CC BY
421
<
о.
X
о о
0Q <
о.
со
0Q
CQ <
О.
<
о
44
Лекарственное обеспечение
Оригинальные препараты и дженерики: проблема выбора
А. В. Соколов, И. С. Липатова
Национальное агентство клинической фармакологии и фармации, Москва, Россия
Статья посвящена проблеме выбора, положительных и отрицательных аспектов разработки, производства и применения оригинальных и дженериковых лекарственных препаратов в формате политического и экономического курса фармакологического бизнеса в России.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лекарственные препараты; оригинальные лекарственные средства; дженерики; клинические исследования; надлежащая клиническая и производственная практика; фармакокинетика; биоэквивалентность.
CL
О ш -Q Ш
О
О с; О х X ш
О X
а
ш
Для того, чтобы врач, назначающий то или иное лекарство пациенту, был уверен в эффективности и адекватности этого препарата, ему необходимо иметь на руках свидетельство или сертификат качества данного препарата. Если оригинальный препарат разработан известной фармацевтической компанией, тогда достаточно прочитать аннотацию, прилагаемую к каждой упаковке препарата или заглянуть в медицинские справочники. Новые или инновационные препараты довольно дороги, поскольку при разработке оригинального лекарственного препарата (ЛП) фирма-разработчик проводит не только полномасштабные доклинические и клинические его исследования, но и в обязательном порядке фармакокинетические исследования (ФКИ) (I фаза) [1 -3]. В нашей стране подобные исследования также начали выполняться, однако стадию изучения фармакокинетики проводят либо в очень сокращенном виде, либо в большинсте случаев отправляют биологические пробы за границу для проведения полномасштабных ФКИ [3, 4]. В среднем на создание нового ЛП — от этапа разработки до регистрации — необходимо от 12 до 15 лет. Изучаются как физико-химические, так и биологические свойства вещества (в том числе такие крайне важные показатели, как токсичность, мутагенность, канцерогенность и пр.), затем следует длительный процесс испытания и тестирования препарата на добровольцах, отслеживание побочных эффектов и, наконец, вывод лекарства на рынок [2, 5]. В начале создания оригинальный препарат защищают патентом. Полученный патент и срок его действия обеспечивают компании, создавшей препарат, право на его эксклюзивное распространение без конкуренции со стороны других производителей, компенсацию затрат на его разработ-
ку, а также получение прибыли. Таким образом, создание нового лекарственного средства — достаточно сложный и дорогостоящий процесс, затраты на который измеряются сотнями миллионов долларов. В большинстве же случаев врачу приходится назначать не оригинальный препарат, а его воспроизводимый аналог или «дженерик» (от англ. generic — калька), высокая эффективность и практическая ценность которого подтверждена в клинических исследованиях и широкой клинической практике [12, 20]. После окончания срока действия патента, лекарство на законных основаниях может быть воспроизведено другими компаниями.
В новой программе развития фармацевтической промышленности России «ФАРМА 2020» планируется как минимум 70 % импортных препаратов замещать отечественными с полным «пакетом» преференций: от ускоренных процедур регистрации до гарантированных госзакупок, но проблема состоит в том, что у нас сегодня практически нет предприятия, способного профинансировать всю цепочку — от научно-исследовательских работ до вывода оригинального лекарства на рынок, поэтому скорее всего экономически наиболее целесообразно будет выпускать импортозамещающие дженерики.
В настоящее время, если идет речь о препаратах, производящихся фирмами различных стран по лицензии известных фармацевтических компаний, то в большинстве случаев можно положиться на тот контроль качества, который осуществляется или может осуществляться фирмами-производителями дженериков. Во многих случаях воспроизводимые препараты проходят весь цикл клинических испытаний, помимо качественно проведенных исследований биоэквивалентности (ИБЭ), поэтому фирма
гарантирует качество препарата, производимого по лицензии. По классификации, принятой в США, такие дженерики относятся к категории «А». Препараты этой категории отличаются от оригинальных по своим фармакокинетическим параметрам на 3 - 4 %. При этом необходимо учитывать, что стоимость таких препаратов практически равна или незначительно отличается от стоимости оригинальных лекарств. Все остальные воспроизведенные ЛП в США относят к категории «В».
Главное и единственное преимущество дженери-ков по сравнению с оригинальными препаратами заключается в их более низкой стоимости (иногда различия в стоимости достигают 10 раз и более) [12, 16].
В принципе требования, предъявляемые к дже-нериковым препаратам, хорошо известны и опубликованы. Дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по своим фармацевтическим, фармако-кинетическим и фармакотерапевтическим свойствам [6, 14, 15].
На практике часто встречаются ЛП, имеющие одинаковые международные непатентованные названия (МНН), но обладающие отнюдь не одинаковой терапевтической эффективностью (особенно это относится к препаратам пролонгированного действия), поскольку технологический уровень производства в некоторых странах, импортирующих лекарства в Россию, оставляет желать лучшего. В состав лекарственной формы помимо основного действующего вещества — лекарственной субстанции — входят различные ингредиенты (наполнители, полимерные пленки, сахара, крахмалы и т.п.), замена которых ведет к изменению некоторых фармакокинетических параметров при применении данного препарата. Кроме того, размер и форма ЛП также может иметь свое значение для достижения того или иного фармакологического эффекта, не говоря уже о том, что изменение технологии производства (изменение условий прессования, влажности и т.п.) практически наверняка влечет за собой изменение свойств и качества (как правило, их ухудшение) препарата. И в подобных случаях проведение обычных контрольных фармацевтических тестов (исследования на растворимость, распадаемость, количественное соответствие и т.д.) не может дать дополнительной информации об эффективности исследуемого препарата. При этом для многих (но не для всех) дженериков трудно установить соответствие требованиям надлежащей производственной практики (ОМР). Дженерик в большинстве случаев не проходит стадию клинических исследований (они уже проведены разработчиками оригинального препарата), хотя уважающие себя компании проводят клинические испытания для подтверждения эффективности и безопасности своего дженерика [18 - 20].
Проведение полномасштабных клинических испытаний, конечно же, может дать ответы на все возможные вопросы по соответствию сравниваемых лекарств, однако стоимость и длительность подобных исследований практически исключают возможность их проведения.
Существуют различные подходы к определению эквивалентности лекарств.
Фармацевтическая эквивалентность
Препараты должны быть:
• изготовлены в одинаковой лекарственной форме и содержать одинаковые активные ингредиенты;
• предназначены для одного способа введения;
• идентичными по силе воздействия или концентрации активных веществ.
Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или особенностях производства могут привести к более быстрому или более медленному растворению и/или всасыванию
Биологическая (фармакокинетическая) эквивалентность
По результатам исследований, основные параметры дженерика и оригинального препарата идентичны или отличаются не более чем на 15 - 20 % по следующим параметрам:
• степень и скорость всасывания лекарственного вещества;
• время достижения и уровень максимальной концентрации в крови;
• характер распределения в тканях и жидкостях организма;
• тип и скорость экскреции.
Терапевтическая эквивалентность
Препарат-дженерик по сравнению с оригиналом (по результатам клинических исследований) должен:
• содержать ту же активную субстанцию;
• обладать такой же клинической эффективностью;
• обладать такой же безопасностью [5].
Терапевтическая эквивалентность является
основным требованием взаимозаменяемости ЛП.
Для оценки терапевтической эквивалентности ЛП приняты следующие виды исследований [2, 5, 7]:
• сравнительные исследования биодоступности in vivo на людях. При этом допускается проведение тестов in vitro при условии их доказанного соответствия показателям обоснованности и валидации, определенным in vivo на людях;
• сравнительные фармакодинамические исследования на людях;
45
<
о.
X
о о
CQ <
о. CI
со
CQ
CQ <
О.
<
О
46
CL
О ш -0 ш
О
О с; О х X ш
о
X
а
ш
• сравнительные клинические испытания;
• тесты на растворимость in vitro [10, 17].
Следует отметить, что все крупные исследования, оценивающие влияние ЛП на прогноз жизни и заболевания, в подавляющем большинстве случаев используют только оригинальные препараты. Поэтому крайне важен вопрос, насколько полно дже-нерики копируют оригинальные лекарства и, соответственно, насколько данные об эффективности и безопасности лекарства, полученные в отношении оригинальных препаратов, могут быть перенесены на дженерики.
Утверждать, что дженерик эквивалентен оригиналу можно только в случае, если существует документальное (!) подтверждение по всем трем видам эквивалентности [8].
Во всем мире, и наша страна не исключение, для доказательства эквивалентности ЛП проводятся исследования по биоэквивалентности дженериков. ИБЭ позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по значительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении полномасштабных клинических испытаний (от момента постановки задачи, составления программы ИБЭ, до получения окончательных результатов, оформленных в виде отчета установленной формы, проходит примерно месяц). Стоимость подобных исследований, хотя и довольно высока, но существенно ниже стоимости проведения полномасштабных клинических испытаний. Финансирование таких исследований осуществляет, как правило, либо фирма-изготовитель препарата, либо компаний, решившая зарегистрировать данный препарат с целью дальнейшей продажи [8].
При проведении ИБЭ сравнение всегда должно проводиться с препаратами, терапевтическая эффективность которых признана доказанной. В идеале дженерик необходимо сравнивать с оригинальным, зарегистрированным в РФ препаратом. При этом должны соблюдаться следующие условия [5, 9]:
• исследования должны проводиться в аккредитованных и оснащенных современным оборудованием лабораториях, возглавляемых или экс-пертируемых авторитетными в данной области специалистами;
• дизайн исследования и протокол пред- и пострегистрационных (!) испытаний должны быть согласованы с учетом мнения Независимого и локального этического комитета;
• для расчета выборки испытуемых и обработки результатов исследований должны использоваться современные, признанные мировым сообществом статистические программы;
• особое внимание следует уделить первичной и вторичной пробоподготовке, дублирующему контролю определения параметров;
• отчеты по проведенным исследованиям должны содержать полный перечень исполнителей, клинические и аналитические данные, первичную медицинскую документацию, полный «пакет» хро-матограмм и других данных аналитической обработки биообразцов.
Все перечисленные условия можно соблюсти лишь на базе испытательного центра, оснащенного самым современным аналитическим оборудованием и укомплектованного специалистами высшей квалификации [11, 13]. При этом такой центр должен быть в состоянии решать следующие задачи:
1. Проведение клинических исследований новых лекарственных препаратов;
2. Проведение ИБЭ (цель: регистрация в РФ);
3. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), в первую очередь для препаратов с «узким терапевтическим диапазоном», для оптимизации фармакотерапии или для решения вопроса о замене одного препарата другим при отсутствии терапевтического эффекта или развитии значительных побочных эффектов;
4. Проведение выборочных фармакокинетиче-ских исследований для уже имеющихся в продаже на отечественном рынке ЛП;
5. Проведение выборочных фармацевтических исследований с целью выявления внесенных фирмой-изготовителем изменений в состав лекарственной формы или для выявления фальсификатов;
6. Возможное установление корреляционной зависимости между исследованиями in vitro и in vivo;
7. Публикация полученных результатов в открытой печати;
8. Обучение сотрудников фармацевтических компаний и других учреждений проведению подобных исследований [1,9-11].
Весьма важной представляется проблема информирования врачей общей практики. К сожалению, в настоящее время в России нет централизованной базы данных для врачей и провизоров ни по оригинальным, ни по воспроизведенным продуктам, которая содержала бы результаты исследований на каждый из этапов. Отсутствие объективной информации о терапевтической эквивалентности джене-риков вызывает у специалистов неуверенность в их качестве и взаимозаменяемости, что мешает воспользоваться их экономическими преимуществами.
В результате проблема выбора ЛП практикующим врачом в каждом конкретном случае стоит по-прежнему достаточно остро. Возможность пользоваться систематизированной и непрерывно обновляющейся информацией об альтернативных лекарствах могла бы значительно повысить уровень и качество обслуживания населения нашей
страны и обеспечить более высокую безопасность фармакотерапии.
Результаты ИБЭ практически недоступны для широкого круга клиницистов, хотя в ряде случаев при наличии у врача соответствующих знаний дали бы ему возможность составить адекватное мнение о конкретном дженерике.
По нашему мнению, результаты ИБЭ должны регулярно публиковаться в открытой печати, причем это необходимо закрепить законодательно. Подобные публикации полезны, во-первых, практическим врачам, которые в настоящее время выписывают рецепты на применение того или иного ЛП в основном по информации, содержащейся в справочной литературе (обычно это «Видаль» или «Энциклопедия лекарств»), где, как правило, цитируются только данные по инновационным препаратам; во-вторых, публикация таких материалов должна заставить исполнителей более тщательно относиться к проводимым исследованиям.
Несколько слов о стоимости проведения ИБЭ. В свое время Главный санитарный врач РФ сказал, что водка, которую продают ниже определенной цены, является либо поддельной, либо контрафактной. В полной мере эти слова можно отнести и к стоимости проведения ИБЭ, а также любых клинических исследований. Нам представляется, что стоимость проведения подобных исследований (без учета аренды помещений, накладных расходов, амортизационных отчислений, прибыли) должна складываться из следующих статей: внеклиниче-ских (составление и ведение документации, подбор добровольцев, контроль и управление за проведением ИБЭ, первичная подготовка проб, транспортировка проб, оплата услуг добровольцев и т.п.), клинических расходов и аналитических расходов, а также расходов по проведению фармакокине-тических и статистических расчетов и написанию окончательного отчета. По нашим подсчетам себестоимость внеклинических и клинических (лабораторный скрининг добровольцев, пребывание добровольцев в исследовательском центре, оплата труда исследователей, оплата труда процедурных сестер, расходуемые материалы, реагенты и т.п.) расходов составляет примерно 325 тыс. руб. (в пересчете на рекомендованную выборку 18 человек).
Стоимость аналитических расходов складывается из затрат на разработку аналитического метода определения, его валидации, на проведение подготовки проб для аналитического определения, собственно проведения анализа каждой пробы (причем такой анализ необходимо проводить дважды для получения качественных результатов), расчета хроматограмм, составления таблиц концентраций. При этом минимальная стоимость может достигнуть 110 тыс. руб. Расчет ФК-параметров, статистические расчеты, анализ полученных резуль-
татов, составление окончательного отчета составит минимально 40 тыс. руб. (те же 18 человек).
Такая сумма (итоговая: клиническая часть 325 тыс. + аналитическая часть 110 тыс. + отчет 40 тыс.) получается, как мы уже указывали, без учета накладных расходов, из стоимости аренды помещения, амортизационных расходов, налоговых отчислений и прибыли. Таким образом, если стоимость подобного исследования оказывается менее указанной, значит, исследование проводилось (если оно вообще проводилось) по существенно сокращенной программе с использованием значительно меньшего числа добровольцев (здесь особенно важна роль мониторирования клинической составляющей исследования), либо далеко не каждая проба анализировалась. Это означает, что результаты, подобного «исследования» не корректны, и выводы, полученные в конце такой работы, не соответствуют действительности. Здесь необходимо вспомнить о публикации результатов исследований, которые могут помочь в сокращении большого количества находящегося на прилавках аптек некачественных дженериков.
Проверка данных по итоговой стоимости производится следующим образом. Для получения разрешения на проведение клинических исследований МЗСР РФ, в соответствии с ныне действующим законодательством, требует приложения договоров с клиническим центром, где прописаны все финансовые условия, согласно утвержденным больничным тарифам. Отдельно оговорено и прописано вознаграждение для исследователей и волонтеров.
Таким образом, из всего изложенного следует:
1. Каждое ИБЭ должно проводиться по установленным в РФ правилам.
2. Мониторирование ИБЭ нужно проводить на каждом этапе исследования (от отбора добровольцев, проведения обязательных в этом случае скри-нинговых анализов, до аналитических процедур).
3. Окончательный отчет должен содержать всю первичную документацию (информацию о добровольцах, подробное описание метода исследования с предоставлением данных по валидации и полного количества полученных хроматограмм), описания используемых фармакокинетических программ (по возможности лицензированных), подробного описания статистических расчетов и на основании этих документов содержать доказательный вывод.
4. Необходима публикация результатов исследования (без данных, содержащих конфиденциальную информацию) в открытой печати, доступной для практических врачей.
5. Желательно проведение выборочных ИБЭ для препаратов, качество которых у практических врачей вызывают сомнения. Оплату подобных исследований должно взять на себя государство, с обязательными выводами о производителях нека-
47
<
о.
X
о о
0Q <
о.
со
0Q
CQ <
О.
<
о
48
чественных препаратов и исполнителях некачественных исследований.
Отказавшись по известным причинам от полной прозрачности, открытости, доступности и контролируемости предрегистрационных досье и результатов пострегистрационных испытаний, мы опять рискуем выбрать дорогу, ведущую в никуда. Конкуренция на фармацевтическом рынке должна быть добросовестной и базироваться на строгом соблюдении требований контрольно-разрешительной системы к качеству и полной открытости результатов испытаний в широком доступе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation (http://www.fda.gov/cder/ob/).
2. Bio-International 2: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies. Int. Conf. of F. I. P., Munich, Germany, June 15- 17 (1994). Blume H. H., Midha K. K., Eds. Stuttgart: Medpharm Scientific Publ., 1995.
3. CPMP Working Party on Efficacy of Medicinal Products. Biostatistical methodology in clinical trials in applications for marketing authorizations for medicinal products. Note for guidance III/3630/92-EN. Statist Med 1995; 14:1658-1682.
4. Arturson P., Palm K., Luthman K. Caco-2 monolayers in experimental and theoretical predictions of drug transport. Adv Drug Delivery Rev 1996; 22:67-84.
5. EMEA. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigat Bioavail Bioequiv 1998;3C:231-244.
6. FDA. Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 20th Edition. 2000.
7. Jacques S. L. Understanding equivalence trials (and why we should care). CJEM/JCMU 2000;2(3).
8. World Health Organization. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: 34th Report. WHO Technical Report Series No. 863. Geneva, 1996;114-154.
9. Регламент исследования биоэквивалентности лекарственных средств в Российской Федерации. Методические указания. М., 2008.
10. Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Guidance for Industry. US Department of Health and Human Services, Food
and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. USA, 1997.
11. Stewart B. H., Chan O. H., Lu R. H., etal. Comparison of intestinal permeability determined in multiple in vitro and in situ models: relationship to absorption in humans. Pharm Res 1995;12:693-699.
12. Рудык Ю. С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств. Рационал. фармакотер. 2007; № 2:11-16.
13. EU Guidance on Bioequivalence and Bioavailability (http:// www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp). New EU Directive 2o04/27/EC: Art. 10.1 (www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp). Faassen et al. Clin Phar-macokinet 2004;43:1117.
14. Каркищенко H. Н.,Хоронько В. В., Сергеева С. А., Каркищенко В. Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001
15. Gibaldi M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. 4th Ed. Malvern, PA: Lea&Febiger, 1991.
16. Rowland M., Tozer T. N. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. Malvern, PA: Lea & Febiger, 1989.
17. Левин M., Чумак В., Баула О., ГерасимчукТ. Тест «Растворение» в подтверждение биофармацевтического качества лекарственных средств. Перспективы использования и основы теории растворения. В1сник фармакол. та фармацп. 2006;№ 1:16-20.
18. Guideline Title Investigation of Chiral Active Substances. Legislative basis Directive 81/852/EEC as amended. 1998.
19. Чубенко А. В., Бабич П. Н., Лапач С. Н. и др. Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств. Методические рекомендации. Киев: Изд. дом «Авиценна», 2003.
20. Мальцев В. И., РаспутнякС. С. Сравнительные клинические испытания генерических лекарственных средств. В1сник фармакол. та фар-мацп. 2006;№ 6:2-11, а также интернет-ресурсы: http://www.remedi-um.ru, http://www.egagenerics.com, http://www.gphaonline.org
Сведения об авторах:
Соколов Андрей Владимирович
руководитель испытательной лаборатории Национального агентства клинической фармакологии и фармации, д-р. биол. наук, профессор
Липатова Ирина Сергеевна
руководитель группы медицинского сопровождения исследований фармакокинетики, биоэквивалентности и ранних фаз клинических исследований Национального агентства клинической фармакологии и фармации, канд. мед. наук
Адрес для переписки:
115088, Москва, ул. Угрешская, д. 2, стр. 8.
Телефон: +7 (495) 933-9595
E-mail: irina_lipatova@mail.ru, Sokoi.pharm@mail.ru
CL
О ш
-Q Ш
3
О
О с; О х X ш
POLITICS AND GOVERNANCE IN HEALTHCARE
Drug Provision
Original Products and Generics: the Problem of Choice
A. V. Sokolov, I. S. Lipatova
Considered is the problem of choice: positive and negative aspects of the development, production and use of original and generic drugs in the format of political and economic policy of the pharmaceutical business in Russia.
Keywords: medicinal drugs, original drugs, generics, clinical trials, good clinical practice, good manufacturing practice, bioequi-valence, pharmacokinetics.
О X
a
ш
