CC BY
1974
© АЮШИЕВА С.Ц.
ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ
С.Ц. Аюшиева
Красноярская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. И.П.
Артюхов, гл. врач курорта «Аршан», Республика Бурятия - В.И. Сонголов
Резюме. В данной статье представлен обзор по основным медикаментозным и природным средствам, применяемым при патологии гепатобилярной системы. Отражена классификация гепатопротекторов по механизмам их действия, а также показания к применению основных групп данных препаратов. Особое внимание уделено большой группе растительных гепатозащитных средств, механизмом их действия в соответствии с их химическим составом. Приведены таблицы лекарственных растений, БАДов, по гепатопротекторному и желчегонному действию, в результате клиникоэкспериментальных исследований.
Ключевые слова: гепатопротекторы, флавоноиды, фосфолипиды, перекисное окисление липидов, лекарственные растения, печень.
Печень вовлечена во многие патологические процессы, и ее повреждения вызывают серьезные нарушения, в том числе на организменном уровне нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты. Печень относится к органам, способным к регенерации после повреждений, благодаря клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов реакции острой фазы и синтезу ряда веществ в организм человека протекторной природы. Наиболее часто повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы [10].
В последние десятилетия диффузные заболевания печени, имеющие преимущественно вирусную этиологию заняли прочные позиции среди наиболее актуальных проблем современной медицины, поскольку снижают качество жизни больных, приводят к инвалидности. В последние годы существенно расширены знания в области этиологии, иммуногенеза, патоморфологии этих заболеваний, увеличены возможности диагностики и специфической профилактики. Наиболее сложным и далеким от решения остается вопрос терапии больных острым и хроническим вирусными гепатитами (ВГ), стеатогеппатитов алкогольной и неалкогольной этиологии. В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени, программа комплексной терапии такой патологии включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление патологического возбудителя, его элиминацию и санацию организма. В клинической практике этиотропную терапию применяют только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения. Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющий целью адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных и разновременных звеньев патогенеза. При этом нужно отметить, что универсализм основных звеньев патогенеза различных поражений печени и позволяет при всей полиэтиологичности данной патологии использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, основу которой могут составлять лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки [1, 8, 13, 21, 26, 30].
Обсуждая патогенетическую терапию ВГ, следует рассмотреть общие положения и некоторые особенности при острых и хронических инфекциях.
При острых ВГ в разгар заболевания выявляют признаки нарушения функции печени, причем степень их выраженности соотноситься с тяжестью течения заболевания. Несмотря на наличие диффузного поражения печени, цитолиза и дистрофии гепатоцитов в большинстве случаев заболевания протекают в легких и среднетяжелых формах, что обусловлено огромными компенсаторно-приспособительными возможностями этого как данного органа, так систем и в целом организма. Например, ВГА - острое,
самолимитирующее заболевание, отличающееся доброкачественным течением, в большинстве случаев представлено легкими малосимптомными формами. Легкие формы ВГ по существу не нуждаются в медикаментозной терапии. Основная задача лечебных мероприятий заключается в создании оптимальных условий для саногенеза и репарации печеночной ткани. Это достигается ограничением различных нагрузок на печень как орган, участвующий в метаболизме детоксикации, пищеварении и регуляции обменных процессов. В связи с этим решающее значение приобретает соблюдение режима -постельного в остром и щадящего в периоде реконвалесценции, а также строго регламентированного лечебного питания [36].
При легких формах острого ВГ лечение может быть ограничено соблюдением режима и диеты. При этом оправдано применение витаминов, препаратов ферментов (панзинорм, панцитрат, мезим-форте и др.). При диффузных заболеваниях печени особенное значение приобретает установка «не навреди», так как любые неоправданные лечебные препараты могут служить дополнительной нагрузкой на дефектную печень [5].
Проявление тяжелых форм ВГ свидетельствует об истощении резервов органа и организма в целом, истощения компенсаторно-адаптационных механизмов, что обосновывает применение широкого спектра, но взвешенного, патогенетических средств терапии. В качестве медикаментозных средств, оказывающих гепатопротекторное действие, повышающих устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям, используется большая группа медикаментозных препаратов, ее образуют лекарственные препараты различного происхождения (животного, растительного, синтетического) [3,6,16]. Для фармакологической коррекции различных заболеваний органов гепато-билиарной системы, в зависимости от этиологических факторов, особенности патогенеза и клинических проявлений применяются лекарственные препараты, которые условно можно разделить на следующие группы средств:
1. Влияющие на процессы тканевого обмена (витамины, аминокислоты и
гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены);
2. Повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов (адсорбенты, антидоты);
3. Желчегонные;
4. Противовирусные и атимикробные;
5. Иммуномодуляторы;
6. Противовоспалительные (стероидные и нестероидные);
7. Ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих
метаболизм ксенобиотиков;
8. Гепатопротекторы;
9. Антиоксиданты.
Ассортимент лекарственных средств, применяемых при заболеваниях гепатобилиарной системы, насчитывает более тысячи наименований. Однако, среди такого многообразия выделяют сравнительно небольшую группу препаратов, оказывающих избирательное действие на печень -гепатопротекторов. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Основные требования к идеальному гепатопротектору предъявляются следующие: достаточно полная абсорбция, наличие эффекта «первого прохождения» через печень, выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений, возможность уменьшать воспаление, подавление фиброгенеза, стимуляция регенерации печени и естественного метаболизма при патологии печени, экстенсивная энтерогепатическая циркуляция, отсутствие токсичности [19, 20, 22].
Классификация препаратов гепатопротекторного действия
1. Содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши: гепабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор.
2. Естественные или полусинтетические флавоноиды других растений: хофитол катерген
(цианиданол), ЛИВ-52 (гепапив).
3. Органопрепараты животного происхождения: сирепар, гепатосан.
4. Эссенциальные фосфолипиды: эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир
5. Препараты разных групп: бемитил, адеметионин (гептрал), кислота липоевая (тиоктацид), гепа-мерц(орнитин), урсодезоксихолевая кислота (урсофальк), нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, натрия нуклеинат), милдронат.
Показаниями к применению гепатопротекторов являются хронический гепатит, циррозы, токсические поражения печени, неспецифические реактивные изменения печени при разнообразной патологии органов [7, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 32].
В развитии патологии печени в последнее время ведущую роль уделяют перекисному окислению липидов (ПОЛ). Принимая во внимание ПОЛ, представляется наиболее важным в лечении патологии гепатобилиарной системы применение антиоксидантных средств. С этой целью используются в качестве гепатопротекторов витамины группы Е, А, С, ферментные антиоксиданты супероксиддисмутазы, что ведет к ингибированию процессов ПОЛ, стабилизации мембран гепатоцитов и ускорению репаративных процессов в печени. Подобный гепатопротекторный эффект отмечается при введении селен содержащих соединений, производных тиобарбитуровой кислоты, Б-содержащих органических соединений и спиртов, а также рутина и венорутона, гидрофильного аналога витамина Е-тролокса, антиоксидантов класса 3-оксиперединов, дибутанола, липоевой кислоты, биотина, способных ингибировать ПОЛ [17, 31, 33, 34, 35].
Подходы к лечению болезней, обусловленных ПОЛ, можно сгруппировать по трем направлениям:
1) элиминация триггерных факторов - прекращение приема алкоголя, противовирусная и антибактериальная терапия, назначение медьхелатирующих препаратов;
2) предотвращение накопления СЖК в печени - прекращение приема алкоголя, снижение массы тела, компенсация сахарного диабета;
3) применение экзогенных антиоксидантов - а-токоферола и каротина, флавоноидов, микроэлементов (М^, Бе, 2п) и др.
Рассматривая второй и третий подходы, имеет смысл обратить внимание на эссенциальные фосфолипиды, основным действующим веществом которых служит / ,2-дилинолеилфосфати-дилхолин (ДЛФХ). Последний участвует в регуляции липидного обмена в гепатоцитах, обладает антифибротической и антиоксидантной активностью [2].
По своей химической структуре фосфолипиды сходны с триглицеридами, но в их молекуле одна из жирных кислот замещена остатком фосфорной кислоты. Основными фосфолипидами являются лецитин (фосфатидилхолин), фосфатидилэтаноламин, фосфатидил инозитол, фосфаседилсерин, фосфатидная кислота [4, 11].
Фосфолипидные препараты, являясь составной частью цитоплазматических мембран клетки, способствуют восстановлению структуры, замещают дефекты поврежденного липидного слоя биологических мембран и восстанавливают ее физико-химические свойства. Наиболее известным и давно применяемым гепатопротектором является эсенциале, комплексный препарат, содержащий диглицериновые эфиры холинфосфорной кислоты. Он препятствовует развитию воспалительного процесса, некрозу гепатоцитов, снижению в них активности ферментов митохондрий и эндоплазматического ретикулума, лизосом. Эти препараты стимулируют антитоксическую функцию печени, препятствуют инактивации цитохрома Р-450. Эссенциале в отличие от других гепатопротекторов в большей мере активирует восстановленный глютатион конъюгации ксенобиотиков [14].
В настоящее время на фармакологическом рынке Российской Федерации предлагается ряд лекарственных препаратов и БАДов, содержащих эссенциальные фосфолипиды, и рекомендуемых в качестве гепатопротекторов: эсссенциале,
эссенциале-Н, эссенциале форте-Н, эсливер форте, эсселфорте, бренциале форте (табл.1).
Таблица 1
Препараты и биологически активные добавки, содержащие эссенциальные
фосфолипиды (Гуревич, 2003)
Название Фармакологическая группа Примечание
Лимолецитин Гепатопротекторы БАД
Облепиховое масло Дерматотропное средство Для местного применения
Тыквеол Гепатопротекторы БАД, содержит комплекс БАВ, получаемых из тыквы, в т. ч. витам. и микроэлементы
Хеласететик Гепатопротекторы БАД, содержит витамин Е
Эссенциале-Н Гепатопротекторы Не содержит витаминов
Эссенциале форте - Н Гепатопротекторы Не содержит витаминов
Эссливер форте Г епатопротекторы Содержит витамины
Эссел форте Гепатопротекторы Не указано о наличие или отсутствие витаминов
Бренциале форте Гепатопротекторы Не указано наличие или отсутствие витаминов
Наиболее известными гепатопротекторами, применяемыми исследователями в качестве эталона при разработке новых препаратов являются средства, полученные из растений расторопши пятнистой (остро-пестрой, БПуЬиш шапапиш Ь). Действующим началом препаратов из плодов данного растения являются флаволигнаны, силибинин 50 %, так же изоселебенин, силихристин и силидианин, имеющие фенилхромановую структуру. Близкие по составу и действию препараты производятся в разных странах мира под различными названиями: карсил, легалон, силибин, апигепар. Силибор представляет собой сумму флаволигнанов, получаемых из плодов расторопши (табл. 2) [15, 18].
Таблица 2
Лекарственные растения, содержащие флавоноиды, с выраженным гепатопротекторным
действием
Название растения, препарат Основные биологические активные вещества Фармакологическое действие
Расторопша пятнистая (остро-пестро, Silybum marianum L.). Препараты силибор (Siliborum), силимарин. Carsil, Silimarin, Silibin Apihepar, Hepadestal Флаволигнан,силибинин 50%,изосилибинин, силихристин ,силидианин Гепатозащитный эффект, антиоксидантное, ингибирование ПОЛ, мембраностабилизирующее, гепатопротекторное
Календула лекарственная (Calendula officinalis L.), препарат калефлон Сумма фенольных соединений, производных флавоноидов и фенолкарбоновых кислот Мембраностабилизирующее действие, гастропро-тективное и гепатопро-текторное
Ландыш дальневосточный (Convallaria Keiskei Mig) (Liliaceae), препарат конвафлавин Сумма флавоноидов 17 %: кеозид, гиперозид, квертецин Желчегонное, спазмолитическое, гепатозащитное
Флакумин из листьев скумпии Сумма флавоноидных агликонов Желчегонное, спазмолитическое, гепатозащитное
Флакозид из листьев бархата амурского, бархата Лаваля Флавоноидный гликозид Гепатозащитное
Володушка многожильчитая (Bupleurum multinerve), препарат «Буплеурин» Флавоноиды (кверцетин, изорамнетин, рутин, изокверцетрин,нарциссин) Капилляроукрепляющее, антигистаминное, противовоспалительное, желчегонное.
Датиска коноплевая, препарат «Датискан» Сумма флавоноидов Гепатозащитное, желчегонное
Солянка холмовая (Salcola соШпа T pall, салсоколлин, лохеин жидкий экстракт), экстракло. Флавоноиды, алколоиды, бетаин Антиоксидантное, ингибирующее ПОЛ, гепатопротекторное, желчегонное
Маакия амурская (Maakia amurensis Rupr.et maxim), препарат максар (из ядровой древесины) Полифенольный комплекс, включающий изофлавоны: формонетин, генистеин, ретозин и др. Уменьшение воспалительных, дистрофических, некротических нарушений, ангиопролиферативная активность
Бессмертник песчаный, (Helichrysum arenarium), препарат фламин Сумма флавоноидов (апигенин, нарингенин, квертецин, кемпферон и их гликозиды) Желчегонное действие
Пижма обыкновенная (Tanacetum vulgare L), препараты танацехол, танафлон Эфирные масла (сесквитерпеновые лактоны и туйон, флавоноиды (квертецин, изорамнетин, апигенин, лютеолин, диосметин) Желчегонное, глистогонное
Карагана гривастая (Caragana jubata (Pahas) Poirt), суммарный препарат 7,3 % дубильные вещества, 1,85 % сапонины, 1,05 % флавоноиды, 0,66 % эфирные масла Гепатопротекторное
Гепатопротекторный механизм действия этой группы препаратов определяется стимуляцией активности РНК-полимеразы 1 и рибосомального синтеза белка в гепатоцитах, а также антиоксидантным эффектом. Данная группа этих соединений используется в качестве наиболее эффективных гепатопротекторов в клинической практике. Использование лекарственных растений с высоким содержанием флавоноидов, способствует ингибированию процессов ПОЛ, препятствует развитию дистрофии, некрозов гепатоцитов, гиперферментемии и холестазу. Эта же группа препаратов издавна используется в качестве эффективных желчегонных средств, обладающих благоприятным влиянием на функциональное состояние печени [5].
Другим классом биологически активных веществ, обладающих гепатопротекторным действием являются сапонины: производные глицирризиновой кислоты, используемые в настоящее время при лечении хронического гепатита (глицирам, глицирризин в виде водного экстракта из корней солодки, сапонин В2) [17, 18].
Имеются данные об антигепатотоксическом действии различных растений - лимонник китайский и другие представители семейства Ма§поНасеа, препараты женьшеня, тысячелистник азиатский, чистотел большой, полынь горькая, полынь метельчатая, клевер лупиновый, люцерна посевная [18].
Многие растительные средства отнесены к гепатопротекторам, хотя не достаточно изучены их биологически активные вещества. Гепатопротекторное действие многих растительных препаратов исследователи связывают с действием веществ фенольной природы. Фенольные соединения обладают выраженным антиоксидантным действием являются универсальными стабилизаторами биологических мембран, обладают выраженным гепатозащитным, спазмолитическим, противовоспалительным,
ангиопротективным действиями.
Существенным преимуществом БАВ фенольной природы перед другими классами природных соединений является их малая токсичность (календула лекарственная, маакия амурская, астрагал эспарцетный, зубчатка поздняя) [9].
К антиоксидантам растительного происхождения относятся и пищевые растения: артишок, сок редьки, экстракт чеснока, рисовые отруби, водный экстракт моркови, семена подсолнечника, соя. К препаратам, содержащим экстракт артишока относятся -гепар SL, карминагал, гевехол. На основе растительных фосфолипидов разработан отечественный препарат фосфолив, всесторонне изучался эплир, гепатозащитное средство фосфолипидной природы, полученное из иловой грязи, представляющее собой экстракт полярных липидов, содержащий фосфолипиды и каротиноиды [17].
Таким образом, в гепатологии фосфолипидные препараты считаются одним из наиболее эффективных вариантов гепатопротекторных веществ (табл. 2). В тибетской медицине для лечения заболеваний печени используются широкий диапазон лекарственных средств, при чем предпочтение отдавалось многокомпонентным препаратам (норбу-дун-тан, Диг-да-шитан и др.). По основным источникам их число достигало 67, в состав которых входило более 100 видов растений флоры Забайкалья. В состав этих сборов наиболее часто входит шафран посевной, в Забайкалье в качестве шафрана посевного применяется календула лекарственная [3].
Сложность вмешательства в патологический процесс, многообразие функций печени, потребность оптимального сочетания биологически активных веществ, способствующих восстановлению органа, определяют необходимость применения много компонентных препаратов с выраженным лечебным действием, не вызывающих токсических реакций, не обладающих побочными воздействиями. В литературе представлены данные, свидетельствующие об эффективности сложных препаратов: натермановских фиточаев, «закарпатского чая», аюрведических, китайских, индийских, средств традиционной медицины, суммарных таблетированных препаратов (гепатогард, гепона, гепабене) [12,
18, 19].
В результате интенсивного поиска гепатопротективных средств в последние годы достигнуты значительные успехи в изучении, разработке и создании новых растительных препаратов. Комплексные препараты способствуют более рациональному использованию растительного сырья, обладают рядом преимуществ перед существующими сборами, настоями и отварами из-за использования новых технологических процессов (экстракция биологически активные вещества), стандартизации и удобства хранения, а главное дозирования лекарственного средства [19].
Приведенный обзор литературных сведений показывает, что из общего числа работ по созданию и применению гепатопротекторов большинство посвящено исследованию средств растительного происхождения. Основание тому - высокая безвредность, выраженность действия, доступность источников получения, экономичность. Наряду с этим недостаточно изучена возможность применения средств минерального и животного происхождения естественных природных источников (курортов местного значения) в качестве гепатопротекторов.
В патогенетической терапии хронических заболеваний печени и желчного пузыря имеет значение комплекс лечебно-профилактических мероприятий: диетотерапия,
режим труда и отдыха, эффективность диспансеризации на амбулаторном этапе, информирование больного об этиопатогенезе заболевания. Необходимо среди средств патогенетической терапии помимо растительных природных средств использовать другие естественные природные факторы, такие как санаторно-курортное лечение.
THE BASIC GROUPS OF HEPATOPROTECTORS
S.TS. Ayushieva Krasnoyarsk state medical academy The review, concerning basic medical and herbal remedies, which are used in pathology of hepatobilary system is given. The classification of hepatoprotectors, in accordance with mechanisms of action and also recommendations for use is presented. The group of plant hepatoprotectors, its mechanisms of action and chemistry were given in this srticle. Tables of herbal remedies, biologically active substances, in accordance with hepatoprotective and cholagogue action are available.
Литература
1. Ажунова Т.А. Патогенетические механизмы лекарственных гепатопатий и их фармакокоррекция растительными препаратами: атореф. дис.. д-ра мед. наук. - Улан-Удэ, 1998. - 36 с.
2. Бабак О.Я. Первый клинический опыт применения препарата Эссенциале-Н на Украине // ^milium med., Экстра-вып. - 2001. - С. 11-14.
3. Базарон Э.Г., Асеева Т. А. «ВАйдурья-онбо» - трактат индо-тибетской медицины. -Новосибирск, 1984.
4. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. -Киев: Наукова думка, 1976.
5. Баторова С.М., Дашинамжилов Ж.Б., Николаев С.М. Поиск гепатопротекторных препаратов из арсенала Восточной медицины для лечения больных пожилого возраста // Вестн. Бурят. унив-та, Серия 11. - Улан-Удэ, 2003. - С. 123-128.
6. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 539 с.
7. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Болезни органов пищеварения. - 2001. - № 1. - C. l6-18.
8. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени // Бол. орг. пищеварения. - 2001. - № 1. - С.14-18.
9. Георгиевский В.Л. Биологически активные вещества лекарственных растений. -Новосибирск: наука. сиб. отд, 1990. - 333 с.
10. Губергриц Н.Б.Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификации. Диагностика и лечение. - Донецк: 000 «Лебедь», 2002. - 166 с.
11. Гундерманн К. И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клин. перспект. гастроэнтеролог. гепатол. - 2002. - №3. - С. 21-24.
12. Дегтярева И.И., Оседло Г.В.и др. Обоснование применения гепабене для лечения больных с хроническими гепатитами токсической этиологии и жировой дистрофии печени в сочетании с хроническими заболеваниями желчного пузыря // Сучастна гастроэнтерол. -2001. - № 23. - C .51-54.
13. Ивашкин В.Т, Шульпекова Ю.О. Не алкогольный стеатогепатит // Бол. орг. пищевар. - 2000. - № 2. - С. 41-46.
14. Николаев С.М., Цыренжапов А.В., Самбуева З.Г. и др. Мембраностабилизирующее действие природных ксантоновых соединений // Фитотерапия в Украине. - 2001. - № 3 -С. 26-29.
15. Николаева Г.Г., Глызин В.И., Патудин А.В. Химический состав некоторых видов горечавок // Оценка биологической активности растений Забайкалья. - Улан-Удэ,
1985. - C. l04-113.
16. Сравнительная характеристика современных гепатопротекторов // Доктор. - 2001.
- № 2. - С. 43-47.
17. Сыров В.Н., Хусбактов В.А., Гукасов В.М. и др. Антиоксидантная активность некоторых растительных фенольных соединений // Химико-фармацевт. журнал. - 1987. -№ 1.- С.59-62.
18. Телятьев В.В. Полезные растения Центральной Сибири. - Иркутск: BOCT. -Сиб.кн. изд-во, 1985. - 417 с.
19. Убеева И. Л. Фитотерапия повреждений органов гепатобилиарной системы (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис.. д-ра мед. наук. -Улан-Удэ, 1998. - 49 с.
20. Убеева И.Л., Убеева в.г., Батуева Б.Д. и др. Особенности влияния поливи-тохола при вирусном гепатите В // Вест. Бурят. унив-та. Серия 11. - Улан-Удэ, 2003. - С. 28-32.
21. Харченко Н.В. Гепатология: проблемы и поиски. Особенности течения и заболеваний и оптимизации лечения // Доктор. - 2001. - № 2. - С. 6-7.
22. Шпагина Л. А.. Герасименко О.Н., Бобров С.В. и др. Использование эссенциальных фосфолипидов при дистрофии печени профессионального генеза // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. - 2000. - №l, Прилож. 9. - С. 28.
24. Eriksson L.S., OlssonR., Glauman Н. et al. Ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis. А Swedish multicenter, double-blind, randomised controlled study // Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32. - Р. 179-186.
25. Farinati F., Cardin R., Bortolami М. et al. Estrogen receptors and oxidative damage in the liver // J. Hepatol. - 2002. - Vol. 36, N 1. - 270 P.
26. Fromenty В, BersonA., Pessayre D. Microvesicular steatosis and steato-hepatitis: role of mitochond-rial dysfunction and lipid peroxidation // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26, N 1. - Р. 1322.
27. Hendrickse М., Rigney Е., Giaffer М.Н. et al. Low-dose methotrexate in primary biliary cirrhosis: long-term results of placebo-controlled trial // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - Р. 248.
28. Kaplan М.М. Treatment of primary biliary cirrhosis with low-dose weekly methotrexate // Gastroenterology. - 1991. - Vol. 101. - Р. 1332-1338.
29. Kaplowitz N. Mechanisms of liver сеП injury // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32, N 1. - Р. 3947.
30. Kilmurry М., Heathcote E.J., Cauch-Dudek К. et al. Is the Мауо model for predicting survival useful after the introduction od ursodeoxycholic acid treatment for primary biliary cirrhosis? // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - Р. 1148-1153.
31. Kuntz Е., Kuntz H-D. Hepatology Principles and practice. - Berlin: Heidelberg: Springer Yerlag, 2002. - Р. 56-59.
32. Lacerda M.F., Ludwig J., Dickson E.R. et al. Antimitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 90. - Р. 247-249.
33. Lombard М., Portmann В., Neuberger J. Cycloserin А treatment in primary biliary cirrhosis: results of а long-term placebo controlled trial // Gastroenterology. - 1993. - Vol.
104. - Р. 519-526.
34. Pera N. Phung N.. Farrell G.C. Oxidative stress in hepatic fibro genesis: implications from а nutritional model of nonalcoholic steatohep-atitis // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. -P. 493.
35. Pessayre D. Liver failure and mito-chondrial disease // W.F. Balisteri, К. Lindsay, S.
Stucker, editors. AASLD 1999 Postgraduate Course. - Dallas, 1999. - Р. 147-157.
36. Pessayre D, Marnouri А., Froтeпty В. Non-alcoholic steato-hepatitis: potential causes and pathogenic mechanisms // Hepatology. - 2000. - Falk symposium 117. -Kluwer Academic Publishers, 2000. - Р. 57-76.
37. иепо T., Sugawara H., Sujaku K. et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients in fatty liver // J. Hepatol. - 1997, Vol. 27. - Р. 103-107.
