CC BY
64
CREATION OF SYSTEM OF THE DOCUMENTATION OF THE ENTERPRISE ON REQUIREMENTS GMP AS AN ELEMENT OF MAINTENANCE WITH QUALITY OF MEDICAL PRODUCTS
Resume: Introduction of standard GMP is necessary step to working out of variety of the interconnected documents which are necessary for monitoring procedure of quality of medical products on manufacture.
Keywords: The pharmaceutical enterprise, control system of quality, rules GMP, quality of medicines.
КЭаПОРЫННЫИ К*ЖАТТАР ЖУЙЕСШ GMP ТАЛАПТАРЫНА СЭЙКЕС ДЭР1Л1К ЗАТТАРДЫН САПАСЫН КАМТАМАСЫЗ ЕТУД1Н Б1Р ЭЛЕМЕНТ!
РЕТ1НДЕ ЖАСАУ
Туйш: GMP стандартын енпзу eндiрiсте дэрЫк заттардыц сапасын тексеруге 1^ажетп 6ip-6ipiMeH байланыс^ан ^ужаттарды ецдеудН мацызды жолы болып табылады.
ТYйiндi свздер: Фармацевтикальщ кэсторын, сапа бас^ару жYйeсi, GMP ережелер^ дэртердН сапасы.
УДК:615.014.24:615.456.3/.4:615.014.83
В.А. ШЕВЧЕНКО2, В.С. БОНДАРЬ1, Е.А. БЕЗРУКАВЫЙ1
Национальный фармацевтический университет1, Институт повышения квалификации специалистов фармации2, г. Харьков
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ВЫБОРА СОСТАВА ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В ПОЛИМЕРНОЙ УПАКОВКЕ
В статье приведены основные критерии по выбору и обоснованию оптимального состава инъекционного препарата на основе теофиллина в ампулах из полиэтилена, исследована стабильность при производстве инъекционного лекарственного средства на основе теофиллина в полимерной первичной упаковке, обоснована необходимость использования и количественные характеристики компонентов буферной системы для создания наиболее востребованных лекарственных средств, обладающих минимальными побочными эффектами.
Ключевые слова: теофиллин, ампулы, полиэтилен, инъекционный раствор, состав, рН раствора.
Введение. Распространенность в окружающей среде аллергенов, способность поддерживать воспалительный процесс в бронхах медиаторами воспаления являются причиной возникновения бронхиальной астмы и других заболеваний бронхов. Эти состояния в первую очередь требуют применения средств симптоматической терапии - бронхолитических средств, ярким представителем которых является теофиллин, применяемый в медицине уже более 50 лет в традиционной лекарственной форме - раствор для инъекций в стеклянных ампулах [1,2].
Материалы и методы. Фирмами производителями выпускаются субстанции теофиллин-этилендиамин и теофиллин моногидрат. Теофиллин-этилендиамин легко растворим в воде, но препараты на его основе обладают значительными побочными эффектами из-за присутствия этилендиамина, теофиллин моногидрат мало растворим в воде, но менее токсичен [3,4]. На основании сказанного важной задачей служит получение наиболее востребованных лекарственных средств, обладающих минимальными побочными эффектами в современных видах первичной упаковки [5-9]. Предприятиями Украины выпускаются парентеральные препараты на основе теофиллина в стеклянных ампулах различных составов. Это использование диэтаноламина для повышения растворимости субстанции и применение буферной системы, с оптимальными пределами рН, позволяющие получить лекарственную форму в виде раствора [1]. Производство данного лекарственного средства в
полимерных ампулах отсутствует, поэтому в задачи наших исследований входило выбор оптимального состава и исследование стабильности при производстве инъекционного лекарственного средства на основе теофиллина в ампулах из полиэтилена.
Результаты. При создании инъекционной лекарственной формы на основе теофиллина в полиэтиленовых ампулах прежде всего были изучены физико-химические и структурные параметры основного действующего вещества теофиллина. Теофиллин представляет собой белый кристаллический порошок, мало растворимый в холодной воде, легко - в горячей, растворимый в кислотах и щелочах. При образовании водородной связи число доноров (1), акцепторов (4), площадь топологической полярной поверхности молекулы составляет (69), липофильность Lg Р (- 0,63), молекулярный объем (151), растворимость в воде Lg S н2о составляет (- 1,4), показатель константы ионизации рКа (8,9) [10].
Одним из основных физических параметров для инъекционных лекарственных форм является оптимальные пределы рН среды при которых сохраняется стабильность субстанции. Для чего нами рассчитаны пределы рН при которых ионизация действующего вещества является максимальной и, следовательно, осуществляется переход мало растворимой субстанции в ионизированную форму. Степень ионизации теофиллина рассчитывали по формуле:
а (%) = 100 / (1+10 f
При расчете использовали показатель константы ионизации теофиллина - 8,9. Данные по определению зависимости
степени ионизации теофиллина от рН среды представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Зависимость степени ионизации теофиллина от рН среды
рН раствора 100 / (1 +10 рКа - рН) а,%
5,0 100 / (1 +10 8,9 - 50) 1,26*10-4
6,0 100 / (1 +10 8,9 - 60) 0,13
7,0 100 / (1 +10 8,9 - 70) 1,25
8,0 100 / (1 +10 8,9 - 80) 11,19
9,0 100 / (1 +10 89 - 90) 55,74
10,0 100 / (1 +10 89 - 100) 92,67
11,0 100 / (1 +10 8,9 - 11,0) 99,92
12,0 100 / (1 +10 8,9 - 12,0) 99,22
Как видно из расчетов максимальная ионизация теофиллина происходит при рН среды от 10,0 и выше, что не желательно для инъекционных растворов, выпускаемых в стеклянных ампулах, в результате возможного выщелачивания стекла при хранении раствора в течение регламентируемого срока годности. На основании выше изложенного в задачи наших дальнейших исследований входило выбор состава буферной системы с пределами рН препаратов аналогов. Кроме того, снижение значений рН раствора и использование в качестве первичной упаковки ампул из полиэтилена позволит снизить риск получения некачественной продукции, приемлемой для
Количество натрия I 4 _ ацедата тригидрата, %
1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 -0 --
употребления в инъекционной терапии за счет высокого значения рН препарата.
Выбор составляющих основывался на том факте, что субстанция теофиллина хорошо растворима в щелочах, поэтому из щелочных компонентов буферных систем выбран натрия ацетата тригидрат, обладающий достаточной буферной емкостью в сочетании с натрия гидроксидом для получения необходимых пределов рН среды [11].
Определение оптимальных соотношений между компонентами буферной системы и их количеств проведены экспериментальным путем и представлены на Рисуноке 1.
Количество натрюц_ 02 гидроксида, %
^ 4- 0,18 -- 0,16 -- 0,14 -- 0,12 -- 0,1
-- 0,06 -- 0,04 -- 0,02 0
7 8
рН раствора
10
11
5
6
9
Рисунок 1 - Выбор количеств буферных компонентов для создания необходимого значения рН препарата
Таким образом, по результатам проведенных исследований установлено, что оптимальное соотношение между компонентами буферной системы составляет 7:1 для натрия ацетата тригидрата и натрия гидроксида соответственно при значении рН раствора - 9,25.
На рис. 2 представлена зависимость рН препарата от суммарной концентрации буферных веществ при выбранном соотношении.
При этом на оси абсцисс отложены значения коэффициента N1, который равен 1,0 при суммарной концентрации натрия ацетата тригидрата и натрия гидроксида 1,447 %. Множитель, обеспечивающий оптимальное значение рН, равный 1,8, позволяет определить буферную емкость полученного буферного раствора и, таким образом, обеспечить стабильные оптимальные пределы рН системы.
pH
10,5 10 9,5 9 8,5 8 7,5 7 6,5
0 0,2 0,4 0,6 0,
1 1,2
1,4 1,6 N
2 2,2 2,4 2,6 2,8 3
Рисунок 2 - Зависимость рН препарата от суммарной концентрации буферных компонентов системы
Обсуждение и заключение. В результате проведенных теоретических и экспериментальных работ обоснован рациональный состав парентерального лекарственного средства на основе мало растворимой в воде субстанции теофиллина в ампулах из полиэтилена, производимого на ООО «НИКО», г. Макеевка Донецкой области.
Выводы:
1. Обоснованы основные критерии выбора состава инъекционного препарата на основе теофиллина в полимерной первичной упаковке.
2. Рассмотрен методологический подход к разработке и обоснованию состава лекарственного средства.
3. Обоснованы необходимость использования и количественные характеристики компонентов буферной системы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова Компендиум 2010 - лекарственные препараты. - Киев: Морион, 2010. - С. 1388.
2. Фещенко Ю., Втторов О., Примушко Н. Ефектившсть та безпечшсть застосування препарату „ЕуфтЫ - Здоров'я" в лжуванш хрошчного обструктивного бронхп"у // Укр. пульмонолопчний журнал, 2004. - №3. - С. 37-99.
2 Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - М.: «РЛС-2007», 2006. - Вып. 15. - 1448 с.
3 Фещенко Ю., Смiрнов В., Втторов О., Громов Л. Еуфшш: новi технологи - бшьша безпечшсть // Вкник фармакологи та фармаци 2003. -№3.- С. 9-12.
4 Руководство 42-3.0:2011. Руководства по качеству. Лекарственные средства. Фармацевтическая разработка. - Киев: МЗ Украины, 2012. - 728 с.
5 Руководство 42-3.3:2004. Руководства по качеству. Лекарственные средства. Производство готовых лекарственных средств. - Киев: МЗ Украины, 2012. - 728 с.
6 Безуглая Е.П., Ляпунов Н.А., Бовтенко В.А. Методологический подход к фармацевтической разработке лекарственных препаратов и ее стандартизация // Фармаком. - 2008. - № 4. - С. 75-82.
7 Артемьев А.И. Требования к качеству упаковки для лекарственных средств // Новая аптека. - 2003. - №3. - С. 59-61.
8 Гоцуля Т.С., Самко А.В. Полiмернi матерiали у фармаци // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Т.12. - №3. - С. 153-156.
9 10.Пшенкина Н.Н. Прогнозирование связывания лекарственных веществ с альбумином на основе физико-химических свойств лигандов. // Ж. Фармакология. - 2011. - Т.12. - С. 980-989.
10 Руководства 42-3.6:2004. Руководства по качеству. Лекарственные средства. // Вспомогательные вещества. - Киев: МЗ Украины, 2012. -728 с.
V.A. SHEVCHENKO, V.S. BONDAR, E.A. BEZRUKAVII
Institute of professional development for Pharmacy, National Pharmaceutical University, Kharkov
THE SELECTION CRITERIA OF THE MANUFACTURE OF PARENTERAL DRUGS IN POLYMER PACKING
Resume: In the article basic criteria are resulted on a choice and ground of optimum composition of injection preparation on the basis of Theophylline in ampoules from a polyethylene, stability is investigational at the production of injection medication on the basis of Theophylline in the polymer primary packing, the necessity of the use and quantitative descriptions of components of the buffer system is grounded for creation of the most claimed medications, possessing minimum side effects.
Keywords: theophylline, ampoules, polyethylene, injectable solution composition, pH of the solution.
