата, в том числе при длительном применении.
Распределение клинических испытаний III и IV фаз, проводимых в РФ в 2004—2010 гг., по медицинским специальностям выглядит следующим образом: онкология — 19 %, неврология — 9 %, терапия — 9 %, кардиология — 7 %, психиатрия — 7 %, инфекционные болезни — 6 %, эндокринология — 6 % (рис. 3) [9].
АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Одним из основных требований к результатам клинических исследований является их достоверность.
При анализе полученных результатов исследований применяют различные варианты шкал оценки доказательств, одна из которых выглядит следующим образом [3]:
A. Доказательства убедительны (есть веские доказательства в пользу применения данного метода);
B. Относительная убедительность доказательств (есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать исследованный метод лечения к применению);
C. Достаточных доказательств нет (имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств);
Б. Достаточно отрицательных доказательств (имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации);
Е. Веские отрицательные доказательства (имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций).
По результатам любого клинического исследования должен быть написан отчет, соответствующий требованиям Национального стандарта РФ «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379—2005). В РФ данный отчет должен быть предоставлен в Минздравсоцразвития РФ и затем направлен на экспертизу в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», результат которой ложится в основу регистрационного досье на лекарственный препарат.
МЕДИЦИНСКИЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПАНИЙ
Для организации проведения клинических исследований в структуре фармацевтических компаний (как в РФ, так и за рубежом) обычно предусмотрено образование медицинского департамента, основным направлением деятельности которого является подтверждение и контроль эффективности и безопасности применения лекарственного препарата на протяжении всего его жизненного цикла. Указанная задача достигается в основном путем анализа данных проведенных клинических исследований и мониторинга данных безопасности при применении препаратов [7, 8].
Состав и структура медицинских подразделений международных и локальных фармацевтических компаний могут существенно различаться. Наиболее полная структура медицинского департамента приведена в таблице.
Эффективность деятельности медицинского подразделения достигается за счет коллегиальной работы всех сотрудников и подразделений компании.
Распространенной практикой фармацевтических компаний является аутсорсинг деятельности по про-
Структура медицинского департамента фармацевтической компании [7, 8]
Наименование подразделения Сотрудники
Руководство Медицинский директор
Отдел клинических исследований Специалист по разработке дизайна и материалов клинического исследования
Специалист по организации проведения клинических исследований
Монитор клинических исследований
Отдел фармакологического надзора Специалист по контролю безопасности лекарственных средств
Регуляторный отдел Менеджер по взаимодействию с регуля-торными органами
Отдел информации и сервиса Менеджер по медицинской информации
Медицинский советник
Статистический отдел Медицинский статистик
Отдел обеспечения качества Аудитор
Административный отдел Секретариат
ведению клинических исследовании контрактным исследовательским организациям (contract research organization, CRO). Избавляясь от необходимости содержать большой штат специалистов постоянно и сокращая количество подразделений медицинского департамента, компания получает необходимые услуги при наименьших затратах времени и финансов. Контрактная исследовательская организация в рамках договора со спонсором берет на себя одну или более его обязанностей и функций, связанных с проведением исследования: разрабатывает и утверждает материалы исследования в соответствии с требованиями GCP, отбирает клинические центры, заключает договора с исследователями, предоставляет услуги по мониторингу текущего клинического испытания, осуществляет доставку и хранение исследуемого препарата, а также обеспечивает статистическую обработку результатов исследования и написание итогового отчета по его результатам [7].
В настоящий момент востребованность CRO объясняется постоянным расширением списка предоставляемых услуг, а также тем, что такой комплекс услуг помогает компаниям сокращать время, необходимое для создания препарата и получения регуляторного одобрения.
Следует отметить, что в процессе взаимодействия с CRO требуется постоянный контроль фармацевти-
ческой компании за деятельностью с целью повышения качества проведения клинических исследований и соблюдения сроков его проведения.
В заключение можно сделать вывод о том, что российский рынок клинических исследований является востребованным как для зарубежных, так и для отечественных фармацевтических компаний. В связи с выходом нового закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» требования к проведению клинических исследований в РФ приблизились к общепринятым мировым стандартам, что позволит в будущем осуществлять взаимное признание результатов исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
2. Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379—2005).
3. Зебрев А. И. Экспертиза данных клинических исследований лекарственных средств. Возможные ошибки при оформлении документов. Материалы лекции. М.: ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздравсоцразвития России, 2009 г. [неопубл.].
4. Верстакова О. Л. Основные фазы и виды клинических исследований лекарственных средств. Материалы лекции. М.: ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздравсоцразвития России, 2009 г. [неопубл.].
5. Информационно-аналитический бюллетень № 1 АОКИ (Ассоциация организаций по клиническим исследованиям). Москва, 2011.
6. Сокова Е. А. Экспертиза пострегистрационных клинических данных, вносимых в регистрационное досье. Материалы лекции. М.: ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздравсоцразвития России, 2009 г. [неопубл.].
7. Griffin J. P., O'Grady J. The Textbook of Pharmaceutical Medicine, fourth edition, BMJ Books, 2002 г.
8. Prescription Medicines Code of Practice Authority. Code of Practice for the Pharmaceutical Industry 2001, Clause 14.1, Prescription. London: Medicines Code of Practice Authority, 2001 г.
9. http://www.roszdravnadzor.ru
Сведения об авторах:
Алеева Гузэль Нуровна
директор департамента регуляторного обеспечения, заместитель генерального директора ООО «ШТАДА ФармДевелопмент», г. Москва, Россия, д-р мед. наук
Полторанов Владимир Владимирович
начальник медико-экспериментального управления ООО «ШТАДА ФармДевелопмент», г. Москва, Россия
Конюшкова Анастасия Николаевна
менеджер по медицинским исследованиям ООО «ШТАДА ФармДевелопмент», г. Москва, Россия
Адрес для переписки:
109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5 Телефон: +7 (495) 974-70-00 E-mail: [email protected]
RESEARCH. ANALYSIS. EXPERTISE
Methodology
Basic Principles of the Clinical Trials of Drugs
G. N. Aleeva, V. V. Poltoranov, A. N. Konushkova
The article presents an overview of modem approaches to organization of clinical trials and their performance in the Russian Federation. KEYWORDS: Good Clinical Practice; evidence-based medicine; phases of clinical trials; controlled trials methodology; analysis of clinical trials results; medical department of a pharma company.
45
