CC BY
126
S Модернизация здравоохранения
ш
X
<
о.
X
о о
tt <
о. d
о
ш ш
ш ^
со <
о.
< *
о
52
Оригинальные препараты и дженерики: качество, возможные пути решения проблемы
А. В. Соколов
Москва, Россия
В соответствии с федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу» производство отечественных лекарств (в том числе и дженериков) в нашей стране должно существенно вырасти. Статья посвящена системному подходу повышения качества исследований биоэквивалентности.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: оригинальные лекарственные средства, дженерики, клинические исследования, фармакокинетика, биоэквивалентность, надлежащая клиническая практика, надлежащая производственная практика.
CL
О
LQ _0 Ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
Создание оригинального препарата - длительный процесс, который занимает более 10 лет. Из синтезированных 5-10 тыс. молекул лишь одна доходит до рынка в качестве нового препарата. После открытия лекарственного вещества оно несколько лет проходит доклинические испытания безопасности и биологической активности, затем следует процесс клинических испытаний, который продолжается несколько лет. Далее проводится регистрация лекарственного средства, после которой продолжается исследование различных аспектов его безопасности и эффективности. Суммарные затраты на разработку и синтез молекулы и длительный этап доклинических и клинических испытаний определяют высокую стоимость брендового препарата. Другое дело - применение дженериков. Под дженериком подразумевается препарат, который является терапевтическим эквивалентом бренда и выпускается только после истечения срока действия патента на оригинальный препарат.
Ни для кого не секрет, что более 80 % рынка лекарственных препаратов в нашей стране составляют дженерики. В соответствии с федеральной целевой программой (ФЦП) «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу» производство отечественных лекарств (в том числе и воспроизводимых) в нашей стране должно существенно вырасти.
Считается, что основное достоинство дженериков — относительно низкая стоимость при той же терапевтической эффективности, что и у оригинального препарата [1-4]. Стоимость дженериков понижена за счет того, что в нее не входят затраты на синтез оригинального лекарства, разработку лекарственной формы и стоимость доклинических и клинических
испытаний. Это обусловливает появление и развитие во всем мире компаний, которые воспроизводят оригинальные лекарственные препараты после истечения срока патентной защиты на бренд. Врач, назначающий дженерик вместо оригинального препарата, должен быть уверен в терапевтической эквивалентности лекарства. Чаще всего дженерики применяются при социально значимых заболеваниях, имеющих высокую распространенность (артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, туберкулезе, сахарном диабете и др.). Вполне очевидно, что благоприятного влияния на течение и исход социально значимых заболеваний можно добиться только при использовании относительно доступных и высококачественных дженериков. Европейское сообщество предъявляет очень строгие требования к качеству и безопасности дженериков. Их регистрация длится в течение 1-3 лет. Правила регистрации дженериков в Европейском союзе (ЕС) включают обязательное информирование о полном составе препарата (активное вещество и добавки), описание методов производства и контроля, используемых производителем, результаты фармакологических тестов активной субстанции и конечного продукта, а также сертификации GMP (Good Manufacturing Practice, надлежащая производственная практика) на все звенья производства.
Для обеспечения взаимозаменяемости при фармакотерапии дженерики должны быть фармацевтическими, фармакокинетическими и терапевтическими эквивалентами оригинального препарата или препарата сравнения. Фармацевтическими эквивалентами считаются лекарственные препараты (ЛП), содержащие одинаковое количество одной и той же субстанции в одной и той же лекарственной форме, которая отвечает одинаковым или сопоставимым
стандартам качества, и предназначенные для одного и того же пути введения [5].
Для обеспечения терапевтической эквивалентности существуют несколько подходов. Наиболее полную информацию могут дать полномасштабные многоцентровые сравнительные клинические исследования воспроизводимого лекарственного препарата. Однако этот путь обладает существенными недостатками - большой длительностью и значительной стоимостью проводимых исследований. Еще в 1970-х г. для решения подобной проблемы было предложено использовать фармакокинетические подходы - проводить исследования биоэквивалентности. Фарма-кокинетика - составная часть клинической фармакологии, изучающая процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарства из организма. Основа получения корректных данных - определение истинных значений концентраций лекарства в различных биологических материалах, как правило в крови пациента. Фармакокинетический подход базируется на следующем постулате: если фармакокинетические параметры, полученные при приеме оригинального препарата здоровым добровольцем, оказываются такими же, как и при приеме воспроизводимого лекарства (дженерика) тем же добровольцем, иными словами, если активный компонент одного лекарства (инновационного) всасывается, распределяется и подвергается биотрансформации с той же скоростью, что и активный компонент другого лекарства (дженерика), - то мы вправе полагать, что и терапевтический эффект инновационного препарата и дженерика должен быть одинаков. Однако так бывает далеко не всегда. Проблема качества воспроизводимых препаратов продолжает оставаться актуальной, и у многих возникает сомнение, что дженерики, находящиеся на прилавке аптек, обладают тем же терапевтическим действием, что и оригинальные препараты [6]. В некоторых случаях эти сомнения отражают реальную ситуацию, и причиной ее могут быть некачественно проведенные исследования биоэквивалентности. Это можно объяснить отсутствием четких правил проведения этих исследований. За рубежом такие правила существуют [7-10]. Тут надо отметить, что в нашей стране определенные правила тоже есть и они постоянно совершенствуются [11-12]. Но дело в том, что существование правил еще не означает их неукоснительное выполнение. У нас практически отсутствуют профессиональные центры, основной задачей которых были бы сравнительные исследования фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, выборочный контроль лекарственных средств уже находящихся в аптечной сети и т.д. Далее, до сих пор отсутствует практика обязательной публикации результатов подобных исследований. Здесь необходимо пояснить, что полученные результаты ИБЭ явля-
ются собственностью спонсора этого исследования. Кроме того, во всех редакциях отечественных методических рекомендаций отсутствует пункт о мониторинге исследования с требованием подробного описания процесса мониторинга и указания на то, кто проводит этот мониторинг. Причем, на наш взгляд, подвергаться мониторингу должна как клиническая, так и аналитическая части всего исследования. И, наконец, до сих пор непонятно, какой объем сведений должна содержать отчетная документация. Мы полагаем, что здесь нельзя ограничиваться только конечными результатами, представленными в виде таблиц с основными фармакокинетическими параметрами, данными статистической обработки и заключением о биоэквивалентности исследуемых препаратов. Отчетная документация должна включать всю первичную документацию, касающуюся работы с волонтерами, все критерии включения, исключения и не включения добровольцев, результаты необходимых первичных анализов, причины исключения из исследования, план рандомизации, отмеченные нежелательные побочные эффекты и многое другое, отраженное в протоколе исследования. Кроме того, в отчете должна присутствовать вся первичная документация, касающаяся аналитических процедур: описание процессов доставки и хранения проб, первичной и окончательной обработки проб, определения концентраций с указанием результатов валидации аналитического метода; наконец, в отчете должны быть представлены не только наиболее характерные хроматограммы (в случае применения хроматографических методов), а вообще все полученные хроматограммы, включая необходимые повторы, причем современная аппаратура дает возможность указывать название прибора, условия разделения, наименование пробы, точное время определения, характеристики хроматограммы, имя оператора и т.д. Поскольку первичная документация занимает довольно большой объем, ее можно представлять в виде приложений к окончательному отчету. Таким образом, к тексту отчета должны быть добавлены следующие приложения: клиническая часть, аналитическая часть и статистические расчеты. Все аналитические процедуры должны проводиться в соответствии с современными требованиями GLP (Надлежащая лабораторная практика). В основном тексте отчета в части, касающейся аналитики, должно присутствовать подробное описание метода с указанием достигнутой чувствительности определения, стандартных ошибок, диапазона измерения, а также подробное описание валидационных процедур.
При соблюдении указанных правил проведения аналитических исследований вполне реально рассчитывать на получение корректных данных, пригодных для дальнейших фармакокинетических и статистических расчетов.
53
ш
X
<
о. х о о
ш <
о. ч
о
ш ш
ш ^
со <
о.
< *
о
54
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
По окончании работы ее результаты должны проходить чрезвычайно мелкое «сито» контроля. До недавнего времени функцию этого «сита» выполняла экспертная фармакологическая комиссия, возглавляемая выдающимся отечественным фармакологом акад. РАМН В. Г. Кукесом. В состав комиссии входили практически все ведущие специалисты в области фармакокинетики. В настоящее время такой комиссии не существует. Не совсем понятно, кто выполняет ее функции и кто из специалистов в данной области входит в состав экспертной группы в Министерстве здравоохранения РФ.
Как указывалось выше, для решения подобных задач требуются хорошо оснащенные современным аналитическим оборудованием и укомплектованные высокопрофессиональным составом сотрудников фармакокинетические центры. В настоящее время эти задачи решаются, как правило, силами кафедральных лабораторий, а также лабораторий, организованных при наиболее известных научных центрах (имеющих свои научные задачи). Однако эти несколько лабораторий не могут полностью решить проблему контроля качества дженериков из-за своей малочисленности, недостаточной оснащенности необходимым для этого оборудованием, а также из-за низкой зарплаты сотрудников. Кроме того, для качественного решения таких задач требуются лаборатории, результаты которых признавались бы научным сообществом не только в нашей стране, но и за рубежом. Однако вопрос аккредитации подобных лабораторий остается до сих пор открытым. Дело в том, что в настоящий момент существует процедура аккредитации аналитических лабораторий, например лабораторий фармацевтического контроля; для них разработаны практически все нормативные документы, и определены организации, проводящие их аккредитацию. Фармакокинетиче-ские лаборатории должны быть оснащены во многом схожим оборудованием и находиться в помещениях, требования к которым тоже хорошо известны. Существенным отличием может являться лишь то, что фармакокинетические лаборатории имеют дело с биологическими объектами (кровью, образцами тканей и т.п.), а потому должны соответствовать требованиям, которые предъявляются к подобным учреждениям. Эти требования касаются организации приема биологических образцов, их первичной и окончательной обработки, утилизации отходов, а также обработки информации, контроля качества измерений и некоторых других важных составляющих работы. Аккредитация фармакокинетических лабораторий должна проходить не только в нашей стране, но и за рубежом, где эти вопросы достаточно полно и качественно решены. Проблема разработки соответствующих нормативных документов для аккредитации таких исследовательских лабораторий и центров и последующего внедре-
ния этих документов должна стать первоочередной для регуляторных органов - либо для Министерства здравоохранения РФ, либо для Росздравнадзора.
Существующий опыт создания лабораторий клинической фармакокинетики с точки зрения оснащения измерительным оборудованием говорит о том, что здесь возможны разные подходы. Очень хорошо, если подобная лаборатория снабжена самым совершенным аналитическим оборудованием (высокоэффективными жидкостными и газовыми хроматографами, хро-мато-масс-спектрометрами, морозильными камерами с соответствующим диапазоном рабочих температур, центрифугами и т.д.). Однако можно использовать и приборы, применяемые для - проведения различных анализов в клинико-диагностических лабораториях. Здесь вопрос лишь в цене проведения анализов. Приборы, которыми сегодня оборудовано большинство клинико-диагностических лабораторий, предназначены в основном для выполнения анализов иммунофер-ментными методами. Работа на этих приборах требует приобретения соответствующих готовых наборов реактивов, которые имеют свой срок годности и свою цену. В настоящее время разработаны наборы для большинства препаратов, применяемых в широкой медицинской практике. Это значит, что и для большинства дже-нериков такие наборы существуют. Необходимо только правильно рассчитать потребность в таких наборах. Задача не простая, но разрешимая при серьезной постановке вопроса. При правильном подсчете необходимого количества наборов можно рассчитать себестоимость проведения анализа. Однако, стоит отметить, что применение современной хроматографической техники существенно расширяет возможности проведения как ТЛМ, так и любых фармакокинетических исследований. Дело в том, что хроматографические методы определения концентраций охватывают практически весь диапазон лекарственных препаратов как новых, так и воспроизведенных. Неслучайно за рубежом такие лаборатории оснащаются хроматографическим оборудованием в первую очередь. Обслуживанием данной техники могут заниматься лишь высококвалифицированные сотрудники, имеющие опыт работы с биологическими объектами. Хроматографические методы определения ЛП не только более универсальны, чем иммунологические, но и во многих случаях оказываются существенно дешевле. Кроме того, переход от определения концентрации одного препарата к определению концентрации другого часто не требует применения каких-либо новых наборов («китов»): часто бывает достаточно использовать аналогичную хроматог-рафическую колонку, лишь немного изменив условия анализа. В современных приборах имеется так называемый автосэмплер - устройство для автоматического ввода пробы, позволяющее существенно ускорить весь процесс. Справедливости ради надо отметить, что во
многих случаях при использовании хроматографиче-ских методов необходим больший объем пробы, чем при использовании иммунологических методов. Однако этот недостаток не является критичным, т.к. в любом случае в пересчете на цельную кровь объем пробы не превышает 5 мл.
В любом случае для решения задачи, поставленной в ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», требуется системный подход. Прежде всего, на наш взгляд, необходимо организовать несколько федеральных фар-макокинетических центров, контролирующих обеспечение страны качественными дженериками. Как правильно организовать испытательный центр (лабораторию) и какие затраты при этом могут возникнуть? При создании подобных лабораторий важно соблюсти несколько условий.
1. РАСПОЛОЖЕНИЕ. Испытательный центр, состоящий из клинической части и аналитического блока, должен быть расположен (оптимальный вариант) на базе какого-либо лечебного учреждения; это создаст возможность оказания экстренной помощи при возникновении нежелательных явлений и обеспечит оперативную доставку биологических проб в аналитический блок. Персонал центра должен состоять из двух групп, работающих в тесном контакте -клинической и аналитической. Работа клинической группы будет проходить в основном в клиническом блоке, который должен иметь в своем распоряжении: палаты для добровольцев; блок питания; помещение для отдыха; процедурный кабинет; реанимационный кабинет; санузлы; помещение для предварительной подготовки проб.
2. ЗАДАЧИ КЛИНИЧЕСКОЙ ГРУППЫ. К основным задачам этой группы относятся: подбор групп добровольцев, проведение физикального и инструментального обследования, проведение всех необходимых анализов (отбор первичных биообразцов), организация и проведение исследования, отбор проб крови, маркировка полученных образцов, первичная подготовка образцов, подготовка образцов для транспортировки, ведение документации и т.п.
В состав клинической группы должны входить: врачи-исследователи 2-3 чел. (клиницисты, фармакологи, имеющие опыт проведения клинических исследований); операционные сестры 2-3 чел; санитары 1-2 чел.; биохимик для предварительной подготовки проб.
3. ОБОРУДОВАНИЕ АНАЛИТИЧЕСКОЙ ГРУППЫ. Зависит от поставленных задач. По нашему мнению, лаборатория, рассчитанная на проведение двух исследований биоэквивалентности в месяц, должна быть оснащена примерно следующим оборудованием: высокоэффективными жидкостными хроматогра-
фами, снабженными необходимыми типами детекторов; высокоэффективным жидкостным хроматографом, снабженным масс-спектрометрическим детектором; УФ-спектрофотометром; вытяжными шкафами, лабораторными холодильниками, морозильными камерами от -18°С до -80°С; центрифугами различного назначения; рН-метрами, концентраторами проб; лабораторной посудой; помещениями для хранения реактивов; несгораемыми шкафами и т.д.
4. СТОИМОСТЬ ПРОЕКТА. В общую стоимость проекта прежде всего входит стоимость аналитического оборудования. По нашим расчетам, такие затраты составят примерно от 20 до 50 млн. рублей. Далее нужно правильно подготовить клиническую базу и обеспечить ее всем необходимым для проведения исследований (палаты для добровольцев, процедурный кабинет, пищеблок, комнаты отдыха, санузлы, камеры хранения и пр.). Важным представляется вопрос достойной оплаты труда высококвалифицированного персонала. Очевидно, что человек, управляющий техникой стоимостью несколько сот тысяч долларов, не может получать нищенскую зарплату.
Все изложенное можно принять за очередной прожект человека, витающего в облаках, однако такие центры уже давно существуют в развитых странах (Канада, Германия, Нидерланды, Великобритания, США); они существуют также в Индии, Китае, Словении и др. странах, производящих дженерики. Такие центры организуются в Казахстане, Украине и Белоруссии. Таких центров нет только в Российской Федерации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю. Б. Дженерики - мифы и реалии. Ремедиум 2003; 4—9.
2. Вольская Е., Коковин К. Сила и слабость дженериков: российский рынок воспроизведенных препаратов. Ремедиум. 2003; № 82: 10-13.
3. EMEA. The rules governing medicinal products in the European Union, Investigate Bioavail Bioequiv 1998; 3C: 231-Meredith Р. Generic drugs. Therapeutic equivalence. Drug Saf. 1996; 15: 4: 233-242.
4. WHO. 2006. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Technical Report Series. № 937. Annex 7.
5. Марцевич С. Ю., Шальнова С. А., Якусевич В. В. и др. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла ма-леата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2003; № 2: 33-37.
6. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 23th Edition, 2003.
7. Guidance for Industry: Вioavailability and bioequivalence for orally administered drug products general considerations. FDA (U. S. Food and Drug Administration), CDER (Center for Drug Evaluation and Research): 2004.
8. European Medicines Agency (EMEA), CPMP Efficacy Working Party Therapeutic Subgroup on Pharmacokinetics (EWP-PK), July 2006. URL: http//www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/403260en.pdf.
9. Белоусов Ю. Б., Зырянов С. К., Галицкий А. А., Соколов А. В. и др. Оценка эквивалентности оригинальных и генерических лекарственных препаратов: российский опыт. Лекарственное обеспечение в России. 2011; № 2: 28-35.
55
56
10. Методические указания «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств», утв. Министерством здравоохранения и социального развития РФ от 30 августа 2004 г.
11. Методические указания «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств». Под ред. В. Г. Кукеса, В. П. Фисенко. М., 2008. 34 с.
Сведения об авторе:
Соколов Андрей Владимирович
доктор биологических наук
Адрес для переписки:
115193, Москва, ул. Сайкина, д.19, кв. 42 Телефон: 8(903)128-1206 E-mail: sokol.pharm@mail.ru
POLICY AND MANAGEMENT IN HEALTHCARE
Upgrading Healthcare
Original drugs and Generics: Quality,
the Possible Methods of Solution of the Problem
A.V. Sokolov
115193, Moscow, Sajkina St., 19, fl. 42, Russia
In accordance with the federal special-purpose program "The development of the pharmaceutical and medical industry of the Russian Federation for the period until 2020. and further prospect" the production of original drugs (including generic drugs) in our country must substantially grow. Article is dedicated to the systems approach of an improvement in the quality of studies of bioequivalence.
KEYWORDS: original drugs, generics, clinical trials, pharmacokinetic, bioequivalence, good clinical practice, good manufacturing practice.
CL
О
LO -0 m
X
Ш
о ^
О X
X
ш
о
X
