CC BY
21
т
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ЭКСПЕРТНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ИСПЫТАТЕЛЬНОГО ЦЕНТРА ФГБУ «НЦЭСМП» МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ
Е.Б. Нечаева, Е.В. Гладкая, А.И. Лутцева,
Я.Ю. Кондратьева, А.С. Осипов, Т.Н. Грецкая, С.Е. Милкина
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва
Резюме: Представлена информация о структуре Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, кадровом составе, профессиональной подготовке специалистов, технической оснащенности, действующей системе менеджмента качества, перспективах деятельности Испытательного центра.
Ключевые слова: лекарственные средства, экспертиза качества, спецификации, система менеджмента качества.
MAIN AREAS OF EXPERT ACTIVITY OF THE FEDERAL STATE BUDGETARY INSTITUTION «SCIENTIFIC CENTER FOR EXPERTISE OF MEDICAL APPLICATION PRODUCTS» OF THE MINISTRY OF HEALTH AND SOCIAL DEVELOPMENT OF THE RUSSIAN FEDERATION TESTING CENTER E.B. Nechaeva, E.V. Gladkaya, A.I. Luneva, Y.Y. Kondratyeva, A.S. Osipov, T.N. Gretskaya, S.E. Milkina
Abstract: The following information is provided: the structure of the Testing Center for Medicines Quality Expertise of the Federal State Budgetary Institution «Scientific Center for Expertise of Medical Application Products» of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, staffing, training of professionals, technical equipment, acting quality management system, prospects of the Testing Centre activities.
Key words: medicines, quality expertise, specifications, quality management system.
Испытательный центр (ИЦ) экспертизы качества лекарственных средств (ЛС) Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России) был образован путем объединения Испытательных центров двух институтов — Института стандартизации лекарственных средств и Института контроля лекарственных средств.
Основным из направлений деятельности ИЦ на современном этапе является экспериментальная проверка объективности и воспроизводимости методик контроля качества ЛС, включенных в проекты нормативной документации, и оценка качества образцов ЛС для медицинского применения и фармацевтических субстанций, неиспользуемых при производстве лекарственных препаратов, на соответствие требованиям проектов нормативной документации в целях государственной регистрации в рамках Федерального закона № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств».
Одновременно сотрудники ИЦ проводят научные исследования в области стандартизации ЛС и средств медицинского микроанализа, участвуют в разработке общих фармакопейных статей на ЛС, осуществляют экспериментальную апробацию методик общих фармакопейных статей для включения их в Государственную фармакопею, занимаются разра-
боткой и контролем качества стандартных образцов ЛС, калибровочных и контрольных образцов средств медицинского микроанализа, методов определения основных свойств ЛС и показателей их качества.
С целью решения основных задач, совершенствования и оптимизации организационной структуры в 2010 г. в состав ИЦ введены следующие лаборатории:
• контрольно-координационная лаборатория;
• сектор газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ);
• лаборатория химико-фармацевтических препаратов № 1;
• лаборатория химико-фармацевтических препаратов № 2;
• лаборатория фитопрепаратов и гомеопатических средств;
• лаборатория антибиотиков;
• лаборатория витаминов, гормонов и синтетических аналогов;
• лаборатория фармакологии;
• виварий;
• лаборатория микробиологии;
• лаборатория контроля радиофармпрепаратов и наборов реагентов для лабораторной диагностики;
• лаборатория биотехнологических препаратов;
• лаборатория нанолекарств, препаратов для клеточной и генотерапии.
В настоящее время в ИЦ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России работает 175 человек, из них 5 докторов наук и 52 кандидата наук.
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Сотрудники лабораторий ИЦ используют для проведения экспертизы качества ЛС методы:
• физико-химического анализа (определение температуры плавления, температуры затвердевания, плотности, вязкости, механических включений, прочности на истирание, средней массы и отклонения от средней массы, потери в массе при высушивании, однородности по массе, однородности дозирования, наполняемости, удельного вращения, удельного показателя преломления, проверку герметичности баллона, испытание вентильного устройства, определение массы дозы, размера частиц, времени полной деформации, массы содержимого упаковки, степени измельченности, определение влажности, сухого остатка, усилия отрыва системы от выделяющей мембраны, клеющей способности, герметичности упаковки, осмо-лярности, определение рН, растворимости, прозрачности и мутности растворов, степени окраски жидкостей, распадаемости, растворения, времени растворения, определение воды по К. Фишеру, номинального объема, проведение качественных реакций (хлориды, сульфаты, соли аммония и т.п.), определение азота, белка, двуокиси титана и т.д.;
• контроля подлинности: спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой областях, спектроскопия в инфракрасной — ИК-области, спектроскопия, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), тонкослойная хроматография (ТСХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газо-жидкостная хроматография (ГЖХ);
• определения количественного содержания, примесей и родственных примесей (ВЭЖХ, ГЖХ, УФ-спектрофотометрия, флуориметрия, волюметрическое титрование, поляриметрия, атомно-адсорбционная спектрометрия, Фурье-ИК-спектрофотометрия, масс-спектрометрия);
• биологические: стерильность; микробиологическая чистота; пирогенность; бактериальные эндотоксины; антимикробная активность антибиотиков; определение эффективности антимикробных консервантов, микроскопия: качественные и/или гистологические реакции для препаратов из лекарственного растительного сырья; испытания на гистамин, депрессорные вещества, биологические испытания инсулина, испытания ЛС, содержащих сердечные глико-зиды.
Для объективного и качественного решения основных задач в ИЦ внедрена и эффективно функционирует Система менеджмента качества (СМК) как составляющая часть общей системы управления ИЦ. Эффективно действующая СМК обеспечивает надлежащий уровень выполняемых испытаний,
постоянное улучшение деятельности ИЦ. Система менеджмента качества сертифицирована на соответствие требованиям стандартов ИСО 9001-2008 (Сертификат соответствия СК № 12-00597/01995).
С 2003 г. ИЦ аккредитован в Системе сертификации ГОСТ Р на техническую компетентность и независимость с правом проведения всех видов испытаний ЛС и средств медицинского микроанализа в соответствии с областью аккредитации, в частности органолептических (показатели идентификации), физических, физико-химических, радиологических, биологических, микробиологических (Аттестат аккредитации Испытательного центра № РОСС Яи.0001.21ФМ29, удостоверяющий, что ИЦ соответствует требованиям ГОСТ Р ИСО/МЭК 17025-2006 — ИСО/МЭК 17025:2005).
Комиссия специалистов Европейской сети официальных контрольных лабораторий (Official Medicines Control Laboratories — OMCL) Европейского директората по качеству ЛС и медицинской помощи Совета Европы (European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare — EDQM) по итогам аудита, проводившегося в 2 лабораториях — лаборатории антибиотиков и лаборатории химикофармацевтических препаратов № 2, подтвердила соответствие вышеназванных подразделений ИЦ международным требованиям к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий. В июне 2010 г. был получен аттестат (Attestation № EDQM/ MJA-036 Strasbourg 16 June 2010), декларирующий, что СМК и уровень технической компетентности проверенных лабораторий соответствует требованиям ИСО/МЭК 17025:2005.
В марте 2011 г. лаборатории антибиотиков и лаборатории химико-фармацевтических препаратов № 2 ИЦ присвоен статус ассоциированных членов сети ОМ^.
Лаборатории ИЦ с 2009 г. участвуют в межлабора-торных сравнительных испытаниях (профессиональных тестированиях — Proficiency testing study — PTS), ежегодно организуемых EDQM. PTS — это форма внешней оценки системы управления качеством лабораторных испытаний, которая осуществляется с помощью межлабораторного сравнения с целью определения деятельности отдельных лабораторий по выполнению специфических анализов и измерений.
По результатам международных сравнительных испытаний получены сертификаты EDQM, подтверждающие профессиональную компетентность лабораторий ИЦ по выполнению следующих анализов: определение оптического вращения, проведение теста «Растворение» и выполнение испытаний методом ВЭЖХ.
В рамках участия Российской Федерации в Европейской фармакопее ИЦ принимает участие в кол-лаборативных исследованиях по аттестации международных стандартных образцов (МСО). Так, в 2010 г.
т
лаборатория антибиотиков участвовала в работе по аттестации очередной (2-й) серии МСО ванкоми-цина. Результаты, полученные в лаборатории, были признаны Департаментом биологической стандартизации EDQM валидными и учтены при аттестации МСО ванкомицина.
В январе 2011 г. лаборатория антибиотиков и лаборатория химико-фармацевтических препаратов № 2 ИЦ принимали участие в процедуре преквали-фикации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Процедура преквалификации проводилась с целью оценки возможного использования учреждениями Организации Объединенных Наций (ООН) названных лабораторий для контроля качества ЛС. По результатам преквалификации ВОЗ эти лаборатории были признаны соответствующими рекомендованным ВОЗ стандартам качества, т.е. надлежащей практике ВОЗ для лабораторий, осуществляющих контроль качества фармацевтической продукции. Общедоступная версия инспекционного отчета опубликована на официальном сайте ВОЗ www.who.int/ prequal.
С целью повышения профессионального уровня сотрудники ИЦ регулярно принимают участие в конференциях, семинарах по обмену опытом работы в рамках деятельности ИЦ и обучающих семинарах. Так, в октябре-ноябре 2009 г. Агентством по санитарной безопасности ЛС (АРББАРБ) было проведено 3 цикла обучения по различным аспектам деятельности фармацевтических контрольных лабораторий: требования к качеству испытаний, неопределенности измерений и методам, используемым при контроле качества ЛС. Два курса АРББАРБ в марте и октябре 2010 г. были посвящены СМК испытательных лабораторий, инспекционному и внутреннему контролю деятельности испытательных лабораторий, межлабо-раторным сравнительным испытаниям, методикам выполнения измерений и аттестации методик.
В мае 2010 г. Агентство США по международному развитию (иБА1Р) проводило обучение сотрудников ИЦ по конкретным методикам фармакопейного анализа ЛС: тонкослойной хроматографии, методам ВЭЖХ и титриметрии, был проведен углубленный курс обучения тесту «Растворение».
В ноябре 2010 г. Некоммерческим партнерством «Центр фармацевтического образования» было проведено обучение сотрудников ИЦ по теме: «Правила работы с микроорганизмами III и IV групп патогенности».
В 2010 г. сотрудники ИЦ прошли обучение в ГУД ПО «Академия стандартизации, метрологии и сертификации» по темам «Сертификация систем менеджмента качества по требованиям ГОСТ Р ИСО 2001-2008 и ГОСТ Р ИСО/МЭК 17025» и «Методики выполнения измерений. Разработка и аттестация».
Сотрудники ИЦ активно участвуют в учебной деятельности других структурных подразделений ФГБУ
«НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, а также в работе Центра образовательных программ ФГБУ «НЦЭСМП», делясь своими знаниями и опытом с коллегами и производителями ЛС.
Лаборатории ИЦ экспертизы качества ЛС, оснащенные самым современным оборудованием, являются серьезной базой не только для осуществления экспертизы качества ЛС в рамках государственной регистрации, но и для проведения научноисследовательских работ. Основные темы научных работ, проводимых в настоящее время, посвящены разработке, совершенствованию методов контроля ЛС, их гармонизации с международными фармако-пеями. Среди них:
• разработка принципов и методов контроля различных групп биотехнологических препаратов;
• определение бактериальных эндотоксинов в ЛС;
• совершенствование микробиологических методов контроля ЛС;
• разработка методик контроля стандартного образца каменовой кислоты;
• разработка хроматографических методик определения сорбиновой и бензойной кислот в фармацевтических препаратах;
• совершенствование методик ВЭЖХ-анализа лекарственных препаратов группы нитратов изосорбида;
• изучение и совершенствование методов контроля качества ЛС из группы «Аэрозоли»;
• разработка методов контроля качества ЛС на основе спектроскопии в ближайшей инфракрасной области.
Данные направления научных исследований вызваны тем, что за последние 3—4 года произошло заметное усложнение методик анализа лекарственных препаратов с применением для этих целей современного аналитического оборудования. Наиболее широко в настоящее время применяется ВЭЖХ для анализа различных групп лекарственных препаратов. В лабораториях ИЦ установлены десятки жидкостных хроматографов, в основном производства фирмы Agilent 1100 и 1200 серии, оснащенные самыми разнообразными детекторами, позволяющими анализировать широкий круг лекарственных препаратов, начиная от неорганических ионов и заканчивая белками и другими биологическими макромолекулами. К наиболее характерным особенностям современных методик оценки качества ЛС с применением ВЭЖХ можно отнести следующее:
1. Расширение применения режима термостати-рования колонки и проведения анализа при повышенной температуре. Данный режим позволяет не только повысить воспроизводимость и скорость анализа, но и в ряде случаев добиться разделения компонентов анализируемой смеси, которое невозможно осуществить при комнатной температуре.
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
2. Частое применение в методиках контроля качества ЛС режима градиентного элюирования, в том числе с использованием трех и более насосов, а также режима переключения потоков и изменения скорости потока растворителя в ходе хроматографического анализа. Подобный подход позволяет анализировать сложные, многокомпонентные лекарственные препараты.
3. Применение многоволнового детектирования для определения примесей в ЛС и детектора на диодной матрице для определения подлинности лекарственных препаратов (запись спектров поглощения). Необходимо отметить, что значительная часть хроматографов ИЦ оснащена данными детекторами.
4. Увеличение номенклатуры хроматографических колонок, которые применяются для анализа лекарственных препаратов многими фирмами-изготовителями с новыми типами сорбентов, свойства которых существенно отличаются от традиционных сорбентов. В последние годы достаточно часто применяются хроматографические колонки с размером частиц сорбента 1,5—2,0 мкм, позволяющие значительно сократить время анализа и уменьшить расход органических растворителей. Однако применение колонок с размером частиц сорбента 1,5—2,0 мкм сопряжено с повышением давления в гидравлической системе прибора при проведении анализа. В настоящее время лаборатории ИЦ оснащаются современными хроматографами, обеспечивающими давление в системе до 1000 атмосфер.
За последнее десятилетие изменились требования к качеству Л С у ведущих зарубежных фармакопей, возросла роль инструментальных методов анализа (электрофорез, спектроскопия, хроматографические
методы анализа). Следует отметить, что в Фармакопее США для анализа лекарственных препаратов органической природы уже практически отсутствуют титриметрические методы анализа.
Повысились требования к контролю посторонних примесей в субстанциях и готовых лекарственных формах, значительно сократилось применение для этих целей метода тонкослойной хроматографии и увеличилось использование метода ВЭЖХ. Некоторые фармацевтические субстанции анализируются на оптическую чистоту. Для контроля оптической чистоты начат выпуск новых типов сорбентов, содержащих оптически активные (хиральные) группировки, позволяющие разделять рацематы и конфигурационные изомеры.
В ведущих зарубежных фармакопеях вводятся требования по статистической обработке полученных результатов в целях повышения их достоверности. В этих условиях особую важность приобретает проводимая в ИЦ автоматизация проведения измерений.
Стремясь к лидерству в области экспертизы качества ЛС и аккумулируя передовой и зарубежный опыт, высокопрофессиональные кадры ИЦ успешно справляются с поставленными задачами.
Испытательный центр экспертизы качества ЛС в составе ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития Российской Федерации, оснащенный современным высокотехнологичным оборудованием, а также имеющий в штате квалифицированных специалистов, выполняет в настоящее время сложнейшие виды контроля качества представляемых на фармацевтическую экспертизу субстанций и различных лекарственных препаратов.
