Возможности фармакологической протекции функций печени Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615:616.36

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОТЕКЦИИ ФУНКЦИЙ ПЕЧЕНИ В. Е. Новиков, Е. И. Климкина

Смоленская государственная медицинская академия

При заболеваниях печени, особенно инфекционного и токсического генеза, развиваются серьезные нарушения ее функций: метаболической, детоксикационной, синтетической и др. Нередко болезни печени, заканчивающиеся выздоровлением, оставляют "след" метаболического нарушения, который сохраняется на многие годы, а порой переходит в болезнь, требующую лекарственной терапии [75, 84, 118]. Для фармакологической протекции подобных нарушений функций печени часто используют гепатопротекторные средства.

Гепатопротекторы - лекарственные средства, улучшающие метаболические процессы в печени, повыщающие ее устойчивость к патогенным воздействиям, а также способствующие восстановлению ее функций при различных повреждениях [54]. Гепатопротекторный эффект в той или иной степени могут проявлять различные фармакологические средства, улучшающие метаболические процессы в организме, ингибирующие перекисное окисление липидов (ПОЛ), обладающие антигипоксической активностью, защищающие митохондриальные и микросомальные ферменты от повреждения, замедляющие синтез коллагена и повышающие активность коллагеназы [73, 106]. Таким образом, группа гепатопротекторов весьма гетерогенна и включает вещества различного химического строения с разнонаправленным воздействием на метаболические процессы [12, 13]. Гепатопротекторные средства можно классифицировать на биофлавоноидные, фосфолипидные, производные аминокислот, селеносодержащие, препараты животного происхождения, синтетические, препараты урсодегидрохолевой кислоты, препараты других групп.

Биофлавоноидные гепатопротекторы

В 1969 г. из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L.) была выделена группа флавоноидных соединений, оказывающих гепатотропное действие. Эта группа соединений была обозначена как силимарин (Silimarin). В дальнейшем из флавоноидного комплекса расторопши пятнистой выделены изомерные соединения полигидроксифенолхроманонов, главными из которых являются силимарин, силибинин, силидианин и силикристин. Все соединения имеют фенилхроманоновую структуру, являются истинными антиоксидантами и обладают гепатопротекторной активностью [73]. Среди гепатопротекторов биофлавоноидной природы наиболее изучены и в широком ассортименте предложены к клиническому применению препараты, содержащие в качестве основного действующего вещества силимарин [14]. Силимарин является действующим веществом препаратов под коммерческими названиями: гепадестал, гепарсил, карсил, легалон, лепротек, силарин, силген, силегон, силибор, силимарин, соматрон, флавобион и др. Он также входит в состав комбинированных препаратов гепабене, гепатофальк-планта, сибектан, галстена.

Гепатопротекторное действие силимарина обусловлено его антиоксидантными,

мембраностабилизирующими и стимулирующими репаративный потенциал печеночных клеток свойствами [129, 154]. К их числу относятся: защита биологических мембран от токсинов в результате ингибирования их захвата гепатоцитами, стабилизации клеточных мембран и включения в них фосфолипидов (репарация мембран); повышение обезвреживающей функции гепатоцитов, связанное с увеличением пула глутатиона в гепатоците и возрастанием активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков (в частности супероксиддисмутазы); антиоксидантное действие, обусловленное связыванием свободных радикалов, торможением реакций избыточного перекисного окисления липидов в результате ингибирования фермента липооксигеназы, снижения содержания малонового диальдегида и уменьшения расхода глутатиона; антифибротическое действие, связанное с влиянием на трансформирующий фактор роста b и экспрессию генов матрикса в стеллатных клетках (клетках Ito), а также с повышением клиренса свободных радикалов и непосредственным подавлением синтеза коллагена; повышение белково-синтетической функции печени; ингибирование синтеза холестерина в результате уменьшения активности микросомальной гидроксил-СоА-редуктазы; противовоспалительное и иммуномоделирующее действие, обусловленное уменьшением активности макрофагальных клеток, участвующих в презентации антигенов [132].

В фармакодинамике силибинина ведущими являются мембраностабилизирующие и метаболические свойства. Мембраностабилизирующее действие реализуется несколькими путями: биохимическим

взаимодействием силибинина с мембранами гепатоцитов, его способностью ингибировать активность цАМФ и, как следствие, понижать содержание кальция внутри клеток, угнетать кальций-зависимый процесс активации фосфолипаз. Метаболическое действие связано со стимуляцией биосинтеза белка и ускорением регенерации поврежденных гепатоцитов. Силибинин специфически стимулирует РНК-полимеразу I в клеточном ядре, что активирует транскрипцию и скорость синтеза р-РНК в клетках печени. Последнее, в свою очередь, приводит к увеличению количества рибосом и активации биосинтеза структурных и функциональных белков. Стимуляция белоксинтетической функции гепатоцитов имеет большое значение для процессов регенерации в печени. При этом силибинин не оказывает влияния на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках с максимальным уровнем синтеза ДНК, что исключает возможность пролиферативного действия [14, 106, 129].

Указанные механизмы действия на гепатоцит определяют терапевтическое значение препаратов, содержащих биофлавоноиды расторопши, при диффузных заболеваниях печени. Так, в многочисленных исследованиях, посвященных изучению действия силимарина, показана его высокая эффективность при лечении больных с хроническими гепатитами и циррозами, токсическими поражениями печени, в том числе вызванными алкоголем, лекарственными препаратами, ядохимикатами, солями тяжелых металлов и др. [106]. Силимарин обладает желчегонными свойствами благодаря наличию у него одновременно холеретического и холекинетического действия. Холерез развивается благодаря повышению секреции желчных кислот и электролитов гепатоцитами. Холекинетический эффект связан со снижением тонуса сфинктеров желчевыводящих путей [129].

В последние годы у силимарина обнаружены противоопухолевые свойства, обусловленные его способностью угнетать циклооксигеназу и липооксигеназу, активность которых повышается при злокачественных новообразованиях печени, толстого кишечника, поджелудочной, молочной желез, легких, кожи и мочевого пузыря [142]. При отравлении бледной поганкой показано лечебное действие силибинина (противодействие яду ?-амантину). Главным механизмом такого действия силибинина считается его способность блокировать соответствующие участки связывания на клеточной мембране и транспортные системы, обеспечивающие перенос токсических веществ через мембрану [164]. Флавоноиды расторопши проявляют иммуномодулирующие свойства при алкогольной болезни печени, способствуя снижению цитотоксического звена (цитотоксических лимфоцитов СБ8+), снижению продукции ?-глобулинов и повышению скорости бластрансформации лимфоцитов [120].

В состав комбинированного препарата гепабене наряду с флавоноидами расторопши пятнистой входит экстракт дымянки аптечной, основным действующим веществом которой является производное фумаровой кислоты - алкалоид протопин. Он увеличивает желчевыделение, активирует продукцию холецистокинина и секретина, что повышает секрецию воды и бикарбонатов эпителием желчных протоков, приводит к сокращению желчного пузыря, ослаблению сфинктера Одди и беспрепятственному поступлению желчи в кишечник. Протопин эффективно восстанавливает дренажную функцию желчевыводящих путей, предупреждая развитие застоя желчи и образование конкрементов в желчном пузыре. Кроме того, через механизм обратной связи он уменьшает всасывание холестерина в кишечнике, его синтез в печени и секрецию в желчь, что уменьшает литогенность последней. Учитывая комбинированное действие, гепабене возможно использовать при различных заболеваниях гепатобилиарной системы - от функциональных заболеваний желчных путей (как у взрослых, так и у детей) до жирового гепатоза и хронического гепатита [22, 46, 47, 72, 132]. Применение гепабене при жировом гепатозе позволяет увеличить скорость экскреции триглицеридов - их липолиз и последующее окисление жирных кислот, включение триглицеридов в пре-?-липопротеиды и их секрецию в кровяное русло. Благодаря наличию силимарина препарат нормализует нарушенную белково-синтетическую функцию печени, а также улучшает дезинтоксикационную функцию за счет увеличения пула глутатиона в гепатоците, повышения активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков. При назначении желчегонных препаратов пациентам с хроническими гепатитами необходимо учитывать отрицательное действие желчных кислот на гепатоциты. В связи с наличием в составе гепабене гепатопротектора силимарина, способного нивелировать отрицательное действие желчных кислот, препарат не противопоказан при хронических поражениях печени [72].

К комбинированным растительным средствам, используемым в качестве гепатопротекторов, относится также препарат сибектан, содержащий в своем составе сухой экстракт пижмы, плодов расторопши пятнистой, травы зверобоя и листьев березы. Трава зверобоя содержит флавоноиды, эфирные масла, танины, которые оказывают вяжущее и противовоспалительное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Цветки пижмы также содержат различные флавоноиды, эфирные масла и органические кислоты, которые оказывают желчегонное действие (повышают сократительную активность желчного пузыря). Экстракт листьев березы оказывает антисептическое действие, мягкое желчегонное и отчетливое мочегонное действие [129].

Ученые полагают, что влияние фитопрепаратов на процессы свободнорадикального окисления (СРО) в значительной мере обусловлено непосредственным участием химически активных соединений, в частности биофлавоноидов, которые реализуют свое действие через систему фенол-семихинон-хинон. В этой системе важнейшая роль отводится нестойкому семихиноновому радикалу, играющему роль ловушки для других реакционноспособных радикалов [8, 95]. Лекарственные растения содержат целый комплекс биологически активных соединений (алкалоидов, терпенов, хлорофиллов, каратиноидов, витаминов, микроэлементов), способных влиять на СРО на различных стадиях метаболизма в живом организме.

Из солянки холмовой получен гепатопротектор лохеин [11, 99]. В экспериментальных исследованиях показано, что терапевтическая активность солянки холмовой обусловлена благоприятным влиянием на метаболические процессы в печени. Экстракт растения является ингибитором СРО, усиливает антирадикальную защиту липидов, а также способствует сохранению основного компонента клеточных мембран - фосфатидилхолина. Лохеин предотвращает стеатоз печени, улучшает процессы конъюгации [10, 97]. Гепатопротективное действие лохеина подтверждено в клинике при хроническом активном гепатите и хроническом персистирующем гепатите вирусной и алкогольной этиологии. Лохеин дает более выраженный по сравнению с карсилом эффект в отношении основных клинических проявлений хронического гепатита [11].

В эксперименте изучены гепатозащитные свойства средств полифенольной природы салсоколлина и максара. Салсоколлин является сухим экстрактом солянки холмовой, его действующие вещества -флавоноиды, бетаин, стеарины. В состав максара - комплекса полифенолов маакии амурской - входят изофлавоны и стильбены. Механизм их терапевтического эффекта, очевидно, обусловлен антиоксидантными свойствами [98]. На модели токсического гепатита установлено гепатопротекторное действие флавоноидных соединений гесперидина из кожуры цитрусовых и диосмина [33].

Выявлена гепатопротекторная активность оригинальных комплексов растительного происхождения, в состав которых входят соки свеклы обыкновенной и моркови посевной, отвар плодов шиповника, настои кукурузных рылец, листьев мяты перечной, наземной части хвоща полевого [56]. При остром токсическом гепатите, вызванном тетрахлорметаном, они оказывают мембранопротекторное и антиоксидантное действие, что подтверждается уменьшением активности аланиновой аминотрансферазы, содержания в сыворотке крови общего билирубина, конечных и промежуточных продуктов липопероксидации, отсутствием падения уровня эндогенного ?-токоферола и активности глутатионзависимых ферментов. Использование фитопрепаратов позволяет восстановить нарушенный гомеостаз, структуру и целостность мембран гепатоцитов, ингибировать ПОЛ как одно из звеньев патогенеза гепатитов, стимулировать антиоксидантную защиту, желчеобразование и желчевыделение, активировать репаративные процессы печеночной ткани, улучшить процессы пищеварения и абсорбции питательных веществ [98]. При остром токсическом поражении печени изученные смеси, приготовленные из растений средней полосы России, обладают гепатопротекторной активностью, сопоставимой с эффектом гепатопротектора ЛИВ-52.

При экспериментальном гепатите изучено гепатозащитное действие гранул сухого экстракта горечавника бородатого, содержащего в надземной части в большом количестве вещества фенильной природы: иридоиды, фенолкарбоновые кислоты, ?-пироновые соединения (флавоноиды и ксантоны). Препарат препятствует деструкции клеточных и субклеточных мембран гепатоцитов, что позволяет его отнести к гепатопротекторам. Авторы предполагают, что применение гранул горечавника способствует "гашению" инициированных химическим воздействием свободных радикалов. При этом вещества ксантоновой и фенольной природы одновременно взаимодействуют с другими ингибиторами свободнорадикального окисления, восстанавливают активность более сильных эндогенных антиоксидантов, снижают интенсивность ПОЛ [78].

На основе экстракта травы люцерны посевной разработан лекарственный препарат люцерон и изучено его влияние на функциональное состояние гепатобилиарной системы. На всех моделях экспериментальных гепатитов, вызванных тетрахлорметаном, алкоголем и тетрациклином, люцерон стимулировал секрецию желчи, в ряде случаев превосходя гепатопротектор силибор. Установлено также, что люцерон нормализует нарушенный при гепатите синтез желчных кислот [68].

К числу флавоноидных соединений относится дигидрокверцетин, получаемый из древесины лиственницы [114]. Известно, что in vitro дигидрокверцетин проявляет высокие антиоксидантные свойства, которые определяются его способностью взаимодействовать со свободными радикалами [38; 147; 168] и хелатировать ионы двухвалентного железа. Изучено антиоксидантное действие дигидрокверцетина при экспериментальном гепатите, вызванном тетрахлоридом углерода [111]. Дигидрокверцетин является действующим веществом антиоксидантного препарата диквертин [61]. Указанный препарат хорошо зарекомендовал себя в качестве гепатопротекторного средства в комплексном лечении токсических

гепатитов, а также в комплексной терапии бронхолегочных и сердечно-сосудистых заболеваний [60; 111; 115].

Опубликованы многочисленные данные о широком спектре биологической активности проантоцианидинов - одного из интереснейших классов семейства растительных полифенольных соединений, для обозначения которых был введен специальный термин "пикногерол" [159]. Это целый класс полифенольных олигомеров, образующихся в результате конденсации мономерных единиц флаван-3-олов (лейкоонтоцианидинов) с различной степенью полимеризации. Биологическая активность проантоцианидинов обусловлена их антиоксидантным действием [155; 156; 169]. Было проведено экспериментальное изучение влияния проантоцианидинов, содержащихся в полифенольном комплексе "Калифен", представляющем собой жидкий экстракт гребней калины на биохимические показатели печени. Установлено, что "Калифен" оказывает выраженное гепатозащитное действие при поражении печени этиловым спиртом. Механизм терапевтического эффекта препарата обусловлен благоприятным влиянием полифенолов на метаболизм и функцию печени, что выражается в ингибировании СРО и уменьшении образования токсичных продуктов липопероксидации; поддержании уровня восстановленного глутатиона и антирадикальной активности печени; восстановлении пула NAD+, снижении ацидоза и тканевой гипоксии; стабилизации мембран лизосом, нормализации структуры гепатоцитов за счет регуляции синтеза холестерина, его этерификации и включения в структуру мембран; нормализации этерифицирующей функции печени. По способности увеличивать интегральную антирадикальную активность, образование NAD+, концентрацию восстановленного глутатиона и эфиров холестерина "Калифен" превосходил гепатопротектор легалон [110].

Достаточно давно в качестве гепатопротекторов применяются препараты хофитол, катерген (гепанорм, трансгепар), ЛИВ-52. Хофитол - экстракт свежих листьев артишока полевого, основными составными частями которого являются кофеоловая и хининовая кислоты, флавоноиды, а также витамины и ряд важных микроэлементов. Механизм действия хофитола многокомпонентный: стабилизация мембран гепатоцитов и улучшение антитоксической функции печени за счет антиоксидантных свойств, снижение уровня холестерина за счет холеретического усиления элиминации и снижения внутрипеченочного синтеза, нормализация состояния тиолдисульфидной системы и увеличение содержания сульфгидрильных групп (способствует образованию НАДФ-2, что свидетельствует о повышении синтеза белка). Кроме гепатопротективного и желчегонного действия препарат обладает диуретическим эффектом, снижает содержание мочевины в крови. Наиболее эффективен хофитол в лечении больных с токсическими формами поражения печени, алкогольной болезнью печени, неалкогольным стеатогепатитом, дискинезией желчевыводящих путей по гипотоническому типу, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной сердечной недостаточностью, нарушением липидного обмена, а также с поражением почек [75; 128].

Катерген (цианиданол-3) относится к группе полусинтетических флавоноидов и по основной химической структуре весьма близок к кверцетину и рутину, а также силибинину. Механизм его гепатопротекторного действия обусловлен связыванием токсичных свободных радикалов и стабилизацией мембран клеток и лизосом. Препарат повышает уровень АТФ в печени и облегчает протекание биохимических реакций, требующих больших энергетических затрат, в частности реакций фосфорилирования. Как и флавоноиды расторопши, он уменьшает проницаемость клеточных мембран для низкомолекулярных водорастворимых соединений. Применяется препарат у больных вирусным гепатитом, при компенсированном циррозе печени вирусной этиологии, хронических поражениях печени алкогольной этиологии и при других токсических поражениях печени [120].

В состав ЛИВ-52 входят порошки (форма Лив-52 таблетки) и экстракты (форма Лив-52 капли) лекарственных растений, широко используемых в традиционной медицине многих стран (цикорий обыкновенный, каперсы колючие, тысячелистник обыкновенный, кассия западная, терминалия аржуна, паслен черный и тамарикс гальский). Каждый ингредиент Лив-52 оказывает специфическое действие, усиливая и потенцируя эффекты других компонентов. Лив-52 обладает антитоксическим, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, желчегонным, противовоспалительным, диуретическим и положительным метаболическим действием. Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических воздействий, усиливая внутриклеточный обмен веществ и стимулируя регенерацию. Мембраностабилизирующий эффект препарата обусловлен стимуляцией биосинтеза протеинов и фосфолипидов, нормализацией активности Na+/K+- АТФ-азы [162], а антиоксидантный - увеличением уровня эндогенных токоферолов, глутатиона и других клеточных антиоксидантов [144; 167]. Лив-52 повышает активность цитохрома Р-450 [144] и ацетальдегиддегидрогеназы, способствующей элиминации алкоголя и снижению его токсического воздействия на организм. Препарат оказывает выраженное желчегонное действие (холеретическое и холекинетическое), уменьшает литогенные свойства желчи, способствует достоверному снижению уровней ?-холестерина, ?-липопротеидов и триглицеридов в сыворотке крови. Его применение можно рекомендовать при остром гепатите А и хронических гепатитах В и С, гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей

[117; 126], у пациентов группы риска по холелитиазу [76], в целях профилактики нежелательных гепатотоксических реакций при химиотерапии туберкулеза [2]. Лив-52 применяют при гипопротеинемии, анорексии, в период реконвалесценции после тяжелой болезни, травм и ожогов, при сахарном диабете, длительном приеме антибиотиков и других гепатотоксических лекарств [120].

К флавоноидным гепатопротекторам относится флакозид. Механизм действия препарата связывают с антиоксидантной активностью и стабилизацией клеточных мембран. Показаниями к его назначению являются хронические диффузные поражения печени, включая неалкогольный стеатогепатит. Флакозид противопоказан при острой печеночной недостаточности и других тяжелых нарушениях печени, а также при холестазе [120].

Из семян тыквы получен препарат тыквеол, терапевтический эффект которого обусловлен биологической активностью комплекса веществ (витамины, антиоксиданты, полиненасыщенные жирные кислоты и др.). Считают, что препарат обладает мембраностабилизирующими свойствами, оказывает противовоспалительное, прорегенераторное и желчегонное действие. Однако адекватные клинические исследования по оценке эффективности и безопасности тыквеола не проводились [84].

В Украинской фармацевтической академии проведено исследование гепатозащитных свойств флавоноидного препарата пифламина из травы гороха посевного [135]. Установлено, что пифламин проявляет высокие антиоксидантные свойства, оказывает гепатопротекторное действие на различных моделях острой и хронической патологии печени. Там же создан препарат альтан на основе эллаготаннинов из шишек ольхи клейкой. Субстанция альтан представляет собой стандартизованный полифенольный комплекс. Гепатозащитная активность альтана изучена на модели острого поражения печени тетрахлорметаном [15], а также в условиях острых токсических гепатитов, вызванных этанолом и четыреххлористым углеродом (CCl4). В условиях алкогольного гепатита альтан восстанавливает функциональную активность митохондрий до уровня контрольных животных и увеличивает гидроксилазную активность микросом при СС14-гепатите [29].

В практической гепатологии нашли широкое применение препараты на основе суммы флавоноидов бессмертника песчаного (фламин), скумпии коггирия (флакумин), ландыша дальневосточного (конвафлавин), которые используются в комплексной терапии вирусного гепатита, хронических гепатитов, токсических (в том числе лекарственных) поражений печени, циррозов печени и др. [73].

Гомеопатическим гепатопротектором является препарат галстена. Галстена состоит из пяти натуральных компонентов, обладающих гисто- и органотропностью к гепатобилиарной системе (Carduus D1, Taraxacum D6, Chelidonium D6, Natrium sulfuricum D12, Phosphorus D12). Эти компоненты подобраны в таком составе и соотношении, что оказывают многостороннее регулирующее воздействие на печень и желчные пути, сочетая действие гепатопротектора, спазмолитика, противовоспалительного, желчегонного и холеретического средства [55; 74]. Основу галстены составляют экстракты чистотела большого, одуванчика лекарственного и чертополоха курчавого.

Фосфолипидные гепатопротекторы

К числу наиболее широко употребляемых гепатопотекторов относятся препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЕРЬ). ЕРЬ представляют собой высокоочищенный эксракт из бобов сои. Основным его компонентом является полиненасыщенный фосфатидилхолин - 1,2-дилинолеоил-фосфатидилхолин (DLPC). На долю DLPC приходится 40-52% от общего количества фосфатидилхолинов, входящих в состав EPL. В этом состоит существенное отличие ЕРЬ от фосфолипидов, содержащихся в мембранах организма человека, где преобладают насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты. Это химическое отличие определяет терапевтическое преимущество EPL перед другими фосфолипидами [119].

Гепатопротективный эффект ЕPL реализуется путем встраивания их молекул непосредственно в структуру поврежденных гепатоцитов, устранения дефектов и восстановления барьерной функции мембран. Печень примерно на 80% состоит из мембран и ее дезинтоксикационный потенциал определяется, прежде всего, их нормальным функционированием. С этой точки зрения крайне важно, что ЕPL влияют на мембраны всех структур печени. Высокая активность в отношении мембран позволяет назвать применение ЕPL "мембранной терапией" [32]. Молекула фосфатидилхолина состоит из гидрофильной головки, образованной фосфатной группой и остатком холина, и отходящих от нее двух гидрофобных "хвостов", состоящих из цепей жирных кислот [52]. В водной среде молекулы подвергаются агрегации, в результате чего образуется двойной слой. Гидрофильные головки располагаются на стороне, обращенной к воде, а гидрофобные хвосты

формируют середину двойного слоя, вытесняя оттуда молекулы воды. Подобная структура обеспечивает, с одной стороны, непрерывность, а с другой стороны, текучесть мембран. Кроме того, нормализация структуры и функции клеточных мембран под влиянием ЕРЬ, способствует снижению доступа кислорода в гепатоциты и тем самым уменьшению ПОЛ и образования обладающих повреждающим действием свободных радикалов [21].

Почти за полувековой период, прошедший с момента получения эссенциальных фосфолипидов, они были тщательно изучены в экспериментах in vitro, опытах на животных, клинических исследованиях и при широком применении в медицинской практике. Так, в эксперименте эссенциальные фосфолипиды исследовались у 7 видов животных на 30 различных моделях, включая, химическую и лекарственную интоксикацию четырехлористым углеродом, этиловым спиртом, органическими растворителями, парацетамолом, тетрациклином и индометацином [32]. Благоприятный эффект эссенциальных фосфолипидов, по данным электронно-микроскопического исследования, выражался нормализацией структуры мембран и органелл клетки, уменьшением жировой дистрофии и некроза гепатоцитов. Кроме того, под их влиянием довольно значительно улучшались биохимические показатели - окисление липидов, активность трансаминаз, метаболизм гепатоцитов и др. Очень важным, с клинической точки зрения, эффектом является усиление под влиянием EPL регенерации клеток печени и уменьшение образования соединительной ткани [119].

Влияние EPL на алкогольные поражения печени в течение более 20 лет изучалось на обезьянах, у которых удается воспроизвести повреждения, идентичные развивающимся у человека [153]. В этих исследованиях убедительно показана эффективность EPL, которые достоверно замедляли прогрессирование заболевания и предупреждали его переход в стадию тяжелого фиброза. EPL приводят к полному прекращению прогрессирования алкогольных поражений печени на ранней стадии и даже регрессу тяжелых поражений [136; 153]. В эксперименте продемонстрирована способность EPL оказывать защитное действие при облучении [166].

Предполагается, что замедление под влиянием EPL скорости образования фиброза печени, вызванного токсическими агентами, и ускорение регрессии предсуществующего фиброза частично обусловлены уникальной способностью основного компонента EPL (DPLC) активировать коллагеназу липоцитов. Такая способность не была выявлена ни у одной другой фосфатидилхолиновой молекулы, в т.ч. дилинолеоилфосфатидилэтоноламина, свободных жирных кислот и свободного холина [32]. В экспериментах продемонстрирована также способность EPL усиливать синтез фосфатидилхолинов в печени. Возможно наличие у EPL и других важных механизмов действия, обусловливающих комплексный гепатозащитный эффект, который приводит к: нормализации функции печени и ферментной активности клеток печени; уменьшению уровня энергетических затрат печени; восстановлению и сохранению клеточной структуры печени и фосфолипидзависимых энергетических затрат печени; преобразованию нейтральных жиров и холестерина в формы, облегчающие их метаболизм; стабилизации физико-химических свойств желчи; нормализации обмена липидов, белков и детоксикационной функции печени; замедлению формирования соединительной ткани в печени.

Проведены многочисленные клинические исследования EPL. Ряд исследований были посвящены изучению эффективности и безопасности EPL у детей, в т.ч. новорожденных. Эффективность оценивалась на основании объективных клинических, биохимических, гистологических показателей и данных электронной микроскопии при применении по разным показаниям, включая острый вирусный гепатит, жировую дистрофию, токсическое повреждение и цирроз печени [32; 119]. Положительные результаты в клинике получены при добавлении EPL к дезинтоксикационной терапии при токсических поражениях печени, вызванных галогеновыми углеводородами, фосфорорганическими пестицидами, противоэпилептическими препаратами, грибами [105; 106]. В многоцентровом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 32 центра из Германии, Австрии, Польши и Чехии, показана эффективность EPL у больных с хроническими вирусными гепатитами B и C [158]. Положительный эффект EPL был особенно ярко выражен у больных хроническим гепатитом С.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать применение EPL по широкому кругу показаний, которые можно подразделить на 3 основные группы: заболевания и токсические поражения печени; патология внутренних органов, осложненная повреждением печени; профилактика поражений печени при применении гепатотоксичных лекарственных препаратов и других гепатотоксичных веществ.

EPL используют при хронических гепатитах, циррозе и жировой дистрофии печени, печеночной коме, лекарственном и алкогольном поражении печени, для профилактики рецидивов желчнокаменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях

хирургических вмешательств на печени и желчных путях. Их назначают больным с поражением печёночных клеток при сахарном диабете, радиационном синдроме, при ряде других заболеваний, а также для лечения отравлений. EPL входят в стандарты (протоколы) лечения наркологических больных. Их, в частности, рекомендуют при разных стадиях злоупотребления алкоголем, при опийной, кокаиновой и каннабиодной наркомании, при интоксикации, вызванной другими стимуляторами и галлюциногенами, седативными и снотворными веществами, при наркомании и интоксикации, вызванных употреблением летучих растворителей [119].

Показания к применению EPL постоянно расширяются, причём в ряде случаев они основаны не на данных клинических исследований, а на многолетнем опыте применения препарата в клинике и консенсусе специалистов. Согласно требованиям доказательной медицины, это - низший, IV уровень доказательности, однако он правомочен в случае отсутствия специальных исследований в данной области. Так, EPL получили широкое применение для лечения токсикозов беременных, а также для профилактики нарушений функции печени у беременных женщин, особенно при ожирении, наличии сопутствующих заболеваний, многоплодной беременности и т.д. EPL применяют для лечения псориаза, в т.ч. в сочетании с PUVA-терапией. Их использование при псориазе основано на данных о важной роли нарушения активности печеночных ферментов в этиологии и патогенезе заболевания. При псориатической эритродермии добавление внутривенных EPL к PUVA-терапии позволяет значительно снизить количество сеансов последней и добиться полного разрешения дерматоза [166]. Эссенциальные фосфолипиды являются действующим началом ряда препаратов: эссенциале, эссливер, липофен, липофарм Н и других.

Прототипом препаратов, содержащих субстанцию EPL, является эссенциале. Это поликомпонентный препарат, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты (линолевая, олеиновая, линоленовая) и витамины В1, В2, В6, В12, PP, E. Однако все доклинические исследования in vitro и in vivo проводились с "чистой" субстанцией EPL без каких-либо добавочных компонентов, т.е. в них было показано, что терапевтический эффект обеспечивают именно "эссенциальные" фосфолипиды, а не витамины. В то же время, по мнению Е.А. Ушкаловой [119], витамины ухудшают переносимость эссенциале. Побочные эффекты, которые развиваются преимущественнно при длительном применении EPL (диспептические расстройства, диарея, аллергические реакции, в редких случаях индукция холестаза), чаще наблюдаются при приеме препаратов, содержащих витамины. Наличие витаминов в составе препарата имеет и другие существенные недостатки [52]: ограничивает суточную дозу "эссенциальных фосфолипидов"; не позволяет назначать длительные курсы лечения (3 месяца и более) в связи с риском развития гипервитаминоза; не позволяет принимать препарат пациентам с гиперчувствительностью к тем или иным витаминам.

В связи с этим в настоящее время предпочтение рекомендуют отдавать препарату эссенциале Н, содержащему EPL без витаминных добавок, эффективность и безопасность которого были подтверждены в адекватных клинических исследованиях [6].

Изучалось корригирующее действие эссенциале в комбинации с антиоксидантом ?-токоферолом и стимулятором процессов биотрансформации ксенобиотиков кордиамином при холестатическом повреждении структуры печени. Было установлено, что эссенциале вызывает активацию цитозольной глутатион-8-трансферазы и антиокислительной активности плазмы крови, а комбинированное введение эссенциале, кордиамина и витамина Е значительно повышает активность монооксигеназной, глюкуро- и глутатионтрансферазной систем печени [40].

К фосфолипидсодержащим гепатопротекторам относится препарат фосфолип, в состав которого входит лецитин соевых бобов. Действующими веществами лецитина являются эссенциальные фосфолипиды фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин и линолевая кислота. Лецитин обладает выраженной гепатотропностью, оказывает защитный эффект на клеточные структуры гепатоцитов и фосфолипидоопосредованные энзимные системы, нормализует белковый и жировой обмен [37]. Эффективен при поражениях печени различной этиологии - жировой дистрофии, нарушениях иммунного, токсического и лекарственного генеза. Препарат применяют в комплексной терапии хронических и алкогольных гепатитов, циррозов печени, при лучевой болезни и токсикозе беременности [120].

Гепатопротектор липин представляет собой лиофилизированный яичный фосфатидилхолин в липосомальной форме. Он обладает антигипоксическим, антиоксидантным, детоксицирующим, кардиопротективным, противовоспалительным и гепатозащитным действием. Клинические испытания показали эффективность препарата при острых и хронических активных гепатитах, хроническом бескаменном холецистите, циррозе печени и неспецифическом язвенном колите. Липин рекомендован для коррекции нарушенных функций печени и органов ЖКТ во фтизиатрии, гастроэнтерологии, пульмонологии,

легочной хирургии, кардиологии и реанимации. Он входит в состав комбинированного препарата лиолив [120].

В состав препарата липофен входят фосфатидилхолин из сои, флакумин, витамины В1, В6 и Е. Сравнительное изучение влияния липофена и эссенциале на функциональную активность митохондрий и микросом печени крыс при гепатитах, вызванных этанолом и СС14, показало, что липофен проявляет высокую антиоксидантную активность при ферментативном и аскорбатзависимом ПОЛ микросом печени крыс. Липофен восстанавливает функциональную активность митохондрий до уровня интактных животных в условиях алкогольного гепатита и увеличивает гидроксилазную активность микросом печени при CC14-гепатите [28].

В ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН разработан комплексный гепатопротекторный препарат "Фосфоглив", представляющий собой модифицированный аналог эссенциале с добавлением глицирризиновой кислоты, обладающей разносторонней, в том числе противовирусной активностью, и давно используемой в фармакологии [5; 116].

Глицирризиновая кислота (глицирризин) - тритерпеновый гликозид корня солодки (Glycyrrhiza glabra), состоящий из глицирретовой кислоты и двух остатков глюкуроновой кислоты. Глицирризиновая кислота (ГК) активно используется в медицине в странах Азии, давно известна положительным воздействие на ткань печени и обладает широким спектром биологической активности, не все механизмы которой выяснены достаточно. Противовирусное действие ГК или экстракта корня солодки, в котором она является основным компонентом, выявлено на нескольких видах вирусов. Показано, что ГК и ее соли полностью ингибируют in vitro в концентрациях 0,00105% репродукцию ДНК и РНК вирусов СПИДа, цитомегаловируса, герпеса, гепатитов А, В, С, возбудителя туберкулеза. Механизм столь широкого противовирусного действия ГК связан с инактивацией вируса на ранней стадии репликации за счет присоединения полисахаридного фрагмента ГК к внешней, обогащенной гликолипидами, стороне мембраны. Показано также воздействие ГК на клетки организма "хозяина" - блокирование рецепторов проникновения вируса, а также ингибирование протеинкиназы С, казеинкиназы Р и казеинкиназы С, препятствующее транскрипции и репликации вируса внутри клетки [5].

При клинических испытаниях глицирризин вызывал значительное снижение аминотрансфераз сыворотки (маркерных "печеночных" ферментов) и улучшение гистологической характеристики печени по сравнению с плацебо. В частности, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (80-240 мг ГК внутривенно 3 раза в неделю) на 57 больных с гепатитом С, резистентных к ?-интерферону, выявило снижение активности аланиновой аминотрансферазы при отсутствии побочных эффектов. Долговременное использование ГК предотвращает развитие гепатоклеточной карциномы у больных с хроническим гепатитом С [5]. Высказывается точка зрения, что в основе лечебного действия ГК при гепатитах лежит продукция интерферона. Однако препараты ГК оказывались в ряде случаев более эффективными, чем сам интерферон, что свидетельствует о дополнительных, не совсем ясных пока механизмах ее гепатопротекторного действия. Считают также, что ГК повышает способность печени к выведению токсинов и обладает антиоксидантным действием.

Установлено, что фосфоглив способен восстанавливать клетки печени после острого отравления, а также защищать их в условиях длительного повреждения, имитирующего модель хронического гепатита или цирроза. При этом действие эссенциале оказалось менее выраженным, чем фосфоглива, в плане эффективности устранения биосинтетических и морфологических изменений ткани печени и субклеточных структур гепатоцитов [5]. Новым фосфолипидным гепатопротектором, созданным в Сибирском медицинском университете, является эплир. Препарат представляет собой фракцию полярных липидов озерного илового осадка, содержащую фосфолипиды, сульфолипиды, тетратерпеноидные пигменты и желчные кислоты. Он проявляет достаточно высокую активность, способствует встраиванию нативных фосфолипидов в поврежденные мембраны гепатоцитов, препятствует их жировой дистрофии, улучшает биоэнергетику и синтез гликогена. Входящие в состав препарата тиолы являются предшественниками в синтезе глутатиона. Под влиянием эплира улучшается экскреторная функция печени, усиливается конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой и, таким образом, интенсифицируется его обезвреживание. Эплир ослабляет цитолитический синдром, холестаз, явления белковой и жировой дистрофии. В экспериментальных моделях острого токсического поражения печени эплир не уступал эссенциале по профилактическому действию в отношении структурно-метаболических повреждений печени, предотвращал развитие цитолиза и некроза. В клинических исследованиях показана эффективность эплира при остром и хроническом гепатите токсической, алкогольной и лекарственной этиологии, однако на практике его применяют преимущественно при хронических гепатитах [37].

Выявлено усиление антиоксидантных и гепатопротективных свойств лохеина и эплира при совместном применении [100]. Исходя из этих данных, разработан комплексный гепатопротектор липроксол, содержащий эплир и лохеин в отношении 1:2. В экспериментальных исследованиях установлено, что эффективность липроксола превосходит эффективность составляющих его компонентов - эплира и лохеина. Очевидно, синергизм обусловлен тем, что лохеин как прямой ингибитор ПОЛ, предохраняет мембраны гепатоцитов от деструкции, а эплир обогащает их собственным фосфолипидами (фосфатидилхолином и фосфатидилэтаноламином) [97; 100].

Гепатопротекторы - производные аминокислот

В последние годы в гастроэнтерологии, наркологии и психиатрии нашел широкое применение препарат гептрал [26; 27]. Его активным компонентом является S-аденозил-L-метионин (адеметионин) -физиологический субстрат многих биологических реакций, эндогенно синтезируемый из метионина и аденозина. Адеметионин - универсальный субстрат, уступающий только АТФ в разнообразии реакций. Он выступает в качестве необходимого структурного элемента по крайней мере в трех важных биохимических цепочках: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании [131].

К числу наиболее важных реакций адеметионинзависимого трансметилирования относится синтез фосфолипидов (ФЛ). ФЛ - основные стоительные компоненты клеточной мембраны, которые вместе с холестерином обусловливают ее текучесть. В свою очередь мембранная текучесть определяется соотношением ФЛ и холестерина: чем больше ФЛ, тем выше текучесть. Кроме того, зависимое от адеметионина метилирование ФЛ усиливает поляризацию, вызывая их непрерывный переход с внутреннего слоя мембраны на внешний, что также увеличивает ее текучесть. Текучесть мембран гепатоцитов является ключевым фактором в регулировании образования желчи. Нарушение функционирования мембран в ряде случаев сопровождается синдромом внутрипеченочного холестаза. Процесс метилирования ФЛ влияет на функцию №/К+-АТФазного насоса, обеспечивающего транспорт желчных кислот. Нарушение метилирования фосфолипидов ведет к уменьшению активности №+/К+-АТФазного насоса, изменению электрохимического потенциала мембраны и нарушению транспорта желчных кислот [93].

Второй тип метаболических реакций, в которых принимает непосредственное участие адеметионин -реакции транссульфурирования, одной из них является синтез глутатиона - одного из наиболее важных детоксицирующих агентов. Снижение его уровня в печени, возникающее при ее хронических заболеваниях, приводит к снижению защищенности гепатоцитов от свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. Другой метаболит адеметионина - таурин - также играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Таурин вовлечен в процесс конъюгации желчных кислот. Поскольку конъюгирование желчных кислот с таурином способствует увеличению растворимости, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированые желчные кислоты способны защитить мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных желчных кислот, которые в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе [88]. Наконец, третья реакция (аминопропилирование) - имеет отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени (синтез полиаминов) [26].

Применение гептрала в клинике показало его эффективность при алкогольных, лекарственных поражениях печени, а также при хронических гепатитах [26; 93]. Отмечена эффективность гептрала при хронических диффузных заболеваниях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза [27; 88]. Препарат обладает выраженным антихолестатическим и гепатопротекторным эффектом. Гепатопротекторный эффект отчетливо наблюдался при лечении больных хроническим вирусным гепатитом. Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев [131] установили, что гептрал обладает протективным действием в отношении гипоксии и оксидативного стресса, что особенно значимо у больных циррозом печени, предупреждает повреждение митохондрий при приеме алкоголя, снижает уровень ?-некротизирующего фактора. Полученные данные существенно расширяют показания к назначению гептрала при острых и хронических болезнях печени [83].

Еще одним гепатопротектором - производным аминокислот является цитрат бетаина бофур (ЦББ). Активным компонентом препарата ЦББ является аминокислота бетаин и ион цитрата. Была исследована эффективность гептрала и ЦББ при печеночной энцефалопатии в результате хронических заболеваний печени. Гептрал и ЦББ достоверно улучшают биохимические показатели и клинические проявления печеночной недостаточности, у них более выражены антихолестатические свойства, тогда как у эссенциале - антицитолитические. Гептрал оказывает быстрое положительное влияние на когнитивные расттройства, способствует значительному регрессу депрессивного синдрома, нормализует сон, а также улучшает мозговой кровоток, тогда как ЦББ способствует главным образом редукции неврозоподобных расстройств [70; 71].

Заслуживает внимания инфузионный препарат гепасол А, содержащий Ь-аргинин, Ь-яблочную кислоту, аспарагиновую кислоту, сорбит, витамины группы В и др. Эффект гепасола основывается на введении в организм важных продуктов метаболизма, участвующих в цикле трикарбоновых кислот и синтезе мочевины. Гепасол оказывает метаболическое, гепатопротекторное и дезинтоксикационное действие. Установлено, что включение гепасола в терапию хронических заболеваний печени способствует уменьшению интоксикации за счет усиления метаболизма аммиака, повышает антиоксидантный потенциал сыворотки крови, нормализует показатели интерферонового статуса, вызывает умеренный иммуномодулирующий эффект [90].

Относительно новым гепатопротектором является орнитина аспартат. В кишечнике он диссоциирует с высвобождением аминокислот орнитина и аспартата. Оба ингредиента принимают участие в регулировании обмена веществ в печеночных клетках, на разных этапах включаются в цикл образования мочевины, усиливая метаболизм аммиака. Кроме того, аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвует в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях. Эффективность препарата у больных циррозом печени и повышенным уровнем аммиака в сыворотке крови доказана в рандомизированном многоцентровом исследовании [143]. Применяется орнитина аспартат при жировой дистрофии, гепатитах, циррозах, поражениях печени при алкоголизме и наркомании, для лечения печеночных энцефалопатий. Продолжительность курса лечения определяется динамикой концентрации аммиака в крови, состоянием больного и может повторяться каждые 2-3 месяца [120].

Описано блокирующее действие орнитина аспартата на катаболизм мышц, что может играть благоприятную роль у некоторых категорий пациентов, например, с тяжелыми ожогами. Препарат способствует выработке инсулина и соматотропного гормона, улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания, хорошо переносится [3; 120]. Неспецифическое защитное действие на клетки печени оказывает другой препарат орнитина - орницетил (нейтральный альфакетоглютарат орнитина). При остром вирусном гепатите он снижает билирубин, способствует улучшению аппетита и общего состояния. Ценным качеством препарата является способность оказывать лечебный эффект без изменения кислотно-щелочного равновесия, электролитного и водного баланса. Применяют орницетил после перенесенной печеночной комы, при портокавальной энцефалопатии, гепатитах, полинейропатиях у алкоголиков [12].

Гепатопротектор глутаргин представляет собой соль двух аминокислот - аргинина и глутаминовой кислоты. В механизме действия препарата основная роль принадлежит его способности связывать эндогенный аммиак, накапливающийся в избыточных (токсических) концентрациях при нарушении детоксицирующей функции печени. Нейтрализация аммиака глутаргином осуществляется путем активации двух ключевых биохимических процессов - превращения аммиака в мочевину в орнитиновом цикле мочевинообразования (цикл Кребса-Генселейта) и его связывания с глутаминовой кислотой с образованием глутамина. Другие механизмы действия глутаргина включают стабилизацию клеточных мембран гепатоцитов, нормализацию перекисного окисления липидов, повышение энергообеспечения гепатоцитов, стимуляцию репаративных процессов в клетках печени, восстановление активности изоферментов системы цитохрома Р-450, нормализацию процессов желчеобразования и желчеотделения [6; 120].

Показаниями к применению глутаргина являются острые и хронические гепатиты различной этиологии, цирроз печени, печеночная энцефалопатия, лептоспироз, отравления гепатотропными ядами (грибы, химические и лекарственные вещества). Препарат предупреждает развитие прекомы и комы при острой печеночной недостаточности и снижает проявления интоксикации аммиаком при хронической печеночной недостаточности. Его можно назначать в острой стадии заболевания в качестве дезинтоксиканта и донатора оксида азота, а в период реконвалесценции - как гепатопротектор [120].

Препараты селена

Глутатионовая система защиты клетки от СРО обеспечивается специальными ферментами: глутатионпероксидазой, глутатионредуктазой и глутатион-8-трансферазой. Ведущую роль в инактивации липидных гидроперекисей большинство авторов приписывают глутатиопероксидазе (ГП). ГП состоит из 4 субъединиц, каждая из которых содержит селен (8е) в виде селеноцистеинового остатка. Недостаточное поступление 8е с пищей приводит не только к уменьшению его уровня в крови и органах, но и к падению активности ГП в них, а также к инициации ПОЛ. Отсюда следует, что поддержание физиологического уровня данного микроэлемента гарантирует стационарный уровень СРО. Из селенсодержащих препаратов на сегодняшний день многосторонне изучен селенит натрия. Однако эти исследования носят преимущественно экспериментальный и эпизодически клинический характер. Сложность применения препаратов, содержащих селен, обусловлена необходимостью учета селенового статуса организма, уровня поступления витаминов А и С, которые способствуют усвоению селена, его транспорту и утилизации в ферменте [14].

Как кофактор ГП селен участвует в детоксикации перекиси водорода и гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот, тем самым препятствуя их распаду, вудущему к образованию чрезвычайно реакционноспособного гидроксильного радикала. Именно антиокислительной акивностью объясняются защитные эффекты микроэлемента при действии ксенобиотиков и других факторов, стимулирующих процессы СРО липидов [141]. В эксперименте установлено, что селеносодержащие препараты в терапевтических дозах оказывают гепатопротекторное действие при фосфорной интоксикации [127]. Селеноорганическое соединение эбселен предотвращает развитие галактозаминового гепатита [123]. Новое соединение селена - пиперидиний (диалкил) селенофосфатов (ПСФ) по антиокислительному эффекту значительно превосходит селенит натрия. Предполагается, что катионный атом азота в составе ПСФ является ловушкой для активных форм кислорода, следовательно усиливает конечный антиоксидантный эффект соединения [127].

Препараты животного происхождения

Среди гепатопротекторных средств есть препараты животного происхождения. Преимущественно это экстракты или гидролизаты ткани печени (органопрепараты), содержащие разнообразные высокомолекулярные компоненты, а нередко - и низкомолекулярные вещества. Некоторые из них обладают ферментативной активностью. Механизм действия органопрепаратов комплексный, включающий прямое и опосредованное активирующее влияние на процессы регенерации. Активация синтеза белка препаратами животного происхождения может осуществляться за счет действия входящих в них веществ пептидной или нуклеиновой природы, обладающих соответствующими репарирующими свойствами. В механизме репаративного действия некоторых препаратов определенное значение имеет включение их компонентов в синтезируемые соединения [120]. К средствам животного происхождения относятся сирепар, витогепат, вигератин, тропофар и гепатосан.

Из отечественных препаратов, в первую очередь, следует выделить гепатосан - препарат, получаемый из печени животных в результате сублимационной сушки. Считают, что попадая в организм человека, клетки печени оживают и начинают работать как гепатоциты на уровне кишки. Этот эффект зарегистрирован в ходе изучения короткоцепочных жирных кислот. Ростовые факторы, распавшиеся в кишечнике, всасываются и оказывают действие на уровне печеночной клетки. Гепатосан оказывает метаболическое и мембраностабилизирующее действия. Максимально эффективен препарат у больных с патологией печени в стадии цирроза. У этой группы больных он должен использоваться продолжительно, при этом уменьшается всасывание метаболитов толстокишечной микрофлоры и постепенно уменьшаются явления энцефалопатии [75].

Ряд препаратов (сирепар, витогепат, вигератин) созданы на основе гидролизатов экстрактов печени крупного рогатого скота и содержат комплекс витаминов пластического обмена, прежде всего, цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени. Вигератин наряду с гидролизатами печени и витаминами содержит еще и панкреатин. Эти препараты ослабляют продукцию диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, снижают проницаемость мембран гепатоцитов в отношении поступления в кровь аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, усиливают секрецию желчи. Они предназначены для лечения хронических гепатитов и циррозов, а также токсических поражений печени. Их нельзя назначать при остром гепатите, поскольку в этом случае повышается риск развития цитолитического, мезенхимально-воспалительного и иммунопатологического синдромов [120]. Тропофар содержит полипептидные компоненты клеточных мембран гепатоцитов, экстрагируемых из печени крупного рогатого скота. Его терапевтический эффект связан со способностью уменьшать повреждение структурных компонетов мембран гепатоцитов, стимулировать синтез белков и предупреждать цитолиз гепатоцитов [120]. К гепатопротекторам животного происхождения можно отнести препарат эрбисол, получаемый из эмбриональной ткани крупного рогатого скота. Он обладает эндогенным регенераторным и иммуномодулирующим действием, индуцирует синтез интерферона. Показан при острых и хронических гепатитах, в т.ч. вирусных и лекарственных, гепатозах и циррозах печени [79].

Препаратыурсодегидрохолевой кислоты (УДХК)

Нарушение функций печени часто сопровождается холестазом, этиология и механизмы развития которого многофаторны. Так, гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражениями, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями [74].

Из препаратов, воздействующих на определенные звенья патогенеза холестаза, в настоящее время широко используется урсодеоксихолевая кислота - вещество, относящееся к группе гидрофильных желчных кислот, обладающее выраженными антихолестатическими и гепатопротекторными свойствами. Механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. Наиболее вероятными представляются цитопротективный и холеретический эффекты вследствие: вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот [13]; стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са++- зависимой ?-протеинкиназы, который, в свою очередь, уменьшает концентрацию гидрофобных желчных кислот; индукции бикарбонатного холереза, за счет чего усиливается выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник [44]. Как было недавно установлено, цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется через предотвращение выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Помимо этого, УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, g-интерферона) [13].

Существует много показаний к назначению УДХК. При первичном билиарном циррозе УДХК является препаратом выбора, не только улучшающим клинические (уменьшение слабости, зуда, желтухи), биохимические (снижение ферментов цитолиза и холестаза), гистологические (уменьшения воспаления ткани печени) показатели, но и увеличивающим продолжительность жизни. Назначение препарата патогенетически обосновано при заболеваниях, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом: первичном склерозирующем холангите, хроническом гепатите с холестатическим компонетом (особенно алкогольном и лекарственном), муковисцидозе, атрезии внутрипеченочных желчных путей, пострансплантационном холестазе, холестазе при парентеральном питании [13; 75], а также в лечении больных с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря [44].

Синтетические препараты

Среди синтетическмх гепатопротектов обращают на себя внимание аналоги фермента супероксиддисмутазы (СОД) (эрисод, орготеин и др.), и препараты, созданные на основе координационных соединений. Известно, что для проявления биологической активности металлоферментов существенным является тип связи металла с белком и его пространственная конфигурация. Так, связь меди в СОД осуществляется за счет комплексообразования с атомами азота, являющимися активными лигандами. Именно главные принципы лигандообразования, как одно из направлений моделирования ферментных систем, послужили обоснованием для создания препарата "Антраль" [14].

Антраль получен на основе координационного соединения алюминия с аминокарбоновой кислотой. Он отличается выраженной антиоксидантной активностью, обеспечивающей гепатозащитный эффект. Механизм антиоксидантного действия антраля обусловлен, вероятно, как свойствами входящего в его состав металла, так и фармакологической активностью N-фентраниловой кислоты. Наряду с антиоксидантной активностью, антраль проявляет капилляроукрепляющее, антиэкссудативное, анальгезирующее действие [30; 62]. Назначение антраля рекомендовано при терапии вирусных, токсических, алкогольных гепатитов, циррозов печени [122].

Тиотриазолин - гепатопротекторное средство из группы тиазола (морфолиновая соль 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты), обладающее антиоксидантным, мембраностабилизирующим, иммунокорригирующим и анаболическим действием. Предупреждает гибель гепатоцитов, снижает уровень жировой инфильтрации и распространение центролобулярных некрозов печени, способствует процессам репаративной регенерации гепатоцитов, нормализует в них белковый, углеводный, липидный и пигментный обмен. Кроме того, этот препарат увеличивает скорость синтеза и выделения желчи, нормализует ее химический состав. Тиотриазолин усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, устраняет угнетение процессов окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного пула АТФ [96].

В гепатологии тиотриазолин применяют при хронических гепатитах, при печеночной недостаточности у пациентов, оперированных по поводу механической желтухи, желчно-каменной болезни и циррозах печени. Может вызывать гипертермическую реакцию, лихорадку и кожные высыпания, которые исчезают после отмены препарата [120]. Гепатопротекторное действие антраля и тиотриазолина было изучено при лечении больных хроническим гепатитом [122]. Отмечено, что эти лекарственные средства обладают мембраностабилизирующим, холатостимулирующим, иммуностимулирующим, умеренным антиоксидантным и противовоспалительным действием [23; 30].

Зиксорин (флумецинол) по химической структуре является 3-фторметил-?-этилбензгидролом. Препарат обладает относительно избирательным действием на микросомальные ферменты печени, индуцирует оксидазную ферментативную активность, усиливает образование глюкуронидов, способствует выведению из организма эндогенных и экзогенных метаболитов, увеличивает выделение желчи. Препарат применяется при функциональной гипербилирубинемии, хронических диффузных заболеваниях печени, желтухах, обусловленных энзимопатиями и доброкачественным внутрипеченочным холестазом, пищевой аллергии, сопровождающейся желтухой, а также для предупреждения и лечения желтухи у новорожденных. Есть сведения об эффективности зиксорина в комплексной терапии кожных заболеваний (псориаз, атопический дерматит), у больных, получающих противотуберкулезные средства [73].

Препараты других групп

С гепатопротекторной целью часто применяют препараты витаминов, например, токоферола ацетат. Токоферола ацетат, являясь обязательным структурным компонентом липидного бислоя мембран, оказывает стабилизирующее действие на протоплазматические и субклеточные мембраны гепатоцитов. Как антиоксидант и мембраностабилизатор он препятствует репрессии ферментов гидроксилирующей системы при ишемических и постишемических состояниях печени, предупреждает нарушения со стороны состава жирных кислот в липидной фракции микросомальных мембран [24].

В качестве гепатопротектора препараты витамина Е применяются при острых и хронических токсических гепатитах, в том числе алкогольных и лекарственных, а также при воспалительных и дистрофических заболеваниях печени другой этиологии [14; 64]. Курс лечения токоферолом в дозе 0,6 г/сут больных циррозом печени существенно улучшает их самочувствие и приводит к нормализации основных клинико-биохимических показателей, в первую очередь билирубина. Применение витамина Е у больных хроническим активным гепатитом и циррозом печени не только способствует улучшению клинического течения заболевания, но и нормализует разнонаправленные сдвиги в системе свертывания крови [41; 123].

Регулирующее влияние на обмен липидов и интенсивность ПОЛ в печени оказывает витамин А. Так, ретинол тормозит синтез холестерина, ингибирует СРО, резко подавляет ферментативное и неферментативное ПОЛ в микросомах и других органеллах гепатоцитов. Показана целесообразность включения препаратов этого витамина в лечебный комплекс при вирусном гепатите, циррозе печени [106].

Кислота аскорбиновая при поражениях печени способствует сохранению нормального уровня церулоплазмина сыворотки крови и цитохромоксидазной активности митохондрий печени, повышает активность сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы, восстанавливая процессы тканевого дыхания. Антиоксидантное действие данного витамина сопряжено, прежде всего, с антирадикальной активностью и способностью восстанавливать окисленные в процессе ПОЛ резервы глутатиона, токоферола, 8И-содержащих белков и др. Как вспомогательное средство кислота аскорбиновая используется в комплексном лечении поражений печени, сопутствующих заболеваний желчевыводящих путей [14]. При сочетании витамина С с жирорастворимыми витаминами отмечается потенцирование антиоксидантного эффекта [123].

Нередко при заболеваниях печени используют витаминные комплексы. Так, комплекс витаминов А, Б, Е применяется для лечения больных первичным билиарным циррозом [145]. Комплекс ретинола и токоферола оказывает благоприятное клиническое и биохимическое действие у больных острым вирусным гепатитом В. Применение комплекса витаминов С, К, Е у больных механической желтухой приводит к более благоприятному течению послеоперационного периода, быстрому уменьшению гиперферментемии, предупреждению развития печеночной комы [123].

В регуляции метаболических процессов в печени существенная роль принадлежит ?-липоевой (тиоктовой) кислоте. Последняя в качестве кофермента участвует в углеводном и белковом обмене, является одной из важных составляющих в реакциях окислительного декарбоксилирования ?-кетокислот, включая превращение пировиноградной кислоты в ацетил-КоА. В сложном процессе окисления липоевой кислоты, в итоге, образуется 3 молекулы АТФ, что существенно увеличивает энергетический потенциал клетки. Липоевая кислота участвует в процессах окисления жирных кислот в митохондриях, что помимо энергообеспечения клетки, уменьшает содержание в ней субстратов для синтеза триглицеридов и, тем самым, предупреждает развитие жировой дистрофии печени. Липоевая кислота является важной составной частью антиоксидантной системы, она участвует в реакциях восстановления аскорбата в аскорбиновую кислоту (тиоловый цикл), витамина Е и генерации убихинона р10, которые являются ведущими компонентами антиоксидантной защиты организма [133]. В настоящее время препараты тиоктовой кислоты (оригинальный препарат тиоктацид) используются в эндокринологии, неврологии и значительно реже, чем это необходимо, в гепатологии [7; 137]. Тиоктацид показан при алкогольном и неалкогольном

стеатогепатите, при жировом стеатозе для профилактики осложнений. Лечение можно проводить в виде монотерапии и в сочетании с другими антиоксидантами и гепатопротекторами. Имеются сведения об эффективности тиоктацида в лечении больных вирусным гепатитом С [138]. Обладает гепатопротекторными свойствами и прополис - натуральный продукт, вырабатываемый пчелами. В составе прополиса имеются 23 соединения, обладающие антиокислительными свойствами: флавоноиды, флавоны, ненасыщенные ароматические альдегиды [89]. Прополис в комплексе с витамином Е эффективен при токсическом поражении печени избытком полиненасыщенных жирных кислот [85]. В результате очистки прополиса-сырца получен отечественный препарат с антиоксидантной активностью прополон, его применяют в лечении больных с заболеваниями гепатобилиарной системы [112].

В эксперименте изучена гепатопротекторная эффективность ряда циклических и линейных производных мочевины при токсическом поражении печени D-галактозамином. D-галактозаминовый гепатит является адекватной моделью вирусного гепатита человека [16; 157; 161]. Среди исследованных соединений наиболее активными и малотоксичными оказались бензонал, галонал и галодиф. Они улучшали антитоксическую функцию печени, повышая содержание и каталитическую активность цитохрома Р-450; препятствовали цитолизу гепатоцитов и стимулировали реакции с восстановленным глутатионом; усиливали экскрецию бромсульфталеина и билирубина. Бензонал, галонал и галодиф в восстановительном периоде после отравления улучшали функции, метаболизм и струкуру печени, интенсифицируя регенерацию ее паренхимы [82; 101; 102]. В экспериментальных и клинических исследованиях убедительно показана гепатопротекторная активность ряда синтетических антигипоксантов [59; 64; 80; 81; 108]. Так, бемитил, этомерзол (производные 2-меркаптобензимидазола), яктон (производное янтарной кислоты) ускоряют регенерацию печени после частичной гепэктомии. Положительный эффект бемитила и этомерзола обусловлен активацией генома, в результате чего усиливается синтез нуклеиновых кислот и белка. Позитивный эффект яктона связан с усилением функционального взаимодействия энергопродуцирующего митохондриального окисления с энергопотребляющим синтезом белка на рибосомах [25].

Бемитил стимулирует образование ферментов и структурных белков митохондрий, способствует сопряженности окисления с фосфорилированием и увеличению энергопродукции в условиях дефицита кислорода, обладает выраженной антигипоксической и противоишемической активностью. Гепатопротекторному действию способствует и иммуномодулирующий эффект препарата. Бемитил применяют в комплексной восстановительной терапии гепатитов и цирроза печени, что приводит к ускорению клинического выздоровления и восстановлению физической работоспособности пациентов. Отмечено его положительное влияние на показатели цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. Бемитил уменьшает гепатотоксичность противотуберкулезных средств [64]. Препарат противопоказан при гипогликемии [84; 120]. После подтверждения высокой эффективности синтетического антиоксиданта ионола (дибунола) в эксперименте на различных моделях поражения печени его стали применять в клинической практике. При лечении больных хроничеким активным гепатитом ионол снижал содержание продуктов ПОЛ в крови, повышал уровень эндогенных антиоксидантов - витамина Е, восстановленного глутатиона, кортизола [43; 107].

При экспериментальном токсическом гепатите установлено гепатопротекторное действие мексидола и других производных 3-оксипиридина [58; 59; 125], фенозана [39], некоторых производных пиримидина, 1,4-дигидроксипиридина, 1-Н-1,2-диазефеналена, метокси- и нитрозопроизводных акридинил-9-тиоуксусных кислот и других соединений с антиоксидантной активностью [1; 34; 35; 86; 130]. Выявлены гепатопротекторные, антиоксидантные, иммуномодулирующие и радиопротекторные свойства бисгемифталата бетулина [53]. При токсических гепатитах, жировой дистрофии печени показаны нестероидные анаболические вещества, например, рибоксин (инозин). Он восстанавливает клеточный метаболизм, способствует образованию эндогенного АТФ [12]. По мнению Е.А. Ушкаловой [120], "идеальный" гепатопротектор должен отвечать следующим требованиям: хорошо всасываться в желудочно-кишечном тракте; обладать эффектом первого прохождения через печень; сохранять способность к естественному метаболизму при патологии печени; обладать энтерогепатической циркуляцией; способностью предупреждать образование или связывать высокоактивные повреждающие соединения; обладать противовоспалительными свойствами; способностью подавлять фиброгенез; стимулировать регенерацию печени; невысокой токсичностью.

К сожалению, ни один из имеющихся в настоящее время на фармацевтическом рынке гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, поэтому поиск новых соединений, способных предупреждать и устранять повреждения печени, остается актуальным.

Литература

1. Абдусаматов А. А., Азизова С.С. Влияние метионина, витамина U и препарата ВУК на показатели перекисного окисления липидов при токсическом поражении печени // Медицинский журнал Узбекистана. - 1989. - № 11. - С. 11-13.

2. Аксенова В.А., Протопопова Г.Р., Мадасова В.Г. и др. Применение Лив-52 в профилактике нежелательных гепатотоксических реакций при химиотерапии туберкулеза у детей и подростков // Больница. - 2003. - № 5. - С. 10-11.

3. Алексеев А.А., Ушакова Т.А., Тюрников Ю.И., Малютина Н.Б. Изучение влияния препарата "Гепа-Мерц" на функциональное состояние печени и разработка методики его применения у тяжелообожженных пациентов // Комбустиология. - 2003. - №16-17. -http ://burn. ru/index.html.

4. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И. Использование эссенциальных фосфолипидов в лечении больных ишемической болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. - 1996. - №1. - C. 30-33.

5. Арчаков А.И., Сельцовский А.П., Лисов В.И., и др. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике // Вопросы медицинской химии. - 2002. - Т. 48, вып. 2. - С. 139-151.

6. Бабак О.Я. Первый клинический опыт применения эссенциале Н на Украине // Consilium Medicum. - 2001. - Экстравыпуск. - С. 1114.

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. - 2000. - № 6. - С. 29-34.

8. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. - М.: Наука, 1984. - 358 с.

9. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64.- № 4. - С. 53-55.

10. Батурина О. Н. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Томск, 1995. - 20 с.

11. Белобородова Э.И., Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Шаловай А. А. Лохеин - новый препарат для лечения заболеваний печени // Клиническая медицина. - 2000. - Т.78.- № 6. - С. 56-57.

12. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей, изд-е 2-е. - M.: "Универсум паблишинг", 1997. - С.421-423.

13. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. // Болезни органов пищеварения. - 2001. - Т. 3.- № 1. - С.16-18.

14. Бунятян Н.Д., Герасимова О. А., Сахарова Т. С., Яковлева Л.В. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62.- №2. - С. 64-67.

15. Бунятян Н.Д., Чикиткина В.В., Яковлева Л.В. Гепатопротекторное действие эллаготаннинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т.61.- № 5. - С. 53-55.

16. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Метаболизм липидов и функциональное состояние печени при интоксикации D- галактозамином у крыс // Патологическая физиология. - 1988. - № 3. - С. 52-55.

17. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Буркова В.Н., Саратиков А.С. Энтеросорбенты усиливают гепатозащитное действие эплира при экспериментальном токсическом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т.64.- № 1. - С. 46-48.

18. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Коваленко М.Ю. и др. Совместное применение преднизолона и гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т.62.- № 2. - С. 28-30.

19. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Чучалин В.С., Саратиков А.С. Влияние энтеросорбентов на метаболические эффекты гепатопротектора лохеина при экспериментальном токсическом гепатите // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2001. - № 4. - С. 40-43.

20. Венгеровский А.И., Суходоло И.В., Чучалин В.С. и др. Гепатопротекторы оказывают лечебное действие при экспериментальном синдроме Рейе // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т. 63.- № 5. - С. 68-71.

21. Владимиров Ю.А., Арчаков А.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Медицина, 1979. - 258 с.

22. Вовк А.Н., Зайцева О.В., Федотов Н.Г., Бушуев С. Л. Эффективность применения препарата гепабене у детей с дисфункциональными расстройствами билиарного тракта // Педиатрия. - 2003. - №5. - С.72-75.

23. Вовк А. Д., Татьянка Н.В, Ляшок О.В., Слободяник М.Я. Терапевтическая эффективность Антраля при вирусном гепатите В // Перспективы создания синтетических гепатопротекторов в Украине. Тез. докл. республ. науч.-практ. конф. - Харьков, 1993. - С.13-14.

24. Воронов Т.Г., Лукиенко П.И. Стабилизирующее действие ?-токоферола при постишемическом повреждении гидроксилирующей системы мембран эндоплазматического ретикулума печени крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1983. - № 4. - С. 33-34.

25. Гайворонская В.В., Оковитый С.В., Шустов, Смирнов А.В. Влияние бемитила, этомерзола и яктона на процессы регенерации печени после частичной гепатэктомии // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т.63.- № 5. - С. 34-36.

26. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени // Терапевтический архив. - 1998. - Т.70.- № 10. - С. 82-86.

27. Горбаков В.В., Калинин А.В., Галик В.П., Каршиева А.В. Гептрал - новое средство лечения диффузных болезней печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - Т.8.- №4. - С. 98-102.

28. Гордиенко А.Д. Гепатозащитное действие липофена - нового комбинированного фосфолипидного препарата природного происхождения. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64.- № 3. - С. 45-47.

29. Гордиенко А.Д., Яковлева Л.В. Влияние альтана на функциональную активность митохондрий и микросом из печени крыс при токсических гепатитах // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62.- № 4. - С. 59-61.

30. Григорьева А.С., Родионов В.П., Вовк А.Д., Конахович Н.Ф. Антиоксидантный и иммунокорригирующий фактор в гепатопротекторном действии препарата Антраль // Перспективы создания синтетических гепатопротекторов в Украине. Тез. докл. республ. науч.- практич. конф. - Харьков, 1993. - С. 9-10.

31. Гундерманн К., Кундурович М. Применение "эссенциальных" фосфолипидов при сахарном диабете. Обзор международных результатов // Проблемы эндокринологии. - 1994. - Т.40.- № 3. - С. 59-62.

32. Гундерманн К. Новейшие данные о маханизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002. - №2. - http: / www.mtu - net.ru/rmvesti.

33. Доркина Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоноидных соединений // Эксперим. и клин. фармакология.- 2004.-№ 6.- с. 41-44.

34. Дороховских В.А., Бородина Г.П. Предупреждение стрессирующего воздействия холода на организм с помощью производного пиримидина вещества ТБ-52 // Поиск фармакологических средств для профилактики и рациональной терапии нарушений, вызванных экстремальными факторами. - Л., 1986. - С.223.

35. Дроговоз С.М., Казаков А.Л., Слышнов В.В. Поиск защитных и антиоксидантных веществ среди производных 1HN 1,2-диазафеналена. - М., 1987. - Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР 15.04.87. - №2608-В-87.

36. Дудченко А.М. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М.: Наука, 1989. - С.46-50.

37. Журавель Е.В., Дроговоз С.М. Фосфолипидные препараты в гепатологии: реалии и перспективы // Провизор. - 1998. - №12. - http: // www. provisor.kharcov. ua (archive).

38. Захарова Н.А., Богданов Г.Н., Запрометов М.Н. и др. Антирадикальная эффективность некоторых природных фенольных соединений // Журнал общей химии. - 1970. - Т. 42.- № 6. - С. 1414-1420.

39. Заяц Т.Л., Бурлакова Е.Б., Музыкант Л.И. Влияние водорастворимых антиоксидантов на проницаемость лизосомальных мембран и структуру печени крыс при термическом ожоге // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1988. - № 5. - С. 486-490.

40. Зверинский И.В., Карпович В.Е., Бушма М.И. и др. Действие эссенциале, его комбинации с кордиамином и витамином Е на процессы биотрансформации ксенобиотиков, перекисного окисления липидов и структуру печени крыс с холестазом // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61.- № 1. - С. 33-36.

41. Зейналлы Э.М., Абдулаев Г.М. Перекисное окисление липидов в крови больных циррозом печени и железодефицитной анемией // Гематология и трансфузиология. - 1985. - № 9. - С. 15-18.

42. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т.47.- № 3. - С. 346-352.

43. Зырянов С.К., Насыров Х.М., Шикова Ю.В. и др. Специфическая активность новых лекарственных форм дибунола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т.62.- № 3. - С. 56-59.

44. Ивашкин В.Т., Иноземцев С. А., Кузьмичев В.Л. и др. Использование препарата "Урсосан" в лечении больных с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т.14.- № 1. - С. 4146.

45. Ильченко А. А. Дисфункция билиарного тракта и их медикаментозная коррекция // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002. - № 5. - С. 25-29.

46. Ильченко Л.Ю. Гепабене в лечении гепатобилиарной системы у пожилых // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.11.- № 1. - С. 24-27.

47. Ильченко А. А., Орлова Ю.Н. Применение гепабене у больных хроническим холециститом // Гастробюллетень. Материалы 3-го Росс. научн форума "Санкт-Петербург - Гастро-2001" - 2001. - № 2-3. - С. 39.

48. Иноятова Ф.Х., Хакимов З.З. Сравнительное изучение эффективности некоторых фармакологических средств в регуляции уровня НАДФН в гепатоцитах при их остром поражении. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т.62.- № 3. - С. 5052.

49. Иноятова Ф.Х., Хакимов З.З., Каримов Х.Я. и др. Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. - М.:Наука, 1993.

- С.116-127.

50. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А. и др. Сравнительное исследование действия эссенциале и нового отечественного гепатопротектора "Фосфолив" на модели острого гепатита у крыс. // Вопросы медицинской химии. - 1998. - Т. 44.- вып. 6. - С. 544549.

51. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В. А. и др. Торможение с помощью нового гепатопротекторного препарата "Фосфолив" развития хронического гепатита у крыс // Вопросы медицинской химии. - 1998. - Т. 44.- вып. 6. - С. 537-543.

52. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - № 4. - С. 8-14.

53. Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т.66.- № 4.- С. 56-59.

54. Каркищенко Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях.- М.:IMP-Медицина, 1995.- 304 с.

55. Катикова О.Ю. Костин Я.В. Эффективность галстены при повреждении печени противотуберкулезными средствами. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т.65.- № 2. - С. 64-66.

56. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Тишкин В. С. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т. 65.- № 1. - С. 41-43.

57. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т.47.- № 3. - С. 288-299.

58. Климкина Е.И., Новиков В.Е., Ковалева Л. А. Экспериментальное изучение гепатопротекторных свойств антиоксидантов // Методолог. и медико-психол. аспекты здорового образа жизни.- Смоленск: Универсум.- 2004.- С. 34-38.

59. Климкина Е.И., Новиков В.Е., Чемодурова Л.Н. Влияние производных 3-оксипиридина на активность ферментов печени при токсическом гепатите // Вестник Смоленской медицинской академии.- 2004.- № 3.- С. 18-19.

60. Колхир В. К., Тюкавкина Н.А., Быков В. А. и др. Диквертин - новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство // Химико-фармацевтический журнал. - 1995. - № 9. - С. 61-64.

61. Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. Новое антиоксидантное средство "Диквертин" // Практическая фитотерапия. - 1997. - № 1.

- С. 12-16.

62. Краснюк Е.П., Пустыльник Е.Д. Эффективность нового гепатопротектора Антраль в лечении больных с хроническим токсическим поражением печени // Врачебное дело. - 1994. - № 5-6. - С. 40-43.

63. Лазебник Л. Б., Конев Ю.В., Ряховская З.С., Жернова В. С. Лечение гептралом алкогольного поражения печени // Клиническая фармакология и терапия. - 1996. - № 1. - С. 36.

64. Литвинов А.В. Лекарственная коррекция гепатотоксичности изониазида и сочетания изониазида с рифампицином: Автореф. дис. ... канд.мед.наук.- М., 1984.- 19 с.

65. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Сухарева Г.В., Ткачев В.Д. Антиоксидантная активность гепатотропных препаратов при лечении хронических болезней печени // Терапевтический архив. - 1998. - Т.60.- № 8. - С. 74-77.

66. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Якимчук Г.Н. Эффективность фармакотерапии у больных с хронической патологией печени и состояние ферментов антиоксидантной защиты // Терапевтический архив. - 1995. - Т.67.- № 2. - С. 3-6.

67. Логинов А.С., Решетняк В.Д., Ткачев В.Д. и др. Гепатофальк планта - новый гепатозащитный препарат // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1997. - № 1. - С. 23-26.

68. Лукманова К.А., Шангареева Р.Ф. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т.64.- № 5. - С. 53-55.

69. Лукьянова Л.Д., Попова О.А., Дудченко А.М. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства. - М.:Наука, 1985. - С. 104-124.

70. Любшина О.В., Гречко В.Е., Верткин А. Л., Маев И.В. Эффективность различных гепатопротекторов при печеночной энцефалопатии // Клиническая медицина. - 1999. - Т.77.- № 10. - С. 17-20.

71. Маев И.В., Гуревич К.Г. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепатопротекторами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т.11.- № 4. - С. 41-45.

72. Маев И.В., Саечникова Е.Д. Заболевания желчевыводящих путей и печени: лечение препаратом гепабене // Фарматека. - 2004. - № 5.

- С. 28-31.

73. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, 14-е изд-е. - М.: Издательство Новая Волна, 2002. - Т.1. - С. 506510.

74. Минушкин О.Н. Галстена в лечении некоторых заболеваний печени и желчных путей // Клиническая медицина. - 2001. - Т.79.- № 12.

- С. 38-41.

75. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. - 2002. - № 6. - С. 55-58.

76. Муравьева Н.Н. Эффективность применения Лив-52 у детей группы риска по холелитиазу // Больница. - 2001. - № 12. - С.11.

77. Нидерау К. Интерферон и эссенциальные фосфолипиды в лечении хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - Т. 9.- № 5. - С. 67-68.

78. Николаев С.М., Цыренжапов А. В., Самбуева З.Г. и др. Гепатозащитное действие горечавника бородатого // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т.64.- № 1. - С. 49-50.

79. Николаенко А.Н. Концептуальные подходы в разработке высокоэффективных лекарственных препаратов нового поколения класса "Эрбисол" // Физический вакуум и природа. - 1999. - № 4. - С. 129-136.

80. Новиков В.Е., Лосенкова С.О. Фармакология производных 3-оксипиридина // Обзоры по клин. фармакологии и лекарственной терапии.- 2004.- Т. 3.- № 1.- С. 2-14.

81. Новиков В.Е., Лосенкова С.О., Климкина Е.И., Левченкова О.С. Фармакологические эффекты новых соединений группы антиоксидантов // Актуальные проблемы клин. медицины: Матер. научно-практ. конф.- Смоленск: Из-во СГМА.- 2004.- С. 137-144.

82. Новожеева Т.П. Средства активации систем детоксикации среди циклических и линейных производных мочевины: Автореф. дис. . докт. биол. наук. - Томск, 1997. - 42 c.

83. Нурмухаметов Р. Новые перспективы лечения алкогольной болезни печени. // Consilium Medicum. - 2000. - Т. 2.- № 7. - С. 309-310.

84. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Фарминдекс Практик, 2002. - Вып.3. - http: // pharmindex.ru/practic/3 hepat.html.

85. Оконенко Л.Б., Айдарханова Б.Б., Рахметова А.А. Витамин Е и прополис как антиоксиданты при избыточном поступлении в организм полиненасыщенных жирных кислот // Вопросы питания. - 1988. - № 4. - С.68-70.

86. Панасенко А.И., Мартыновский А.А., Дроговоз С.М. Гепатозащитная и антиоксидантная активность некоторых метокси- и нитрозопроизводных акридинил-9-тиоуксусных кислот // Фармакология и токсикология. - 1987. - № 6. - С. 95-96.

87. Подымова С. Д. Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени // Клиническая фармакология и терапия. -1996. - №1.

- С. 40-43.

88. Подымова С. Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клиническая медицина. - 1998. -Т.76.- № 10. - С. 45-48.

89. Поправко С.А., Соколов И.В., Торгов И.В. Биоантиоксиданты. - Черноголовка, 1983. - 286 с.

90. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в лечении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т.12.- № 2. - С. 73-76.

91. Рахматуллаев Ф.Х., Хакимов З.З. Эффективность фитина в коррекции нарушений детоксицирующей функции печени крыс при синдроме длительного сдавливания в препубертатном периоде // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001.- Т.64.- № 1. - С. 71-73.

92. Резникова М.М. Лечение эритродермий // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т.6.- № 6. - http: // www.rmj.ru.net.

93. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А. Возможности и перспективы применения гептрала при лечении поражений печени у детей с онкогематологическими заболеваниями // Терапевтический архив. - 1998. - Т.70.- № 10. - С. 48-51.

94. Руководство по гастроэнтерологии: В 3 т. / Под общей ред. Ф.И. Комарова, А. Л. Гребенева // Болезни печени и билиарной системы / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева, А.И. Хазанова // - М.: Медицина, 1995. - Т.2. - 528 с.

95. Рыжикова М.А., Фархутдинов Р.Р., Сибиряк С.В., Загидуллин Ш.З. Влияние водных извлечений из некоторых растений на процессы свободнорадикального окисления // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т.62.- № 2. - С. 36-38.

96. Сальникова С.И. Оптимизация поиска и создание синтетических гепатопротекторов в ряду производных триазола, вензоксазола, глюкозамина и антрахиносукцинамовых кислот // Автореф. дис. ... докт. биол. наук - Ст. Купавна, 1993. - 46 с.

97. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Влияние гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию печени при экспериментальном токсическом гепатите // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1999. - Т. 127.- № 4. - С. 392-394.

98. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - Т.59.- № 1. - С. 24-26.

99. Саратиков А. С., Венгеровский А. С., Чучалин В. С. и др. Гепатозащитные свойства солянки холмовой // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - № 6. - С. 38-40.

100. Саратиков А.С., Литвиненко Ю.А., Буркова В.Н. и др. Гепатопротективные свойства липроксола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т. 65.- № 2.- С. 31-33.

101. Саратиков А.С., Новожеева Т.П. Эффективность ферментиндуцирующих средств при токсическом поражении печени D-галактозамином // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2003. - №1. - С. 26-28.

102. Саратиков А.С., Новожеева Т.П., Венгеровский А.И. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т.66.- № 4. - С. 47-49.

103. Симон В.А. Цитохром Р-450 и взаимодействие лекарственных веществ // Русский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2002.- Т.12.- № 6. - С. 25-30.

104. Сипров А.В. Фармакологическая коррекция побочных эффектов некоторых противоопухолевых средств препаратами с антиоксидантным типом действия: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Саранск, 2004. - 19 с.

105. Скакун Н.П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. - № 1. - С. 69-75.

106. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. - Тернополь: Збруч, 1995. - 272 с.

107. Смирнова О.В. Влияние некоторых лекарственных препаратов на содержание продуктов ПОЛ и неферментных антиоксидантов у больных хроническими заболеваниями печени // Современные аспекты патогенеза и лечения заболеваний органов пищеварения. -Ставрополь, 1988. - С. 232.

108. Соловьев Н.А. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреотитом: Автореф. дис.. канд. мед. наук.- М., 2002.

109. Солонина Н.В. Фармакологическая коррекция препаратами с антиоксидантным действием некоторых токсических эффектов свинца в эксперименте: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2003. - 18 с.

110. Спрыгин В.Г., Кушнерова Н.Ф. Влияние комплексного полифенольного препарата "Калифен" на процессы восстановления биохимических показателей печени после поражения этиловым спиртом // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2002. - № 4. - С. 22-26.

111. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Колхир В.К. и др. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при тетрахлорметановом гепатите у крыс // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 1999. - № 3. - С. 44-47.

112. Тихонов А.И., Будашкова Т.И., Порохня Л.А. Применение полифенолов прополиса в терапии гепатобилиарной системы // Актуальные проблемы гастроэнтерологии. - Днепропетровск, 1989. - С.297.

113. Туркина Т.И., Марченко Л.Ф., Сапелкина Л.В. Эссенциальные фосфолипиды в комплексном лечении детей, больных сахарным диабетом I-го типа // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2002. - № 9. - С. 82-87.

114. Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. Дигидрокверцетин - новая антиоксидантная и биологически активная пищевая добавка // Вопросы питания. - 1997. - № 6. - С. 12-15.

115. Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. и др. Средство для комплексной терапии заболеваний "Диквертин": получение, стандартизация, фармакологические свойства и клинические испытания // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств природного происхождения: Материалы I межд. съезда. - Выборг, 1997. - С. 67-71.

116. Учайкин В.Ф., Лучшев В.И., Жаров С.Н. и др. Новый отечественный фосфолипидный препарат "Фосфоглив" как эффективное средство при лечении больных острыми вирусными гепатитами. // Клиническая медицина. - 2000. - Т.78.- № 5. - С. 39-42.

117. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Чаплыгина Г.В., Писарев А.Г. Лив-52 - новый взгляд на эффективность при острых и хроничских вирусных гепатитах у детей // Детские инфекции. - 2003. - № 3. - С. 41-44.

118. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. - 2003. - № 10. - С. 94-103.

119. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. - 2003. - № 10. - С. 40-47.

120. Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов // Фарматека. - 2004. - № 4. - С. 45-55.

121. Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю. Фармакологическая коррекция гепатотоксического действия платидиама. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т.62. - № 1. - С. 62-64.

122. Харченко Н.В., Бородина Т.В. Современные гепатопротекторы в комплексном лечении больных хроническим гепатитом // Провизор.

- 1999. - №5. -http:// www.provisor.Kharkov.ua /archive// hepa.htm.

123. Хворостинка В.Н., Моисеенко Т. А. Антиоксиданты в экспериментальной и клинической гепатологии // Врачебное дело. - 1991. - № 7.

- С. 17-21.

124. Цепова Е.Л. Клиническая фармакодинамика олифена и ?-токоферола в комплексной терапии больных хроническим лимфолейкозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Смоленск, 2000. - 22 c.

125. Цыганкова Г.М. Влияние мексидола на развитие токсического гепатита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Смоленск, 2003. - 21с.

126. Чередниченко Т.В., Чаплыгина Г.В., Смирнов А.В., Ковалев О.Б. Опыт применения препарата Лив-52 для улучшения качества жизни при острых и хронических вирусных гепатитах у детей // Тез. докл. X Российского национ. конгресса "Человек и лекарство". -Москва, 2003. - С.404.

127. Шарипов К.О. Роль органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2002. - №3. - С.41-44.

128. Широкова Е.Н., Ешану В.С., Ивашкин В.Т. Хофитол в терапии неалкогольного стеатогепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т.14.- № 2. - С. 74-77.

129. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. - 2004. -Т.12.- №5. - С. 248-250.

130. Эмануэль И.М., Обухова Л.К., Дубур Г.Я. Гепатопротекторная активность 2-6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроксипиридина // Доклады АН СССР. - 1985. - №5. - С. 1271-1274.

131. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т.12.- №1. - С. 84-87.

132. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. - 2003. -Т.11.- №5. - С.291-296.

133. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., и др. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии // Фарматека. - 2003. -№ 10. - С. 47-52.

134. Яковенко Э.П., Щербатых С.И., Григорьев П.Я. и др. Эффективность терапии больных хроническими гепатитами гепатопротекторами // Вопросы клинической медицины: Тез. науч.- практ. конф. - М., 1989. - С. 228-231.

135. Яковлева Л.В., Бунятян Н.Д., Герасимова О.А. и др. Эффективность растительного полифенольного препарата пифламина при лекарственном поражении печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т.61.- № 6. - С. 48-50.

136. Abittan Ch, Lieber CS. Alcohol liver disease // Clin. Percpect. Gastroenterol. - 1999. - Sept-Oct. - P. 257-263.

137. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Hepatol. - 2002. - № 1. - P. 12-19.

138. Berkson B.M. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alhalipoic acid (thioctic acid), silymarin and selenium: three case histories // Med. Klin. - 1999.- Vol. 15, suppl. 3. - P. 84-89.

139. Bird G.L.A., Panos M.Z., Poison R. et al. Activity of polyunsaturated phosphatidilcholine in HbsAg negative chronic active alcoholic hepatitis // G. Gastroent. - 1991. - Vol. 29, suppl. 2. - P. 21-24.

140. Cerruti R., Sichel M.P., Perin M. et al. Psychological distress during purperium, a novel therapeutic approach using S-adenosil-methionine // Curr. Ther. Res. - 1996. - Vol. 53. - P. 707-716.

141. Combs G.F., Combs S.B. The role of selenum in nutrition. - Orlando, 1986. - P.532-538.

142. Cuendet M, Pezzuto M. The role of cyclooxygenase and lipoxygenase in cancer chemoprevention // Drug metabol. Drug interact. - 2000. - № 17. - P.109-157.

143. Feher J., Lang I., Gogl A. et al. Effect of ornitineaspartate infusion on eleveted serum ammonia concentration in cirrhotic patients - results of a randomized, placebo-controlled double-blind multicentre trial // Med. Sci. Monit. - 1997 - № 3. - P. 5-9.

144. Goel A., Dhawan D. Preventive effects of Liv.52 and nicotinamide adenin dinucleotid phosphate hydrogen (NASPH)-dependend lipid peroxidation in the liver of carbon tetrachloride-intoxicated rats // Probe. - 1993. - № 32. - P. 191-214.

145. Kaplan M., Elta G., Furic B. Fat-soluble vitamin nature in primary biliary cirrhosis // Gastroenterol. - 1988. - Vol. 95.- № 3. - Р. 787-792.

146. Kidd P.M. Phosphatidylcholine: A Superior Protectant Against Liver Damage // Alternative Medicine Review. - 1996. - Vol. 1. - № 4. - P. 258-274.

147. Klebanov G. I., Teselkin Yu. O., Babencova I.V. et al. Effect of lipophilic antioxidants on peroxidation of liposome membranes photosensitized by hematoporphirin derivativs upon He-Ne laser irradiation // Membr. Cell. Biol. - 1996. - Vol. 10.- № 2. - P. 139-143.

148. Klimov A.N., Konstantinov V.O., Lipovetsky B.M. et al. "Essential" phospholipids versus nicotinic acid in the treatment of patients with type IIb hyperlipoproteinemia and ischemic heart disease // Cardiovasc. Drugs Ther. -1995. - № 9. - P. 779-784.

149. Knuechel F. Double-blind study of patients with alcoholic fatty liver // Med. Welt. - 1979. - Vol. 30. - P.411-416.

150. Kuntz E., Neumann-Mangoldt P. Acute peroral trichloroethilen poisoning // Med. Welt. - 1965. - Vol. 16. - P. 2872-2874.

151. Lata J., Dastych M. J., Senkyric M. et al. Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition // Unit Lek. - 2001. - Vol. 47. - P. 599-603.

152. Lieber C.S. Alcogol and liver: 1994 update // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 106. - P. 1085-1105.

153. Lieber C.S., Robin S.L., Li J. et al. Phosphatidilcholine protects against fibrosis and cirrisis in the baboon // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 106. - P. 152-159.

154. Luper S. A review of plants used in the treatment of liver diseases: part 1. // Altern. Med. Rev. - 1998. - Vol. 3. - P. 410-421.

155. Maffei Fasino R., Carini M., Aldini G. et al. Free radicals scavenging action and antienzyme activities of proceanidines from Vitis vinifara. A mechanism for their capillary protective action // Arzneimittell-Forsch. - 1994. - Bd. 44.- № 5. - S. 592-601.

156. Maffei Fasino R., Carini M., Aldini G. et al. Panax ginseng administration in the rats prevents miocardial ischemia-reperfusion damage induced by hyperbaric oxygen: evidence for an antioxidant intervention // Planta Med. - 1999. - Vol. 65. - №7. - P. 614-619.

157. Murase I., Masuda R., Aoi K. The eefects of galactosamine on rat liver cytochrome P-450 activities // Jpn. J. Parmacol. - 1985. - Vol. 37. - P. 151-158.

158. Niederau C. Strohmeyer G., Heinges T. et al. Polyunsaturated phosphatidyl-choline and interferon alpha for treatment of chronic hepatitis B and C: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Hepato-gastroenterology. - 1998. - Vol. 45. - P. 797-804.

159. Packer L., Rimbach G., Virgili F. Antioxidant activity and biologic prpperties of a procyanidin-rich extract from pine (Pinus maritima) bark, pycnogenol // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27. - № 5-6. - Р. 704-724.

160. Pessayre D., Mansouri A.M., Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial disfunction in steatohepatitis // Am. J. Physiol. 2004. - Vol. 282. - P. 193-199.

161. Pickering R. A comparison beetween the morphologic changes in the livers of hamsters and rats after galactosamine treatment and their correlation with altered serum transaminase levels // Arzneimittel-Forsch. - 1977. - Bd. 27, № 9. - S. 1684-1687.

162. Rala S.K., Gopumadhavan S., Venkataranganna M.V. et al. Protective effect of Liv.52 on Na/K- ATPase activity in paracetamol-induced hepatotoxicity // Medicine Update. - 2002. - № 10. - P. 53-56.

163. Randoz M.Z., Polson R., Johnson R. et. al. Activity of poliunsaturated phosphotidylcholine in HbsAg negative (autoimmune) chronic active hepatitis and alcogolic hepatitis / K. Gundermann, R. Schumacher (Eds). 50th Anniversary of Phospholipid Research (EPL) / International Symposium. - Bingen/Rhein: WBN-Verlag, 1990. - P. 77-81.

164. Saller R., Meier R., Brignoli R. The Use of Silimarin in the Treatment of Liver Deseases // Drugs. - 2001. - Vol. 61. - № 14. - P. 2035-2063.

165. Schuller-Peretz, San Martin F.G. Controlling study using multiply-unsaturated phosphatidylcholine in comparison with placebo in the case of alcoholic liver steatosis // Med. welt. - 1985. - Vol. 72. - P. 517-521.

166. Scirmai E., Hajducovic S., Haley T.J. et al. Studies on radiation protection in rats treated with essential phospholipids of the EPL-substance after roentgen irradiation with 750, 850, and 1200 r // Fortschr. Geb. Rontgenstr. Nuclearmed. - 1968. -Bd. 109. - S. 786-793

167. Soman R.N. Liver protection by Liv.52 in lipid peroxidation // Probe.-1984.-№23.- P. 110-111.

168. Teselkin Yu. O., Zhambalova B.A., Babencova I.V. et al. Antioxidant properties of dihydrocqercetin // Biophysics. - 1996. - Vol. 41. - № 3. -P. 621-624.

169. Virgili F., Kobuchi H., Packer L. Procyanidins extracted from Pinus maritima (Pycnogenol): scavengers of free radical species and modulator of nitrogen monoxide metabolism in activated murine RAW 2647 macrophages. // Free Radic. Biol. Med. - 1998. - Vol. 24. - № 7-8. - P. 1120-1129.