CC BY
84
УДК 616:616.61-008.64-053.9
ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С ХПН
И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ
М.С. Крутова ОА Ефремова
Белгородский
государственный
университет
e-mail: KMS200806@yandex.ru
В статье изложены современные представления о патогенетических механизмах развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных, страдающих хронической почечной недостаточностью и способах их коррекции.
Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность (ХПН), хроническая болезнь почек (ХБП), сердечнососудистая патология, гомоцистеин, гипергомоцистеинемия (ГГЦ).
В последние десятилетия наметилась тенденция учащения выявления хронической почечной недостаточности у лиц пожилого возраста.
Основная причина этого популяционный сдвиг, приведший к общему постарению населения Земли. В этой связи несколько изменилась структура смертности и заболеваемости, что требует усиления внимания к патологии старости. Согласно результатам многочисленных исследований, существенно возросла частота сердечнососудистых осложнений при ХПН.
Морфологически патология почек у пожилых людей проявляется атрофией в той или иной степени. В общем виде, можно сказать, что в старости идёт прогрессирующее накопление соединительнотканных компонентов в разных зонах почки. Макроскопически это проявляется снижением массы и объёма почки. Однако следует заметить, что эти инволютивные изменения очень вариабельны, то есть почки у пожилых лиц одного возраста далеко не одинаковы [1].
В настоящее время известны многие патогенетические аспекты прогрессирования хронических заболеваний почек. Более того, многочисленные исследования показали, что прогрессирование хронической болезни почек сопряжено с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (так называемый, кардио-ренальный континуум). Одни и те же факторы риска способствуют как возникновению и прогрессированию заболеваний почек, так и формированию патологии сердечно-сосудистой системы. Далее, по мере течения ХБП действие начальных общих патогенетических механизмов дополняется включением новых, способствующих дальнейшему повреждению сердечнососудистой системы. Прогрессирующая же патология последней, в свою очередь, может вносить дополнительный вред в почечное повреждение. В конечном итоге, оба процесса завершаются формированием терминальной ХПН и сердечной недостаточности [2]. Поскольку выявление сердечно-сосудистой патологии более характерно для пожилых больных, то и соответственно участилась регистрация признаков почечной недостаточности именно у лиц данной категории.
В основе закономерного и ускоренного формирования сердечно-сосудистой патологии при ХПН лежит её многофакторность с одновременным воздействием на одного и того же больного нескольких факторов (прежде всего на пожилых больных), степень выраженности которых в значительной мере зависит от стадии ХПН. Выделяют традиционные факторы (то есть способствующие возникновению сердечнососудистых заболеваний в общей популяции и не связанные конкретно с поражением почек) и нетрадиционные (присущие специально ХПН) [3].
Как известно, дислипидемия, артериальная гипертензия, избыточная масса тела, курение, гиподинамия, сахарный диабет — относятся к традиционным факторам риска. Однако, как показали результаты одного из крупнейших международных исследований MONICA (Multinational Monitoring of Determinants in Cardiovascular
Disease), в которое были включены 38 групп обследуемых из 21-й страны мира, эти классические факторы риска не могут полностью объяснить развитие сердечнососудистых осложнений. Более того, при специальном анализе летальности пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получавших заместительную почечную терапию, роль таких факторов, как артериальная гипертензия, высокий уровень в крови липидов низкой плотности, подтвердить не удалось. Было доказано прогностически отрицательное значение нормального или пониженного уровня АД и упомянутой липидной фракции. Это послужило основанием для утверждения перевёрнутой, обратной эпидемиологии ССЗ при ХПН и выявило, чтио в формировании ССЗ при ХПН отрицательное воздействие нетрадиционных механизмов, непосредственно связанных с уремией. К таким механизмам относятся анемия, дисэлектролитемия (в первую очередь, нарушения гомеостаза фосфора и кальция), а также вторичный гиперпаратиреоз, дефицит кальцитриола, гипергомоцистеинемия и ряд других метаболических расстройств. Именно этим факторам придаётся в последнее время ведущее значение [4]. И именно у лиц преклонного возраста эти изменения по ряду причин довольно существенны.
Особый интерес вызывает гомоцистеин, так как до сих пор остаётся неясным факт: гомоцистеин — это маркёр сердечно-сосудистой патологии или это, всё же, независимый фактор, являющийся причиной сосудистой заболеваемости, на которую возможно медикаментозно воздействовать.
Как известно, гомоцистеин — это природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках. В настоящее время установлено, что он является продуктом метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма.
Метаболизм гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные из которых: метилентетрагидрофолатредуктаза и цистатион-Р-синтетаза. Помимо ферментов важную роль в метаболизме гомоцистеина выполняют витамины В6, В12 и фолиевая кислота.
Метионин преобразуется в S-аденозилметионин (SAM) при участии фермента ме-тионинаденозилтрансферазы. В результате реакций метилирования, осуществляемых ме-тилтрансферазами, SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAH). В дальнейшем SAH подвергается гидролизу посредством SAH-гидролазы с образованием гомоцистеина и аденозина. Этот каскад ферментативных реакций, обозначаемый как трансметилирование, происходит практически в каждой клетке человеческого организма.
SAM — зависимые реакции трансметилирования важны для множества клеточных процессов, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов.
Существует несколько путей биотрансформации гомоцистеина в организме человека. Он может обратно преобразоваться в метионин двумя способами. Во-первых, метионин может быть восстановлен из гомоцистеина с помощью метионинсинтазы, использующей в качестве донора метильной группы 5-метил-тетрагидрофолат (активная форма фолиевой кислоты). В качестве кофермента при этом выступает витамин В12. Этот путь реметилирования происходит во всех тканях организма человека. Второй путь — это когда глицинбетаин может повторно метилироваться до метионина с участием бетаингомоцистеинметилтрансферазы. Бетаин-зависимые реакции сосредоточены почти исключительно в печени и почках. Гомоцистеин может также превращаться в цистеин. Под действием цистатионин-Р-синтазы гомоцистин и серин образуют цистатионин, который может разрушаться цистатионин-у-лиазой до цистеина и а-кетобутирата, метаболизируемого далее ферментами до сукцинил-КоА. Эта серия реакций, превращающая гомоцистеин в цистеин, происходит в печени, почках, тонком кишечнике и поджелудочной железе. Гомоцистеин также может выводиться из клеток в кровь, но транспортёры этого процесса пока не ндентифицированы.
Эти два пути превращения гомоцистеина (реметилирование до метионина, требующее наличия фолата и В12, и превращение в цистатионин, требующее пиродок-сальфосфата) координируются S—аденозилметионином, действующим как аллостери-ческий ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы и как активатор цистатионин-Р-синтазы [7].
Регуляция скорости и эффективности метаболизма гомоцистеина зависит от ряда факторов: активности перечисленных ферментов у индивида, количества поступающего с пищей метионина, содержания в крови фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, а также от количества в клетках универсального донатора метильных групп-S-аденозилметионина. В случае нарушения метаболизма метионина и накопления го-моцистеина в клетке, срабатывает механизм выделения его избытка, что должно защитить клетку от цитотоксического и мутагенного действия гомоцистеина. Выделение его избытка из клеток и его дальнейший катаболизм путём транссульфатирования позволяет поддерживать оптимальный (нормальный) внутриклеточный уровень этой аминокислоты [5].
Поскольку именно в старости почкам приходится работать в условиях уменьшения интенсивности метаболических реакций, их функциональные возможности для поддержания гомеостаза оказываются чрезвычайно уязвимыми. И даже незначительные воздействия, включая ятрогенного характера, могут легко вызвать развитие почечной недостаточности. Существенное повышение гомоцистеина отмечается уже на начальных стадиях ХПН, и гипергомоцистеинемия нарастает в строгом соответствии со снижением функции почек параллельно увеличению креатинина сыворотки. При хронической почечной недостаточности возможны два подхода к объяснению гипер-гомоцистеинемии. Согласно первому, первичным является снижение почечного клиренса и метаболизма гомоцистеина. Второй подход опирается на то, что нарушения метаболизма гомоцистеина имеют место не только непосредственно в почках, но и во всём организме в целом. Эти два подхода не только не противоречат друг другу, но и могут сочетаться. В свою очередь, ГГЦ приводит к прогрессированию почечной недостаточности, усиливая нефросклероз [6]. При этом различают три механизма.
1-й механизм — ГГЦ вызывая дисфункцию эндотелия, приводит к уменьшению выработки релаксирующего фактора NO, простагландина 2, аденозина, а также к увеличению тромбоксана А2. Всё это вызывает сосудистую дисфункцию (вазоконстрик-цию), что в свою очередь способствует уменьшению просвета афферентной и эфферентной артериол, провоцируя снижение почечного кровотока, вызывая ишемию. А это усиливает нефросклероз.
2-й механизм связан с активацией эластазы, повышением синтеза коллагена и усилением пролиферации гладкомышечных клеток. Всё это приводит к деформации и утолщению сосудистой стенки. Вследствие этого происходит окклюзия сосудов клубочка, что вызывает ишемию и соответственно усугубление склерозирования.
В 3-м механизме основным фактором является увеличение активности ЭПР ме-зангиоцитов. Это приводит к выделению белков-активаторов транскрипции. В итоге начинается «незапланированный» синтез белка и накопление его в мезангии. Как следствие-расширение и интерпозиция мезангия, что в свою очередь приводит к утолщению стенки и/или облитерации просвета капилляров. Это вызывает ишемию и соответственно усиливает нефросклероз.
В многочисленных популяционных исследованиях нижний уровень содержания гомоцистеина определяется достаточно однозначно — 5 мкмоль/л, а вот верхний предел обычно варьирует между 10 и 20 мкмоль/л. Это связано, с одной стороны, с физиологическими реакциями, влияющими на обменные процессы в организме, а с другой стороны, с постепенным ухудшением функции почек. Классифицируют гипергомоци-стеинемию следующим образом:
— лёгкая (умеренная) форма ГГЦ (10-30 мкмоль/л);
— средняя форма (31-100 мкмоль/л);
— тяжёлая форма ГГЦ (более 100 мкмоль/л).
В настоящее время установлено, что на уровень гомоцистеина в крови помимо перечисленных факторов влияют такие аспекты, как образ жизни, возраст, пол, некоторые заболевания, а также приём некоторых медикаментов. Самыми частыми причинами повышения гомоцистеина в крови являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов В6, В12, В1. Кроме того, гипергомоцистеинемию регистрируют помимо почечной недостаточ-
ности, также при гипотиреозе, сахарном диабете, заболеваниях ЖКТ, сопровождающихся нарушением всасывания (синдром мальабсорбции), злокачественных образованиях (рак молочной железы, яичников, поджелудочной железы, толстой кишки), пролиферативных заболеваниях, псориазе, остром лимфобластном лейкозе, ревматоидном артрите и системной красной волчанке, муковисцедозе, старческой деменции и болезни Альцгеймера. Достоверно известно, что увеличение уровня гомоцистеина в крови регистрируется также у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, у курящих, у любителей кофе. Способствует гипергомоцистеинемии и значительное потребление в пищу продуктов, богатых метионином (мясо, молочные продукты). Приём некоторых лекарственных средств также приводит к повышению уровня гомоцистеина:
— холестирамин, колистепол, метформин (нарушают всасывание фолиевой кислоты и витамина В12);
— метотрексат (подавляет активность метилентетрагидрофолатредуктазы);
— противосудорожные (являются антагонистами фолиевой кислоты);
— L-допа (повышает интенсивность трансметилирования);
— ниацин и теофиллин (вызывает дефицит витамина В6);
— циклоспорин (ухудшает функцию почек);
— сульфаниламиды (тормозят синтез фолиевой кислоты);
— фибраты (вероятно, влияют на функцию почек) [7].
Предполагают, патологическое действие гомоцистеина обусловлено несколькими ключевыми моментами. Гомоцистеин даже в небольшой концентрации обладает выраженной цитотоксической активностью по отношению к эндотелию артерий, способен ингибировать циклооксигеназную активность в клетках эндотелия, в результате чего уменьшается продукция простациклина и в то же время усиливается продукция тромбоксана А2 с повышением агрегационной активности тромбоцитов. Гипергомоци-стеинемия сопровождается повышенной продукцией тканевого фактора, снижением активности естественных антикоагулянтов и тканевого активатора плазминогена.
Эндотелиальные клетки и продуцируемый ими оксид азота выполняют важную регуляторную роль в обмене гомоцистеина. В нормальных условиях выделяемый клетками избыток гомоцистеина связывается в циркуляторном русле с эндотелиальным NO с образованием S-нитрозогомоцистеина, лишённого цитотоксического свойства и обладающего способностью вазодилятатора и антитромбоцитарного агента. При ги-пергомоцистеинемии блокируется эндотелиальная NO-синтетаза, уменьшается выработка NO и нарушается образование S-нитрозогомоцистеина.
Гомоцистеин способен индуцировать активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-СОА-редуктазы, что приводит к повышенному синтезу в клетках холестерина и отложению его в местах повреждения эндотелия.
При ГГЦ пропорционально с ростом уровня гомоцистеина в крови повышается содержание ассиметричного диметиларгинина (АДМА) — эндогенного ингибитора син-тетазы оксида азота. Последние данные свидетельствуют о том, что АДМА является не только фактором, нарушающим функцию эндотелия, но и важным независимым маркёром риска высокой смертности.
Помимо оксида азота, протективным свойством в отношении гомоцистеина обладает гепарансульфат, выстилающий эндотелиоциты. Однако в условиях ГГЦ происходит снижение выработки эндотелием гепарансульфата. Перерождение эндотелия подтверждается повышенным уровнем в крови эндотелина 1.
Таким образом, можно сказать, что гипергомоцистеинемия всегда сопряжена с формированием эндотелиоза. Более того, доказано, что она влияет на формирование и поддержание системной воспалительной реакции, что подтверждается повышенной концентрацией в крови у пациентов с ГГЦ основных маркёров воспаления (фибриногена, интерлейкина-6, СРБ).
Системная воспалительная реакция, наблюдаемая при ГГЦ, проявляется индукцией провоспалительного фенотипа в артериальной стенке, что приводит к активации эндотелиальных адгезивных молекул, адгезии моноцитов и тромбоцитов и, в конечном итоге, манифестируется атеротромботическими осложнениями.
Гомоцистеин, обладая митогенным свойством в отношении гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, способствует ускоренной их пролиферации, что проявляется утолщением интимы/медии артерий.
Таким образом, ГГЦ является важным фактором, способствующим повреждению эндотелия. Эндотелиоз сопровождается системной воспалительной реакцией, активацией тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, повышением митотической активности сосудистых миоцитов, что, в конечном итоге, приводит к ускоренному развитию атеросклероза и сопряжённого с ним тромбоокклюзионному поражению сосудов [8].
В терапии гипергомоцистеинемии центральное место занимает фолиевая кислота и её производные. Впервые обосновал приём фолиевой кислоты при гиперго-моцистеинемии L. Brattstrom в 1988 г. При назначении фолиевой кислоты происходит снижение изначально повышенного уровня гомоцистеина во всех случаях, вне зависимости от причины данного повышения. В большинстве исследований не отмечено существенных различий в эффективности фолиевой кислоты по сравнению с её производными (фолинат кальция, 5-метилтетрагидрофолат — 5-МТГФ), в том числе вводимые внутривенно, однако, по данным ряда авторов, лечение с помощью 5-МТГФ более оправдано и позволяет добиться дальнейшего снижения уровня го-моцистеина на фоне лечения фолатами. При этом принимается во внимание тот факт, что фолиевая кислота является провитамином и проходит достаточно длинную метаболическую цепочку до превращения в активную форму, 5-МТГФ. Принятая с пищей фолиевая кислота в форме полиглютамата в клетках стенки кишечника превращается в моноглютамат с помощью фермента глютамилкарбоксипептидаза. Затем моноглютамат по портальному тракту попадает в печень, где подвергается дальнейшей трансформации сначала в дигидрофолат, затем в тетрагидрофолат и в 5-10-метилтетрагидрофолат, который под воздействием фермента метилтетрагид-рофолатредуктаза превращается, наконец, в 5-МТГФ. 5-МТГФ возвращается в просвет тонкого кишечника при энтеропечёночной циркуляции крови и после обратной абсорбции попадает в ткани. При почечной недостаточности происходит ингибирование активности конъюгаз, отвечающих за трансформацию полиглютамата в моноглютамат, а также трансмембранного транспорта фолиевой кислоты и МТГФ. Поэтому в данной ситуации особенно оправдана коррекция гипергомоцистеинемии с помощью 5-МТГФ [1, 7].
Основным пищевым источником фолиевой кислоты являются: пивные дрожжи, печень, яичный желток, бобовые, зелёные овощные листья и др. Однако следует помнить, что фолиевая кислота разрушается при любой термической кулинарной обработке, в связи с чем недостаточно её поступление с пищей. При пероральном приёме рекомендована дозировка 5-15 мг/сутки.
Необходимым компонентом терапии, направленной на снижение уровня го-моцистеина, являются витамины В6 и В12, что вполне понятно, учитывая роль этих витаминов в метаболизме гомоцистеина. Дозировка витамина В12 обычно составляет от 0,4 до 2 мг в день при пероральном применении. Эффект от витамина В6 не столь значительный и проявляется только при исходном дефиците пиридоксина. Он обычно назначается в дозировках от 50 мг 3 раза в неделю до 50 мг ежедневно.
Также есть противоречивые данные о попытках лечения ГГЦ антиоксидантами (обычно — витамином Е в сочетании с фолиевой кислотой и витаминами группы В). Недостаточно изучена роль статинов. По настоящий момент не разработаны общие рекомендации по коррекции гипергомоцистеинемии («целевой» уровень го-моцистеина, перечень и дозировки препаратов и т.д.).
Не вызывает сомнения необходимость дальнейшего тщательного изучения данной проблемы. Но что особенно важно, так это то, что любое воздействие на организм пожилого человека, начиная от диагностических и кончая лечебными мероприятиями, должно быть строго взвешено по своей целесообразности , учитывая ятрогенную настороженность.
1. Борисов, И. А. Старческая почка / И. А. Борисов / / Нефрология. - М., 2000. - С.509-514.
2. Томилина, Н. А. Хроническая почечная недостаточность/ Н. А. Томилина// Медицинская газета. - 2005. - №52. - С.2-8.
3. Баранова, Е.И. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы) / Е.И. Баранова, О.О. Большакова // Артериальная гипертензия. - 2004. - №10. - С.65-71.
4. Сидоренко, Г.И. Гомоцистеин-важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / Г.И. Сидоренко, А.Г. Мойсеенок, М.Г. Колядко / / Кардиология. - 2001. - №1. - С.6-11.
5. Добронравов, В.А. Гипергомоцистеинемия - фактор риска сердечно-сосудистых поражений у диализных больных и в общей популяции / В.А. Добронравов, Р.В. Голубев // Сердечно-сосудистые поражения у диализных пациентов. - СПб., 2006. - 127 с.
6. Шевченко, О.П. Гипергомоцистеинемия и её клиническое значение / О.П. Шевченко, Г.А. Олефриенко / / Лаборатория. - 2002. - №1. - С.3-7.
7. Костюченко, Г.И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция / Г.И. Костюченко // Клиническая геронтология. - 2007. -№4. - С.32-40.
8. Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. - Барнаул, 2002. - С.65-71.
THE BASIC PATHOGENETIC MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN ELDERLY PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE AND WAYS
OF THEIR CORRECTION
Литература
M.S. Krutova O.A. Efremova
The article indicate modern representations about pathogenetic mechanisms of development of cardiovascular complications in the elderly patients, suffering chronic renal failure and ways of their correction.
Belgorod
State
University
Key words: chronic renal failure, a cardiovascular pathology, homocysteine, hyperhomocysteinaemia.
e-mail: KMS200806@yandex.ru
