CC BY
277
REFERENCES
1 Государственный стандарт СТ РК 1616-2006 «Надлежащая клиническая практика. Основные положения», утвержденный приказом Комитета по техническому регулированию и метрологии Министерства индустрии и торговли РК от 29 декабря 2006 г. № 575 «Об утверждении государственных стандартов»;
2 'Good Clinical Practice' Guideline E6R1 International Conference on Harmonization (1996) http://www.ich.org/products/guidelines/efficacv/article/efficacv-guidelines.html;
3 Title 21--Food and Drugs chapter I--Food and Drug Administration department of health and human services subchapter D--Drugs for human use Part 312 Investigational new drug application http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=312;
4 'Guidance for the Notification of Serious Breaches of GCP or the Trial Protocol Medicines and Healthcare products Regulatory Agency' MHRA http://www.mhra.gov.uk/home/groups/is-insp/documents/websiteresources/con060111.pdf;
5 Приказа Министра здравоохранения Республики Казахстан от 31 марта 2010 года № 222 «Об утверждении Перечня доклинических и клинических баз, имеющих право проведения доклинических и клинических исследований в здравоохранении»
6 EudraLex - Volume 10 Clinical trials guidelines http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/
7 Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 30 июля 2008 года № 425 'О создании Центральной комиссии по вопросам этики'
8 Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 744 «Об утверждении Правил проведения клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники»;
9 'Recommendations on the qualifications of inspectors verifying compliance in clinical trials with the provisions of Good Clinical Practice' EudraLex Vol. 10 Guideline http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/v10 chap4 en.pdf;
10 'Indemnity/insurance arrangements for Trust-sponsored clinical research trials' National Health Service United Kingdom http://www.hullhistorvcentre.org.uk/discover/consortium/guidance resource directorv/gcp forms/indemnitv insurance.aspx
К.С. ХАЖИДИНОВ, А.А. АЗЕМБАЕВ, А.Б. АБЖАЛЕЛОВ
РМК «Инфекцияга нарсы препараттар гылыми орталыгы»
ДЭР1Л1К ЖАБДЫКТАРДЫ (ЗАТТАРДЫ ) 9ИДЕУДЕП КЛИНИКАЛЫК СЫНАКТАР 0ТК1ЗУДЕ КАЗАКСТАНДАГЫ
ЬЩПАЛ ЕТЕТ1Н ФАКТОРЛАР
Туйш: 1.^аза^стан Республикасында клиникалы^ сына^тар етшзуге жа^сьдолайлы жагдай жасалып, ец жогары децгейге жетшз^ керек. 2.1^аза1^станда GCP -стандартарын енпзу - ултты^, улт уст (Кеден одагы) жэне халы^аралы^ талаптарды есепке алудыц уйлеспру жолдарымен журпз^ керек.
ТYйшдi свздер: жаца дэрЫк жабды^тарды (заттарды)ецдеу; ICH GCP - тиiмдi клиникалы^ практика; клиникалы^ база; орталы^ жэне жергЫкт комиссия; клиникалы^ сына^ маманы
К.С. ХАЖИДИНОВ, А.А. АЗЕМБАЕВ, А.Б. АБЖАЛЕЛОВ
РГП «Научный центр противоинфекционных препаратов»
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ПРИ РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В КАЗАХСТАНЕ
Резюме: 1. В Республике Казахстан необходимо довести до усовершенствования и создать благоприятные условия для проведения клинических испытании.
2. При внедрении стандартов GCP в Казахстане необходимо следовать гармонизированному подходу с учетом требовании национальных, наднациональных (Таможенного союза) и международных требовании.
Ключевые слова: Разработка новых лекарственных средств; надлежащая клиническая практика ICH GCP; клиническая база; центральная и локальная комиссия по вопросам этики; специалист клинических испытаний.
УДК 628.012.011.56
А.Е.КУСНИЕВА, А.А. АЗЕМБАЕВ
РГП «Научный центр противоинфекционных препаратов»
СОЗДАНИЕ СИСТЕМЫ ДОКУМЕНТАЦИИ ПРЕДПРИЯТИЯ ПО ТРЕБОВАНИЯМ ЙМР КАК ЭЛЕМЕНТ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВОМ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Введение стандарта GMP является необходимым шагом в разработке целого ряда взаимосвязанных документов, которые необходимы для проведения контроля качества лекарственных средств на производстве.
Ключевые слова: фармацевтическое предприятие, система управления качеством, правила GMP, качество лекарств.
Лекарственные средства являются особым видом продукции. К ним предъявляются высокие требования по безопасности и эффективности, обеспечиваемые на всех этапах разработки, испытаний, производства и реализации. Обеспечение качества является комплексной задачей, в которую входят: • использование материалов, отвечающих заданным требованиям;
производство продукции в помещениях и на оборудовании, гарантирующих выпуск продукции в соответствии с заданными требованиями;
• введение требований международных стандартов GMP на производстве;
• соответствие персонала требованиям к профессиональной подготовке, личной гигиене, исполнительности и добросовестности.
Одним из фундаментальных элементов обеспечения качества процесса производства является свод правил о надлежащей производственной практике GMP (Good manufacturing practice — GMP) лекарственных средств. [1-2] В определении, которое дано GMP Всемирной организацией здравоохранения, придается особое значение принципу создания контроля качества во время производства, который направлен на обеспечение высокого уровня качества и безопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекарственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности [2, 4]. 1. Принципы надлежащей производственной практики в отношении нормативно-технической документации Производитель лекарственных средств должен организовать контроль качества и производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя. Для достижения этой цели на предприятии на основе настоящего стандарта (Правил GMP) должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию контроля качества.
В связи с этим, для того, чтобы при производстве лекарственных препаратов строго выполнялись все нормативные требования, разработана и организована система управления качества. Служба качества на предприятии представлена отделом обеспечения качества и отделом контроля качества.[3-4] Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов.
1 Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:
2 Лекарственные средства разработаны с учетом требований стандарта и требований работе лабораторий.
3 На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом.
4 Ответственность и обязанности всех работников четко определены.
5 Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям.
6 Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль).
7 Аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.
8 Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).
9 Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями.
10 Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.
11 Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества. Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Точная, полная, актуальная документация предотвращает ошибки, возникающие вследствие устного общения, неправильного толкования слов, неполной или утерянной информации, обеспечивает постоянную воспроизводимость серии.
12 Промышленное производство лекарств регламентируется соответствующей нормативно-технической документацией (НТД), утвержденной в установленном порядке.
13 НТД должна обеспечивать повышение качества и эффективности лекарственных препаратов, постоянно совершенствоваться на основе достижений науки и техники и своевременно пересматриваться с целью замены устаревших показателей в соответствии с потребностями здравоохранения, населения, обороны страны и экспорта.
Схема 1 - Классификации документации
2. Структура организационно-технологической документации
В таблице приведены виды организационно-технологических документов.
Таблица 1 - Виды организационно-технологических документов
Наименование документа Назначение
Информация о предприятии, регистрационное досье, лицензия на производство и пр. Общая документация предприятия
Спецификация Документ, содержащий требования к материалам или продукции
Промышленный регламент, технологическая инструкция, инструкция по упаковке Документы, устанавливающие требования к процессам производства конкретной продукции
Инструкция (методика) Документ, устанавливающий требования, общие для производств различных видов продукции
Протокол на серию Документ, отражающий фактические данные о производстве конкретной серии продукции
Внутрипроизводственная этикетка Документ, идентифицирующий материалы или продукцию, содержащие указание их статуса в производстве
Технологическая документация должна быть составной частью документации системы контроля качества предприятия. К документации по контролю качества относят:
• спецификации на исходное сырье и готовую продукцию;
• методики отбора проб;
• методики и протоколы проведения испытаний (в т.ч. аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы);
• аналитические отчеты и/или паспорта;
• результаты контроля окружающей среды в производственных помещениях;
• протоколы аттестации (испытаний) аналитических методов. При составлении технологической документации должны учитываться результаты валидации технологических процессов.[3-4] Валидация (аттестация, испытания) направлена на повышение эффективности работы. Валидацию проводят:
при утверждении нового регламента производства или метода производства;
при существенных изменениях технологии, в т.ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса;
• для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов.
Каждое фармпроизводство имеет свои отличительные особенности. Это связано с выпускаемой номенклатурой лекарственных препаратов, особенностью проекта производства, Устава предприятия, его структуры, специфических особенностей выпускаемой продукции. Фармацевтическое предприятие должно иметь 10 основных стандартов предприятия, соответствующих всем разделам GMP:
• управление качеством,
• персонал,
• помещения и оборудование,
• технологическая документация,
• производство,
• контроль качества,
• контракты на производство продукции и выполнение анализов,
• рекламации и отзыв продукции,
• валидация,
• самоинспекция.
Особенности производства различных лекарственных средств содержатся в специфических требованиях Правил GMP и должны учитываться в основных стандартах предприятия. На базе 10 основных стандартов фармпредприятия пишутся положения о
структурных подразделениях, которые в свою очередь дают материал для написания должностных инструкций, а технологический регламент - рабочих инструкций и методик анализов.[2-3] Все это позволяет написать Досье предприятия, необходимое для лицензирования, формат которого предложен в результате проведенных исследований.
Система обеспечения качества предназначена для того, чтобы фармацевтическое предприятие могло гарантировать, что:
• разработка, испытания и изготовление лекарственных препаратов приведены с учетом требований GMP, GLP,GCP;
• производство обеспечено утвержденными технологическими регламентами и методиками, инструкциями, учитывающими правила GMP;
четко определена ответственность руководящего персонала за качество готового продукта, что должно быть установлено должностными инструкциями;
• контроль качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов проведены на стадиях их изготовления и/или поставки и перед применением в производстве;
• проведена регистрация всех производимых контрольных испытаний сырья, вспомогательных упаковочных и маркировочных материалов, полуфабрикатов и готовых продуктов постадийного контроля процесса производства, калибровки приборов и валидация;
• готовый продукт произведен в соответствии с утвержденными технологическими регламентами;
реализация готового продукта осуществлена только после получения соответствующего разрешения руководителя отдела контроля качества;
• имеется документация, позволяющая контролировать условия хранения продукта, сроки годности у производителя, а также при транспортировке и реализации.
Система контроля качества, включающая объекты контроля, контрольные операции и их последовательность, техническое оснащение, методы, средства механизации, автоматизации и компьютеризации контрольных операций, являются неотъемлемой частью производственного процесса. Выводы:
1. Система Контроля Качества является одним из основных требовании GMP, поэтому ее разработка и внедрение -составляет основу работы Отдела Контроля Качества.
2. создание Системы Контроля Качества - залог качества производимого лекарственного средства.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Береговых В.В., Иващенко Н.В., Рудакова И.П., Пятигорская Н.В., Мешковкий А.П., Ляпунов Н.А. "Управление качеством в фармацевтической промышленности"// Под редакцией член-корр., проф. Береговых В.В. - М.: 2004. - 400 с.
2 Туманов К.М. Формирование системы управления качеством на фармацевтическом предприятии на основе GMP.
3 Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции. // - М.: "Ремедиум", 2001.
4 СТ РК 1617-2006 Надлежащая производственная практика.
CREATION OF SYSTEM OF THE DOCUMENTATION OF THE ENTERPRISE ON REQUIREMENTS GMP AS AN ELEMENT OF MAINTENANCE WITH QUALITY OF MEDICAL PRODUCTS
Resume: Introduction of standard GMP is necessary step to working out of variety of the interconnected documents which are necessary for monitoring procedure of quality of medical products on manufacture.
Keywords: The pharmaceutical enterprise, control system of quality, rules GMP, quality of medicines.
КЭаПОРЫННЫИ К¥ЖАТТАР ЖУйЕСШ GMP ТАЛАПТАРЫНА СЭЙКЕС ДЭР1Л1К ЗАТГАРДЫН САПАСЫН КАМТАМАСЫЗ ЕТУД1Н Б1Р ЭЛЕМЕНТ!
РЕТ1НДЕ ЖАСАУ
Туйш: GMP стандартын енпзу eндiрiсте дэрЫк заттардыц сапасын тексеруге 1^ажетп 6ip-6ipiMeH байланыс^ан ^ужаттарды ецдеудН мацызды жолы болып табылады.
ТYйiндi свздер: Фармацевтикальщ кэсторын, сапа бас^ару жYйeсi, GMP ережелер^ дэртердН сапасы.
УДК:615.014.24:615.456.3/.4:615.014.83
В.А. ШЕВЧЕНКО2, В.С. БОНДАРЬ1, Е.А. БЕЗРУКАВЫЙ1
Национальный фармацевтический университет1, Институт повышения квалификации специалистов фармации2, г. Харьков
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ВЫБОРА СОСТАВА ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В ПОЛИМЕРНОЙ УПАКОВКЕ
В статье приведены основные критерии по выбору и обоснованию оптимального состава инъекционного препарата на основе теофиллина в ампулах из полиэтилена, исследована стабильность при производстве инъекционного лекарственного средства на основе теофиллина в полимерной первичной упаковке, обоснована необходимость использования и количественные характеристики компонентов буферной системы для создания наиболее востребованных лекарственных средств, обладающих минимальными побочными эффектами.
Ключевые слова: теофиллин, ампулы, полиэтилен, инъекционный раствор, состав, рН раствора.
Введение. Распространенность в окружающей среде аллергенов, способность поддерживать воспалительный процесс в бронхах медиаторами воспаления являются причиной возникновения бронхиальной астмы и других заболеваний бронхов. Эти состояния в первую очередь требуют применения средств симптоматической терапии - бронхолитических средств, ярким представителем которых является теофиллин, применяемый в медицине уже более 50 лет в традиционной лекарственной форме - раствор для инъекций в стеклянных ампулах [1,2].
Материалы и методы. Фирмами производителями выпускаются субстанции теофиллин-этилендиамин и теофиллин моногидрат. Теофиллин-этилендиамин легко растворим в воде, но препараты на его основе обладают значительными побочными эффектами из-за присутствия этилендиамина, теофиллин моногидрат мало растворим в воде, но менее токсичен [3,4]. На основании сказанного важной задачей служит получение наиболее востребованных лекарственных средств, обладающих минимальными побочными эффектами в современных видах первичной упаковки [5-9]. Предприятиями Украины выпускаются парентеральные препараты на основе теофиллина в стеклянных ампулах различных составов. Это использование диэтаноламина для повышения растворимости субстанции и применение буферной системы, с оптимальными пределами рН, позволяющие получить лекарственную форму в виде раствора [1]. Производство данного лекарственного средства в
полимерных ампулах отсутствует, поэтому в задачи наших исследований входило выбор оптимального состава и исследование стабильности при производстве инъекционного лекарственного средства на основе теофиллина в ампулах из полиэтилена.
Результаты. При создании инъекционной лекарственной формы на основе теофиллина в полиэтиленовых ампулах прежде всего были изучены физико-химические и структурные параметры основного действующего вещества теофиллина. Теофиллин представляет собой белый кристаллический порошок, мало растворимый в холодной воде, легко - в горячей, растворимый в кислотах и щелочах. При образовании водородной связи число доноров (1), акцепторов (4), площадь топологической полярной поверхности молекулы составляет (69), липофильность Lg Р (- 0,63), молекулярный объем (151), растворимость в воде Lg Б н2о составляет (- 1,4), показатель константы ионизации рКа (8,9) [10].
Одним из основных физических параметров для инъекционных лекарственных форм является оптимальные пределы рН среды при которых сохраняется стабильность субстанции. Для чего нами рассчитаны пределы рН при которых ионизация действующего вещества является максимальной и, следовательно, осуществляется переход мало растворимой субстанции в ионизированную форму. Степень ионизации теофиллина рассчитывали по формуле:
а (%) = 100 / (1+10 f
При расчете использовали показатель константы ионизации теофиллина - 8,9. Данные по определению зависимости
степени ионизации теофиллина от рН среды представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Зависимость степени ионизации теофиллина от рН среды
рН раствора 100 / (1 +10 рКа - рН) а,%
5,0 100 / (1 +10 8,9 - 50) 1,26*10-4
6,0 100 / (1 +10 8,9 - 60) 0,13
